趙紫楠，呂俊玲，楊 蕾，張亞同

1 北京醫(yī)院 藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；2 北京醫(yī)院 臨床試驗(yàn)研究中心，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，北京 100730

肝病輔助用藥是指具有肝臟保護(hù)功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能、提高機(jī)體免疫力等功效的藥物，其種類繁多，但常用的肝病輔助用藥大致可以分為解毒類、促肝細(xì)胞再生類、促進(jìn)能量代謝類、利膽類、中草藥及其提取物等[1]。肝病輔助用藥的應(yīng)用價(jià)值一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本課題以我國(guó)6座城市數(shù)十家醫(yī)院門(mén)診開(kāi)具肝病輔助用藥的真實(shí)世界處方數(shù)據(jù)為研究對(duì)象，根據(jù)國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)并參照最新用藥指南和大型臨床試驗(yàn)結(jié)果，就肝病輔助用藥在我國(guó)應(yīng)用的臨床現(xiàn)狀進(jìn)行分析與討論，以期為肝病輔助用藥的合理應(yīng)用提供依據(jù)及建議。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 所有數(shù)據(jù)來(lái)自中國(guó)藥學(xué)會(huì)《醫(yī)院處方分析》課題組。抽取國(guó)內(nèi)北京、上海、廣州、天津、成都和杭州6座城市的85家醫(yī)院2015年—2019年20個(gè)季度的肝病輔助用藥的真實(shí)世界處方信息。

1.2 研究方法

1.2.1 處方抽取方法 按季度劃分，滾動(dòng)抽樣，每季度抽樣10 d(分2次抽樣，每次各取連續(xù)5 d的數(shù)據(jù))。

1.2.2 用藥規(guī)范性與合理性分析依據(jù) 相關(guān)藥品中國(guó)說(shuō)明書(shū)、指南及共識(shí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用ACCESS、EXCEL進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究從中國(guó)藥學(xué)會(huì)《醫(yī)院處方分析》課題組總處方數(shù)據(jù)庫(kù)中共調(diào)取所有含肝病輔助用藥的處方1 113 575張。開(kāi)具處方的男女比為1∶0.83，平均(78.04±15.86)歲，涉及藥品包括復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇、甘草酸二銨、水飛薊賓、葡醛內(nèi)酯等。

對(duì)2015年—2019年肝病輔助用藥的處方張數(shù)進(jìn)行逐年統(tǒng)計(jì)，結(jié)果呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)。對(duì)開(kāi)具肝病輔助用藥處方的地域分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示數(shù)據(jù)涉及的6座城市中上海(23.92%)、廣州(17.19%)和成都(15.87%)的處方量占比最大(圖1)。

圖1 2015年—2019年我國(guó)6座城市肝病輔助用藥處方開(kāi)具情況

對(duì)處方量和處方金額的年增長(zhǎng)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，自2017年肝病輔助用藥的處方金額增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。近4年處方量增長(zhǎng)率變化不大(圖2)。

圖2 2016年—2019年我國(guó)6座城市肝病輔助用藥處方量及金額增長(zhǎng)情況

對(duì)開(kāi)具肝病輔助用藥處方的醫(yī)院級(jí)別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示95.76%為三級(jí)醫(yī)院，4.17%為二級(jí)醫(yī)院。

對(duì)開(kāi)具肝病輔助用藥的付費(fèi)方式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示門(mén)診開(kāi)具肝病輔助用藥患者中占比最高的為部分報(bào)銷(xiāo)和自費(fèi)，分別占肝病輔助用藥付費(fèi)方式總量的53.77%和16.77%。

對(duì)開(kāi)具肝病輔助用藥的科室進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示開(kāi)具最多的科室為感染科(17.76%)，其次為消化內(nèi)科(13.76%)和結(jié)核科(5.38%)(圖3)。

圖3 2015年—2019年我國(guó)6座城市肝病輔助用藥處方開(kāi)具科室情況

對(duì)用藥排名前3位的重點(diǎn)科室進(jìn)行具體用藥分析，詳見(jiàn)表1。

表1 重點(diǎn)科室肝病輔助用藥具體情況

2.2 用藥情況 肝病輔助用藥物可以分為抗炎類肝病輔助用藥、促肝細(xì)胞再生類、降酶類、中草藥及其提取物、解毒類等，對(duì)本研究數(shù)據(jù)的類別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中抗炎類肝病輔助用藥的使用量占比最大(占處方總量的31.09%)，詳見(jiàn)圖4。

圖4 2015年—2019年我國(guó)6座城市肝病輔助用藥處方開(kāi)具類別情況

對(duì)開(kāi)具肝病輔助用藥處方的藥品類別和種類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。共包括38種肝病輔助用藥，其中開(kāi)具數(shù)量前10位的肝病輔助用藥為多烯磷脂酰膽堿(22.81%)、雙環(huán)醇(17.02%)、復(fù)方甘草酸苷(16.14%)、甘草酸二銨(12.16%)、水飛薊賓(5.90%)、水飛薊賓葡甲胺(5.14%)、葡醛內(nèi)酯(5.12%)、水飛薊素(2.82%)、復(fù)方牛胎肝提取物(2.60%)和門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸(2.16%)。

