鄧 江，韓致毅，肖彩蘭，孫雅亭，吉亞軍，敖 麗，張永紅，魯曉嵐,

1 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.感染科，b.消化科，西安 710004；2 克拉瑪依市中心醫(yī)院 a.消化科，b.體檢中心，新疆 克拉瑪依 834099；3 復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院 消化科，上海 201399

近年來(lái)，脂肪肝的患病率逐年增加，已超越病毒性肝炎成為全球第一大肝病，普通成人非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率為6.3%～45%，其中10%～30%為非酒精性脂肪性肝炎[1-3]。脂肪肝與代謝性疾病關(guān)系密切，我國(guó)NAFLD患病率變化與2型糖尿病及肥胖等流行趨勢(shì)相一致，我國(guó)成人總體肥胖、腹型肥胖患病率分別為7.5%、12.3%，肥胖患者NAFLD患病率高達(dá)60%～90%[4-5]。人們常關(guān)注BMI升高人群脂肪肝發(fā)病狀況，近年來(lái)，對(duì)非肥胖型脂肪肝也開(kāi)始重視，但相關(guān)研究非常少。

克拉瑪依市中心醫(yī)院是當(dāng)?shù)匚ㄒ坏拇笮途C合醫(yī)院，該地居民體檢覆蓋范圍廣，體檢資料在一定程度上可反應(yīng)當(dāng)?shù)鼐用窠】禒顩r，具有一定的參考價(jià)值。因此，本研究結(jié)合克拉瑪依市中心醫(yī)院2015年體檢資料，分析非肥胖型脂肪肝患病率及影響因素，為脂肪肝防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 將克拉瑪依市中心醫(yī)院2015年1月—12月，性別、年齡、BMI及腹部超聲資料齊全的體檢數(shù)據(jù)導(dǎo)入Microsoft Excel 2016，共23 545例，男性14 038例，女性9507例。

1.2 方法 篩選腹部超聲、BMI、年齡及性別資料完整的體檢者進(jìn)行脂肪肝患病率分析，共23 545例；繼續(xù)篩選性別、年齡、收縮壓、ALT、總膽紅素、空腹血糖(FBG)、TG、TC及血尿酸資料完整的正常BMI體檢者，進(jìn)行多因素分析，共7484例。

世界衛(wèi)生組織對(duì)超重和肥胖的定義為：BMI在25.0～29.9 kg/m2為超重，≥30 kg/m2為肥胖；基于中國(guó)21個(gè)省市、地區(qū)的24萬(wàn)人的數(shù)據(jù)分析表明，24 kg/m2及28 kg/m2更加適用于中國(guó)人超重與肥胖的界值。因此，本研究定義BMI為18.5～23.9 kg/m2的脂肪肝患者為非肥胖型脂肪肝。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究獲得克拉瑪依市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 2015年體檢者脂肪肝患病率 克拉瑪依市中心醫(yī)院2015年體檢者脂肪肝患病率為30.2%(7116/23 545)，男性脂肪肝患病率為37.5%(5261/14 038)，女性為19.5%(1855/9507)，男性脂肪肝患病率顯著高于女性(χ2=867.50，P<0.001)。

2.2 2015年體檢者按BMI分層后脂肪肝患病率 按BMI分層后，消瘦、正常BMI、超重及肥胖體檢者脂肪肝的患病率依次升高，分別為0.8%、9.3%、38.4%及68.5%，四組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5450.70，P<0.001)。非肥胖型脂肪肝占比12.9%(919/7116)，肥胖體檢者脂肪肝患病率是正常BMI體檢者的7.4倍。不同BMI分層的男性脂肪肝患病率均高于女性(P值均<0.05)(表1)。

表1 克拉瑪依市中心醫(yī)院2015年體檢者按BMI分層后脂肪肝患病率

2.3 2015年正常BMI體檢者按年齡段分層后脂肪肝患病率 按年齡段分層后，青年、中年及老年體檢者中，脂肪肝發(fā)生率分別為6.0%、14.5%及16.8%，三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=89.20，P<0.001)，中年及老年體檢者脂肪肝患病率無(wú)顯著差異(P>0.05)，但都高于青年體檢者(P值均<0.05)；青年及中年男性體檢者脂肪肝患病率高于同年齡段女性(P值均<0.001)，老年男性體檢者脂肪肝患病率則低于同年齡段女性(P=0.002)(表2)。在919例非肥胖型脂肪肝體檢者中，青年、中年及老年占比分別為40.7%(374例)、46.1%(424例)及13.2%(121例)。

表2 2015年正常BMI體檢者按年齡段分層后脂肪肝患病率

2.4 2015年正常BMI體檢者非脂肪肝組及脂肪肝組基線資料比較 脂肪肝組與非脂肪肝組性別、年齡、BMI、收縮壓、ALT、總膽紅素、空腹血糖、TC、TG、血尿酸水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)(表3)。

