李曉蕓，唐潔婷

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海市消化疾病研究所，上海市脂肪性肝病診治研究中心，上海 200001

藥物性肝損傷(DILI)是人體暴露于特定藥物后由藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接或間接作用而引起的肝損傷[1]。DILI是最常見且最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)之一，是新藥終止臨床試驗或撤市的主要原因。臨床上，DILI可表現(xiàn)為目前已知的各種急性、亞急性或慢性肝損傷類型，嚴(yán)重程度可從無癥狀的肝酶升高到暴發(fā)性肝衰竭甚至死亡[2]。目前已知1100多種藥物具有潛在肝毒性，主要包括化學(xué)藥物、生物制劑、中草藥、保健品、膳食補充劑(herbals and dietary supplements, HDS)等[3]。本文主要介紹DILI的全球流行病學(xué)研究及發(fā)生現(xiàn)狀。

1 流行病學(xué)

DILI的流行病學(xué)研究最早始于20世紀(jì)90年代初，英國綜合醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(GPRD)的回顧性研究首次報道了DILI的發(fā)生率。隨后，法國和冰島等基于人群的前瞻性研究顯示，DILI在普通人群中的發(fā)生率為13.9/10萬～19/10萬，比先前預(yù)計的高出6～8倍[4-5]。

盡管從已報道的流行病學(xué)研究中可以大致了解DILI的全球發(fā)生概況(具體見表1)，然而，值得注意的是，受研究類型、人口分布、藥物種類、診斷標(biāo)準(zhǔn)、報告機制等諸多因素的影響，DILI的真實發(fā)生率通常很難確定，實際的發(fā)生率可能高于目前的報道。

表1 全球DILI流行病學(xué)現(xiàn)狀

1.1 流行病學(xué)研究

1.1.1 基于GPRD的回顧性研究 GPRD的回顧性研究是DILI領(lǐng)域最早的流行病學(xué)相關(guān)的經(jīng)典研究。1985年—1993年，多項病例對照研究[6-13]基于GPRD的回顧性資料報道了不同可疑藥物導(dǎo)致DILI的發(fā)生率。這些研究[11-13]基于數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分別分析了不同可疑藥物導(dǎo)致DILI的風(fēng)險，如非甾體抗炎藥、抗生素和抑酸藥等。結(jié)果顯示，異煙肼和氯丙嗪導(dǎo)致的DILI發(fā)生率最高，分別為434/10萬和133/10萬，西咪替丁(22.7/10萬)和阿莫西林-克拉維酸(22.5/10萬)導(dǎo)致DILI的風(fēng)險也較高，而雷尼替丁、氟氯西林和非甾體抗炎藥誘發(fā)DILI的風(fēng)險則相對較低(小于10/10萬)。2004年，De Abajo等[14]基于GPRD再次進(jìn)行了病例對照研究，報道DILI在人群中的發(fā)生風(fēng)險。但不同于20世紀(jì)的研究方法，該研究并非以誘發(fā)DILI的不同可疑藥物來分析，而是采用計算機搜集特發(fā)性肝病患者的病史信息，并隨機抽取了5000例非肝病患者作為對照。研究顯示，1994年—1999年英國普通人群中急性DILI的年發(fā)生率約為2.4/10萬，其中服用氯丙嗪、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶患者的DILI發(fā)生率最高(約1/1000服藥者)，服用抗癲癇藥卡馬西平、丙戊酸的患者中每5000人約有1人存在DILI風(fēng)險，服用氟氯西林和阿莫西林-克拉維酸的DILI患病風(fēng)險分別為1/39 000服藥者和接近1/10 000服藥者，且聯(lián)合使用兩種或兩種以上的肝毒性藥物會使DILI風(fēng)險增加6倍。

由于其回顧性特征，加之?dāng)?shù)據(jù)庫缺乏非處方藥和草藥及HDS的規(guī)范化登記，病例數(shù)量有限及缺乏死亡患者的醫(yī)療記錄等局限性，這些研究很難反映DILI的真實發(fā)生情況。