用藥合理性分析方面，門(mén)診肝臟輔助用藥的用法用量整體合理性較好。部分處方存在適應(yīng)證缺乏或不規(guī)范情況。對(duì)聯(lián)合用藥的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，少數(shù)患者為多種肝病輔助用藥聯(lián)合治療(15.62%)，聯(lián)合使用的肝病輔助用藥物數(shù)量為2～6種，詳見(jiàn)表2。

表2 2015年—2019年我國(guó)6座城市肝病輔助用藥處方開(kāi)具聯(lián)合用藥情況

3 討論

肝病輔助用藥物自20世紀(jì)80年代開(kāi)始在我國(guó)大量獲批上市[2]，目前數(shù)量龐大。合理使用肝病輔助用藥物，能保護(hù)患者肝功能、減輕患者疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上感染性疾病、免疫功能異常、腫瘤、血液循環(huán)障礙等疾病均可能造成一定程度的肝損傷；抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗結(jié)核藥、部分中草藥等藥物也可能對(duì)患者的肝功能造成影響[3]。當(dāng)患者出現(xiàn)肝損傷時(shí)，如何合理應(yīng)用肝病輔助用藥物是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本研究對(duì)我國(guó)北京、上海、廣州、天津、成都和杭州6座城市肝病輔助用藥的門(mén)診處方情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)與分析，結(jié)果涉及性別、年齡、地域分布、年度走勢(shì)、付費(fèi)方式、醫(yī)院級(jí)別、科室分布及處方合理性。

本研究顯示，我國(guó)有著龐大的肝病輔助用藥物使用人群，男女總量接近，平均年齡在70歲上下。這可能與老年患者共患疾病多、聯(lián)合用藥多、身體機(jī)能減退等因素相關(guān)。以時(shí)間為軸統(tǒng)計(jì)肝病輔助用藥物的使用情況可以發(fā)現(xiàn)，我國(guó)6座城市的肝病輔助用藥物處方量均呈穩(wěn)態(tài)上升趨勢(shì)，其中以上海的用量最大，廣州和成都的用量居于第二、三位。對(duì)處方量和處方金額的增長(zhǎng)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，2016年—2018年肝病輔助用藥的處方量增長(zhǎng)波動(dòng)不大，自2017年起處方金額增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。付費(fèi)方面，以部分報(bào)銷(xiāo)和自費(fèi)為主。雖然2018年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)出臺(tái)的《關(guān)于做好輔助用藥臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》[4]中指出，應(yīng)高度重視輔助用藥臨床應(yīng)用管理工作，整治、限制輔助用藥。2019年較2018年肝病輔助用藥的處方量增長(zhǎng)有所降低，但金額增長(zhǎng)仍保持著上升趨勢(shì)。

2014年版《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》[5](下稱共識(shí))中指出，對(duì)于肝臟炎癥，無(wú)論是否存在有效的病因療法，均應(yīng)考慮實(shí)施抗炎保肝治療。對(duì)于缺乏有效病因治療或暫不能進(jìn)行病因治療的部分患者，更應(yīng)考慮抗炎保肝治療?？寡赘尾≥o助用藥種類繁多，根據(jù)其作用機(jī)制大致可分為六類，抗炎類藥物、促肝細(xì)胞再生類、解毒類藥物、促代謝類、利膽類和中藥制劑。本研究結(jié)果顯示，抗炎類肝病輔助用藥的處方量最大，使用最為廣泛。

多烯磷脂酰膽堿是一種生物性磷脂，在治療脂肪肝、慢性肝炎、膽汁淤積、肝硬化等肝臟疾病方面療效確切，也可用于腫瘤及肺結(jié)核患者[6]。其通過(guò)穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化，減少脂肪變性，進(jìn)而減輕相關(guān)的炎癥和纖維化[7]。多項(xiàng)研究顯示，多烯磷脂酰膽堿對(duì)非酒精性脂肪肝[8-9]、酒精性肝炎[10]、肝纖維化[11]、結(jié)核藥物致肝損傷[12]、乙型肝炎感染[13]、甲亢性肝損傷[14]等各種原因?qū)е碌母螕p傷有較好的輔助治療效果。本研究結(jié)果顯示，多烯磷脂酰膽堿是目前處方量最大的一種肝病輔助用藥，其用量超過(guò)肝病輔助用藥總量的1/5。其應(yīng)用的主要診斷包括肝功能不全、肝損傷、脂肪肝、肝硬化等，但也有部分處方未提及與多烯磷脂酰膽堿相匹配的適應(yīng)證。