表3 2015年正常BMI體檢者非脂肪肝組及脂肪肝組基線資料比較

在空腹血糖、TC、TG等資料齊全的636例非肥胖型脂肪肝，僅有2例患者AST/ALT>2，且這2例患者AST及ALT皆正常；ALT/AST>1的則有463例，其中101例脂肪肝患者ALT>40 U/L，據(jù)此推算，該院檢出的脂肪肝以NAFLD為主，酒精性脂肪肝非常少。

在636例非肥胖型脂肪肝體檢者中，男性423例，其中82例血尿酸>420 μmol/L；女性213例，其中16例血尿酸>360 μmol/L。107例(16.8%)ALT水平>40 U/L，179例(28.1%)總膽紅素>17.2 μmol/L；123例(19.3%)TC>5.69 mmol/L，73例(11.5%)空腹血糖>6.2 mmol/L，325例(51.1%)TG>1.83 mmol/L。61.5%的非肥胖型脂肪肝患者合并糖脂代謝紊亂。僅245例(38.5%)空腹血糖、TC及TG都正常，僅142例(22.3%)上述體檢數(shù)據(jù)全部正常。在BMI正常體檢者中，TG不高者脂肪肝患病率為5.0%(311/6273)，TG升高者脂肪肝患病率為26.8%(325/1211)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=624.90，P<0.001)。

2.5 非肥胖型脂肪肝logistic回歸分析 logistic回歸分析顯示，年齡、BMI、ALT、空腹血糖、TG及血尿酸水平是影響正常BMI體檢者發(fā)生非肥胖型脂肪肝的獨(dú)立影響因素(P值均<0.001)(表4)。

表4 非肥胖型脂肪肝logistic回歸分析

3 討論

發(fā)表在Lancet的一項(xiàng)基于204個(gè)國(guó)家及地區(qū)的研究[6]顯示，得益于醫(yī)療水平的提高，全球平均健康預(yù)期壽命穩(wěn)定增長(zhǎng)，但是，對(duì)于健康產(chǎn)生影響最大的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源于代謝疾病發(fā)病率的上升，自2010年以來(lái)，代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)每年增加1.5%，總體而言，高血脂、高血壓、高血糖和高膽固醇癥在2019年導(dǎo)致全球總健康損失了20%，比20年前提升了近一倍，同時(shí)，也是全球大量人口死亡的主要原因。NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，代謝性疾病的高患病率也導(dǎo)致脂肪肝患病率顯著升高，現(xiàn)已成為全球第一大肝病。2016年，一項(xiàng)對(duì)22個(gè)國(guó)家86項(xiàng)研究的薈萃分析[1]結(jié)果顯示，全球NAFLD患病率為25.2%，非洲最低，為13.5%，中東最高，為31.8%，亞洲為27.4%，而我國(guó)普通成人NAFLD患病率為6.3%～45%[2-4]。2014年一項(xiàng)對(duì)我國(guó)已發(fā)表的48項(xiàng)研究的薈萃分析[7]結(jié)果顯示，我國(guó)NAFLD的患病率為20.09%，現(xiàn)在可能更高。新疆地理位置獨(dú)特，人民生活方式與內(nèi)陸存在一定差異，脂肪肝患病率可能較高[8-9]。

研究[1-3]表明，與NAFLD相關(guān)的代謝合并癥包括肥胖(51.34%)、2型糖尿病(22.51%)、高脂血癥(69.16%)、高血壓(39.34%)和代謝綜合征(42.54%)。我國(guó)成人總體肥胖患病率為7.5%，肥胖患者NAFLD患病率高達(dá)60%～90%[4-5]。脂肪肝與高BMI密切相關(guān)，長(zhǎng)期以來(lái)，人們常關(guān)注超重或肥胖人群脂肪肝發(fā)病狀況，忽略了非肥胖人群脂肪肝發(fā)病狀況。2020年，一篇涵蓋24個(gè)國(guó)家和地區(qū)的Meta分析[10]表明，非肥胖型NAFLD在普通人群中的患病率為12.1%(95%CI：9.3%～15.6%)，全球非肥胖型NAFLD在NAFLD人群中的總體占比為40.8%(95%CI：36.6%～45.1%)，歐洲最高為51.3%，東亞最低為37.8%，在中國(guó)大陸地區(qū)，則高達(dá)44.3%，遠(yuǎn)高于本研究(12.9%)。研究方法及研究對(duì)象的異質(zhì)性可能是造成差異的一個(gè)重要原因，上述研究是基于全球多個(gè)研究的二次研究，而本研究則是原始研究，也可能與種族、基因多態(tài)性、地域差異、飲食習(xí)慣等因素相關(guān)。本研究結(jié)果表明，消瘦、正常、超重及肥胖體檢者脂肪肝患病率分別為0.8%、9.3%、38.4%及68.5%，隨著B(niǎo)MI增加，脂肪肝患病率顯著上升，盡管肥胖體檢者發(fā)生脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)是正常BMI體檢者的7.4倍，但非肥胖型脂肪肝患病率依然很高，超過(guò)我國(guó)一般人群病毒性肝炎的患病率，因此，不能僅將BMI作為初步篩查指標(biāo)，部分正常BMI患者可能存在脂肪分布不均、內(nèi)臟脂肪含量增加、短期內(nèi)體質(zhì)量改變等狀況，研究[11-12]表明，內(nèi)臟脂肪含量與輕度和中重度NAFLD顯著相關(guān)，BMI、ALT和皮下脂肪僅是中度至重度NAFLD的顯著預(yù)測(cè)因子，與皮下脂肪和BMI相比，內(nèi)臟肥胖使非肥胖者更容易患上NAFLD，腰臀比可能比BMI更加容易識(shí)別腹型肥胖，腰臀比、頸圍、體脂分析等可能更加適應(yīng)于非肥胖型脂肪肝的篩查。