1.1.2 基于人群的前瞻性研究

鑒于基于GPRD回顧性研究的局限性，隨后，基于人群的前瞻性研究在全球的不同國家開展，以了解DILI的發(fā)生情況。通常，基于人群的前瞻性研究比回顧性研究報道的DILI發(fā)生率更高、更接近真實水平。

1.1.2.1 法國 2002年，法國報道一項持續(xù)3年、調(diào)查8.1萬人的前瞻性研究[5]，旨在評估DILI在普通人群中的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示，DILI在法國普通人群的年發(fā)生率為13.9/10萬，這至少是自發(fā)報告推算的16倍。進(jìn)一步亞組分析顯示非甾體抗炎藥、抗感染藥物、精神藥物和降血脂藥物是導(dǎo)致DILI的最常見藥物，其中12%的DILI患者需要住院治療，6%的患者死亡。

1.1.2.2 冰島 2013年，冰島一項基于人群的前瞻性研究[4]，以ALT>3×正常值上限(ULN)或ALP>2×ULN作為DILI的生化診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，DILI在普通人群中的年發(fā)生率為19.1/10萬。冰島的研究包括了整個國家全部居民可靠的處方記錄和DILI病史。其中，導(dǎo)致DILI最常見的原因是阿莫西林-克拉維酸，肝毒性風(fēng)險最高的藥物分別為硫唑嘌呤(1/133)和英夫利昔單抗(1/488)，且住院患者DILI的患病率明顯高于門診患者。

1.1.2.3 美國 Vega等[15]在特拉華州開展了美國第一項基于人群的前瞻性研究。研究顯示，美國普通人群中DILI的年發(fā)生率為2.7/10萬，其中抗生素(36%)和HDS(43%)是導(dǎo)致DILI的主要藥物。不難發(fā)現(xiàn)，美國報道的DILI發(fā)生率低于其他地區(qū)和國家報道的數(shù)據(jù)，其原因可能為此研究僅限于亞?？漆t(yī)生監(jiān)測，且DILI的肝臟生化診斷標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，要求ALT>5×ULN，這比法國(ALT>2×ULN)和冰島(ALT>3×ULN)研究中的ALT診斷閾值更高。

1.1.3 基于住院患者的DILI流行病學(xué)研究

除了基于人群的研究，針對住院患者的前瞻或回顧性DILI流行病學(xué)相關(guān)研究也在全球范圍內(nèi)開展。

1.1.3.1 前瞻性研究 日本一項收集來自27個醫(yī)院、包括307例DILI患者的前瞻性研究顯示，誘發(fā)DILI最常見的藥物分別為抗炎藥(11%)、抗菌藥(11%)、抗癌藥(10%)、HDS(9%)，胃腸系統(tǒng)藥物(9%)，精神病藥物和神經(jīng)系統(tǒng)藥物(8%)和中草藥(6%)。其中，64%為肝細(xì)胞損傷型，20%為混合型，16%為膽汁淤積型。53% DILI患者的潛伏期小于30天[16]。

來自圖盧茲大學(xué)中心實驗室(法國)的一項前瞻性研究[17]顯示，1997年住院患者中DILI的發(fā)生率為每周6.6/1000。

瑞士有研究[18]顯示，入院時DILI的患病率為0.7%，住院期間DILI的總發(fā)生率為1.4%，其中抗腫瘤藥物和抗結(jié)核藥物是住院患者中DILI最常見的兩種藥物。

最近，哥倫比亞一項單中心前瞻性研究[19]表明，6%肝酶升高的住院患者患有DILI，且抗感染藥物(如異煙肼、利福平、呋喃妥因)和抗驚厥藥物(苯妥英、丙戊酸)是最常見的致病因素。

2005年—2007年Suk等[20]在韓國17家大學(xué)附屬醫(yī)院開展了亞洲第一項對于DILI的前瞻性研究。這項研究報道DILI相關(guān)住院率為12/10萬，其中HDS是導(dǎo)致肝損傷的主要原因(>72%)。