本研究結(jié)果顯示使用量第二位的肝病輔助用藥為雙環(huán)醇。雙環(huán)醇是由我國(guó)研發(fā)、具有國(guó)際自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、用于治療肝臟炎性損傷的首個(gè)1類化學(xué)新藥。雙環(huán)醇于2001年11月在中國(guó)經(jīng)批上市，并作為一種重要的抗炎保肝治療藥物被納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2019年版)》，以及多個(gè)臨床診療指南中[15]。雙環(huán)醇可抑制肝損傷誘導(dǎo)的多種炎性調(diào)控因子的表達(dá)和活性，并可抑制活性氧自由基和一氧化氮的生成，從而減少體內(nèi)還原型谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)的消耗[16]?！峨p環(huán)醇臨床應(yīng)用專家共識(shí)——2020版》[15]指出，雙環(huán)醇在慢性病毒性肝炎、脂肪性肝病、多種藥物所致肝損傷等其他肝病中有著較好的療效和安全性。其與本研究中雙環(huán)醇處方所對(duì)應(yīng)的適應(yīng)證一致。

復(fù)方甘草酸苷由甘草酸銨、甘氨酸、半胱氨酸等組成，具有抗炎、抗病毒、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等作用[17-18]。復(fù)方甘草酸苷1948年于日本開(kāi)發(fā)，主要用于皮膚科領(lǐng)域以及多種過(guò)敏性皮膚疾病。1958年首先嘗試性用于慢性肝炎，此后在慢性重癥肝炎、淤膽型肝炎、肝纖維化、脂肪肝、自身免疫性肝病和藥物性肝病中有著較好的效果[17]。本研究顯示，在剔除治療皮膚病的處方后，復(fù)方甘草酸苷在本研究中的處方量仍高居第3位。

以上3種藥物占到了本研究肝病輔助用藥處方總量的55.97%，此外，甘草酸二銨、水飛薊賓、水飛薊賓葡甲胺、葡醛內(nèi)酯等臨床常見(jiàn)保肝藥物也有著較高的處方份額。對(duì)科室具體用藥的統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見(jiàn)，感染科和結(jié)核科以抗炎類保肝藥物的使用為主，而消化內(nèi)科則以促肝細(xì)胞再生類和降酶類保肝藥物的使用為主，其與不同科室涉及不同類型肝臟疾病、肝損傷的特點(diǎn)相符。

本研究還發(fā)現(xiàn)，肝臟輔助用藥聯(lián)合使用的情況高達(dá)15.62%。不同肝病輔助用藥的作用機(jī)制和作用位點(diǎn)有所不同，合理配伍可起到更好的保肝作用[19]。共識(shí)[5]指出，建議不宜同時(shí)應(yīng)用過(guò)多，特別是同類抗炎肝病輔助用藥，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用。本研究結(jié)果顯示，在聯(lián)合用藥中，以促肝細(xì)胞再生類聯(lián)合抗炎類和促肝細(xì)胞再生類聯(lián)合降酶類的使用居多。

共識(shí)[5]指出，同類肝病輔助用藥聯(lián)合使用的情況較少。本研究顯示，雖然聯(lián)合用藥中重復(fù)用藥的不合理情況較少但仍然存在，如同為抗炎保肝藥的復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合甘草酸二銨、甘草酸二銨聯(lián)合異甘草酸鎂；又如同為解毒保肝藥的硫普羅寧聯(lián)合葡醛內(nèi)酯等。重復(fù)用藥不但會(huì)增加患者的肝臟負(fù)擔(dān)和肝臟毒素的產(chǎn)生，也是醫(yī)療資源的一種浪費(fèi)，應(yīng)引起臨床重視。此外本研究還顯示，僅0.08%的處方聯(lián)合使用肝病輔助用藥物大于3種。應(yīng)用情況較為合理。但也有同時(shí)聯(lián)合5～6種肝病輔助用藥物的極端情況存在。對(duì)于聯(lián)合用藥，應(yīng)根據(jù)患者的不同病因、病期和病情，針對(duì)性的選擇2～3種肝病輔助用藥，并避免同機(jī)制的保肝藥物重復(fù)使用以及多過(guò)種保肝藥物的聯(lián)合濫用。

本研究具有一定的局限性，主要為研究所提取的真實(shí)世界數(shù)據(jù)為門(mén)診數(shù)據(jù)，不包括住院患者的用藥情況。門(mén)診患者使用肝臟輔助用藥的特點(diǎn)是以口服藥物為主，多數(shù)用藥療程較長(zhǎng)但癥狀集中在輕-中度肝功能異常。未來(lái)，應(yīng)補(bǔ)充住院患者肝臟輔助用藥的相關(guān)數(shù)據(jù)，以形成更為完善的肝臟輔助用藥分析結(jié)果。

綜上，2015年—2019年我國(guó)門(mén)診患者肝病輔助用藥的處方量大、整體呈上升趨勢(shì)，臨床應(yīng)用合理性居中。2020版《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》[20]的出臺(tái)，進(jìn)一步奠定了國(guó)家對(duì)于輔助用藥嚴(yán)格管理的基調(diào)。新版目錄中有20種輔助用藥被剔除，其中包括前列地爾、復(fù)合輔酶等4種肝病輔助用藥。此外，新醫(yī)保中對(duì)保留得肝臟輔助用藥也有諸多限制。未來(lái)，對(duì)于肝病輔助用藥的臨床應(yīng)用，需嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)和醫(yī)保限制使用、提高用藥合理性、減少醫(yī)療資源浪費(fèi)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙紫楠負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)及修改論文；呂俊玲、楊蕾參與收集數(shù)據(jù)；張亞同負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。