非肥胖型脂肪肝患者常合并代謝綜合征，約33.3%的非肥胖型NAFLD患者合并代謝綜合征[11，13]。本研究中，在636例非肥胖型脂肪肝患者中，51.1%的脂肪肝患者合并高甘油三酯血癥，僅245例(38.5%)空腹血糖、TC及TG都正常，僅142例(22.3%)空腹血糖、TC、TG、ALT及總膽紅素等前述體檢數(shù)據(jù)全部正常。在正常BMI體檢者中，非肥胖型脂肪肝組年齡、BMI、收縮壓、ALT、總膽紅素、空腹血糖、TC、TG、血尿酸水平均顯著高于非肥胖非脂肪肝組(P值均<0.001)，提示對(duì)于正常BMI體檢者而言，較高的代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)意味著脂肪肝發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)。

多因素分析顯示，年齡、BMI、ALT、空腹血糖、TG及血尿酸水平是影響正常BMI體檢者發(fā)生非肥胖型脂肪肝的獨(dú)立影響因素(P值均<0.001)，與既往基于一般人群的脂肪肝相關(guān)研究結(jié)果相符[14-15]。年齡是影響脂肪肝患病率的重要因素，隨著年齡增加，脂肪肝患病率增加，其原因可能是，隨著年齡增加，機(jī)體激素水平改變、活動(dòng)減少、脂質(zhì)代謝功能下降等。研究[16-17]表明，隨著年齡的增加，機(jī)體脂質(zhì)周轉(zhuǎn)明顯下降，男性若不節(jié)食，體質(zhì)量將平均增加20%；激素水平可影響機(jī)體代謝，隨著年齡增加，女性卵巢功能逐漸衰退，雌激素水平也逐漸下降，在絕經(jīng)后，女性脂肪肝患病率明顯增加[18-19]。即使處于正常BMI范圍，隨著B(niǎo)MI增加，脂肪肝發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)同樣增加，降低BMI，可降低脂肪肝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但并不建議為了降低BMI而過(guò)度節(jié)食，因?yàn)檫^(guò)度節(jié)食導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良、脂肪快速分解同樣可促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生。此外，基因易感性(如PNPLA3及APOC3等)、飲食(酒精、膽固醇、果糖攝入過(guò)多等)、疾病(甲狀腺功能減退、乳糜瀉、多囊卵巢綜合征等)、藥物(他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素、胺碘酮類藥物等)、久坐少動(dòng)等也可能是非肥胖型脂肪肝的重要影響因素[11，20]。

本研究中，非肥胖型脂肪肝比較突出的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素為高BMI及血清TG水平，依靠BMI識(shí)別非肥胖人群脂肪肝的發(fā)生顯然比較困難，而51.1%的非肥胖型脂肪肝患者合并血清TG升高。在正常BMI人群中，TG升高者脂肪肝的患病率也顯著高于TG不高者(26.8%>5.0%，P<0.001)。因此，TG或許可以被應(yīng)用于非肥胖型脂肪肝的初篩。

研究[21]表明，循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡是克拉瑪依市居民最主要的死亡原因之一，心血管事件同樣也是影響代謝相關(guān)性脂肪肝患者預(yù)后的主要因素，所有脂肪肝患者都應(yīng)進(jìn)行心血管事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[4]，控制血糖、血脂、血壓及血尿酸水平，改善胰島素抵抗，多系統(tǒng)、多維度防治脂肪肝，降低并發(fā)癥及不良結(jié)局事件的發(fā)生。

綜上所述，克拉瑪依市中心醫(yī)院體檢者中，非肥胖型脂肪肝患病率較高，61.5%的非肥胖型脂肪肝患者合并糖脂代謝紊亂。即使處于正常BMI范圍，降低BMI依然可以降低非肥胖型脂肪肝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血清TG與非肥胖型脂肪肝關(guān)系密切，或許可以作為非肥胖型脂肪肝簡(jiǎn)易且有效的篩查指標(biāo)。但本研究未繼續(xù)究追蹤其臨床結(jié)局，仍需多中心、前瞻性研究以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鄧江、韓致毅、肖彩蘭、孫雅亭、吉亞軍、敖麗參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；鄧江、張永紅、魯曉嵐負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，并擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章及定稿。