1.1.3.2 回顧性研究 最近，我國一項大規(guī)模、多中心、回顧性研究[21]共納入了2012年—2014年來自308家醫(yī)院總計25 927例DILI患者。研究報道我國綜合性醫(yī)院和專科醫(yī)院住院患者DILI診斷率，并以此為依據(jù)估算了我國普通人群DILI的發(fā)生率。結(jié)果顯示，我國普通人群中DILI的年發(fā)生率至少為23.80/10萬，高于西方國家報道的數(shù)據(jù)。進(jìn)一步分析流行病學(xué)特征顯示，確診DILI患者中，50.83%為男性，49.17%為女性，男女比例約為1.03∶1；其中51.39%的DILI為肝細(xì)胞型，20.31%為膽汁淤積型，28.30%為混合型，總病死率為0.39%；關(guān)于引起DILI的藥物，傳統(tǒng)中藥或HDS(26.81%)、抗結(jié)核藥物(21.99%)、抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)劑(8.34%)是我國DILI最主要的原因。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，13%的患者為慢性DILI，23.38%的患者在發(fā)生DILI時合并有病毒性肝炎、脂肪肝等基礎(chǔ)肝病，且這些患者的肝損傷更為嚴(yán)重，發(fā)生肝衰竭和死亡的風(fēng)險更大。

1.1.4 基于肝病患者的DILI流行病學(xué)研究 據(jù)瑞典一家肝病?？崎T診統(tǒng)計，1995年—2005年在就診的1164例肝病患者中，至少6.6%的患者可能患有DILI，以此估計DILI年發(fā)生率為2.3/10萬，且抗生素為引起DILI的最首位原因[22]。

黃疸患者中因藥物引起急性肝損傷的發(fā)生率為2%～10%。Bj?rnsson等[23]調(diào)查顯示，2.3%的嚴(yán)重黃疸患者患有DILI。美國新發(fā)黃疸患者中DILI發(fā)生率約為4%，其中多數(shù)病例是由于服用對乙酰氨基酚而引起，其他藥物引起的特異質(zhì)型DILI僅占0.7%[24]。

此外，許多研究也關(guān)注急性肝衰竭(ALF)患者中DILI的患病率。在瑞典，DILI是導(dǎo)致ALF的重要原因，由對乙酰氨基酚引起的DILI約占42%，其他藥物約占15%[25]。Ostapowicz等[26]統(tǒng)計美國39%的ALF由對乙酰氨基酚引起。隨后，Reuben等[27]在北美開展的一項多中心、前瞻性研究也報道了類似的患病率，在1198例ALF患者中，有133例(11%)ALF患者伴有特異質(zhì)型DILI，涉及60多種藥物，其中抗菌藥是最常見的致病因素(46%)。相比未進(jìn)行肝移植術(shù)的ALF患者較低的生存率(27.1%)而言，成功接受肝移植手術(shù)的ALF患者的生存率顯著提高(42.1%)，且與膽紅素基線水平、凝血酶原時間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和終末期肝病模型評分呈相關(guān)性。Goldberg等[28]的回顧性隊列研究同樣顯示，DILI是導(dǎo)致ALF最常見的原因，對乙酰氨基酚是最常見的藥源性ALF誘因(56%)，其次為草藥和抗菌藥。

1.2 引起DILI的藥物 上世紀(jì)流行病學(xué)研究[29]發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪、異煙肼、阿莫西林和西咪替丁是導(dǎo)致DILI的前4位藥物。目前，抗菌藥仍然是全球引起特異質(zhì)型DILI的主要原因，例如西方國家常用的阿莫西林-克拉維酸和亞洲國家抗結(jié)核藥物的使用[30-31]。在英國和美國，對乙酰氨基酚是引起DILI的最主要藥物，此外，新型藥物如英夫利昔單抗、免疫檢查點抑制劑以及HDS的使用具有明顯的“時代效應(yīng)”[4]。在印度，抗結(jié)核藥物引起的DILI是ALF的主要原因，很大一部分是由于印度擁有全世界22.7%的結(jié)核患者，四種一線抗結(jié)核藥物中的三種藥物(異煙肼、利福平和吡嗪酰胺)都具有潛在的肝毒性。

HDS的潛在肝毒性越來越受到重視。亞洲各國由HDS引起的DILI比例差別較大，日本為15%，中國約為27%，新加坡為71%。韓國最近一項研究[20]報道，HDS導(dǎo)致的DILI年發(fā)生率約為12/10萬。美國藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(DILIN)估計HDS導(dǎo)致的DILI從2004年—2005年的7%上升為2013年—2014年的20%，在DILIN中已排名第二，僅次于抗菌藥物[32]。在冰島的前瞻性研究中，HDS引起的DILI也占到16%[4]。在我國，由HDS引起的DILI占比達(dá)26.81%[21]。迄今，已有超過100種中草藥制劑被證實存在肝毒性[33]。其中肝毒性證據(jù)水平最高的草藥是吡咯生物堿、石蠶屬植物等[34]。吡咯生物堿對肝臟的損害主要表現(xiàn)為肝臟靜脈閉塞性疾病，即肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)。吡咯生物堿在世界范圍內(nèi)已引起8000多例SOS病例，是SOS的主要病因之一，亟需尋找生物標(biāo)志物以便及早確診[35]。

2 宿主相關(guān)風(fēng)險因素

DILI的宿主相關(guān)風(fēng)險因素主要包括年齡、性別、種族、酒精、妊娠、營養(yǎng)不良等，其他如藥物、環(huán)境因素、基礎(chǔ)疾病等也是重要的影響因素。

2.1 年齡 一般而言，DILI的發(fā)生率隨年齡增長而升高，尤其對于某些藥物(如阿莫西林-克拉維酸、呋喃妥因、氟氯西林)而言，高齡可能會增加DILI的發(fā)生風(fēng)險[36]。這可能和高齡人群的藥代動力學(xué)發(fā)生改變相關(guān)。除了易感性的增加，年輕患者更常發(fā)生肝細(xì)胞損傷型DILI，老年患者更易發(fā)生膽汁淤積型DILI，且與DILI持續(xù)/慢性肝臟生化異常的風(fēng)險增加相關(guān)[37]。與成年人相比，兒童對DILI似乎沒有明顯的易感性，兒童所占DILI病例大多不到10%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物(如抗癲癇藥和精神藥物)是引起兒童DILI的常見誘因[38]。

2.2 性別 現(xiàn)普遍認(rèn)為，與男性相比，女性患DILI的風(fēng)險更高[20,22,39]，尤其對于特定的藥物如米諾環(huán)素和呋喃妥因而言[14,40]，女性易感性增加，且有證據(jù)認(rèn)為女性DILI患者進(jìn)展為ALF的風(fēng)險更高[41]。但也有多項研究顯示[5,37]，男女性患DILI的風(fēng)險無差異，性別并非引起DILI的風(fēng)險因素，但仍需要更多前瞻性研究的證據(jù)。

2.3 遺傳易感性 越來越多研究[42]表明，遺傳易感性可能是DILI的重要決定因素。人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因型和藥物代謝酶的基因多態(tài)性與DILI的患病風(fēng)險顯著相關(guān)。例如，N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等藥物代謝酶的異?；钚悦黠@增加亞洲人群因抗結(jié)核藥物導(dǎo)致DILI的風(fēng)險，但在白種人群中未見相關(guān)性[43]。HLA的多態(tài)性可能是不同群體對特定藥物誘發(fā)DILI易感性存在差異的原因。

2.4 酒精和妊娠 酒精攝入是特定藥物如異煙肼、甲氨蝶呤和氟烷導(dǎo)致DILI的風(fēng)險因素[43]。盡管Roussel Uclaf因果關(guān)系評估量表(RUCAM)將妊娠作為膽汁淤積/混合型DILI的風(fēng)險因素，但僅有限證據(jù)支持孕婦更易患DILI這一觀點，妊娠是否為DILI的獨立風(fēng)險因素仍有待進(jìn)一步探究[35]。

3 總結(jié)和展望

鑒于DILI在普通人群中的發(fā)生率較低，且臨床表型復(fù)雜，診斷具有挑戰(zhàn)性，開展多中心、大樣本量的前瞻性研究，建立大型DILI數(shù)據(jù)庫和樣本庫，對于了解DILI流行病學(xué)的真實現(xiàn)狀，促進(jìn)DILI的發(fā)病機制探索、早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和管理具有重要的意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李曉蕓負(fù)責(zé)撰寫論文；唐潔婷負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。