張繼松 王聿明 祁星 陳爾真

膿毒癥是一種因宿主對感染的炎性反應失調(diào)導致的威脅生命健康的急性器官功能障礙，具有較高的發(fā)病率和死亡率。目前，對于膿毒癥或膿毒性休克患者的治療策略仍以合理的液體復蘇、抗生素應用、呼吸支持治療和控制感染源頭等手段為主[1]。早期診斷和盡早干預治療是控制病情發(fā)展、降低病死率最行之有效的方法，因而早期特異性生物標志物的篩查對膿毒癥和膿毒性休克的高效診療顯得尤為重要[2]。中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)是活化的中性粒細胞分泌的多功能蛋白，在感染早期被聚集的中性粒細胞大量分泌釋放入血[3]。有研究表明，NGAL在腎臟缺血損傷或腎小管上皮損傷時表達水平明顯升高，因此其最初被用作急性腎損傷的標志物[4]。感染是膿毒癥最主要的誘發(fā)因素，且腎臟是嚴重膿毒癥或膿毒性休克最常累及的臟器之一，因此血漿NGAL水平增加可能對膿毒癥或膿毒性休克患者的預后起到一定的預測作用。本研究主要探討NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者預后的預測價值及其與其他主要標志物的相關性。急性腎損傷(AKI)在膿毒癥/膿毒性休克中的發(fā)生率較高，因此本研究也比較了NGAL和血肌酐(SCr)對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要行連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)的預測價值。

對象與方法

1.對象：2017年1月31日～2019年1月31日我科收治且明確診斷為膿毒癥/膿毒性休克的84例患者，其中男53例，女31例，年齡18～80歲，平均年齡(56.5±17.8)歲。納入標準：(1)年齡為18歲～90歲；(2)符合sepsis3.0膿毒癥/膿毒性休克的診斷標準；(3)患者為急診入院，且住院時間>24 h。排除標準：(1)入院24 h內(nèi)自動出院或死亡；(2)已參與其他臨床研究；(3)入院時需要行急診手術(shù)；(4)合并惡性腫瘤；(5)妊娠或哺乳期；(6)缺少必要的臨床資料。根據(jù)是否發(fā)生院內(nèi)死亡，將84例患者分為生存組62例和死亡組22例。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(編號：2017119)。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均行針對病情進展的相應對癥治療及支持治療。

(2)臨床資料收集：包括年齡、性別、BMI、膿毒癥類型、序貫器官衰竭評分(SOFA評分)、急性生理與慢性健康狀況評分(APACHE Ⅱ評分)、感染源、在院期間發(fā)生器官功能不全的類型及治療期間是否進行機械通氣、CRRT、是否使用血管活性藥物。

(3)實驗室檢查：采集所有患者入院第1、3、7天的外周靜脈血，分別檢測NGAL、SCr、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、乳酸等水平。

(4)觀察終點指標：主要終點指標為院內(nèi)死亡；次要終點指標為重癥監(jiān)護病房(ICU)住院時間、總住院時間、是否進行CRRT。

結(jié) 果

1.84例患者的一般資料：84例患者的BMI為(23.8±4.0)kg/m2，發(fā)生膿毒性休克患者24例(28.6%)，67例(79.8%)患者為獲得性感染，最常見的感染部位為肺部、腹腔、泌尿系統(tǒng)和腸道。

2.兩組患者臨床資料及入院第1天實驗室檢查結(jié)果比較：死亡組膿毒性休克患者比例、SOFA評分、APACHE Ⅱ評分、SCr、乳酸水平、需要進行機械通氣、CRRT及使用血管活性藥物患者比例均高于生存組,WBC計數(shù)、紅細胞比容及總住院時間均低于生存組(P<0.05)，而兩組患者其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料及入院第1天實驗室檢查結(jié)果比較

2.兩組患者不同時間血漿NGAL水平比較：生存組患者入院第1、3、7天血漿NGAL水平分別為311.0(111.4,589.8)ng/ml、255.7(49.5,792.0)ng/ml、82.8(15.0,243.3)ng/ml，死亡組患者入院第1、3、7天血漿NGAL水平分別為755.9(421.8,5 000.0)ng/ml、990.0(460.4±4 046.5)ng/ml、474.2(133.6±2 419.0)ng/ml。其中生存組患者入院第1天和第3天血漿NGAL水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，入院第7天血漿NGAL水平低于入院第1天和第3天(P<0.05)；死亡組患者入院第1、3、7天血漿NGAL水平兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；死亡組患者入院第1、3、7天血漿NGAL水平均高于同期生存組(P<0.05)。生存組第1、3、7天患者數(shù)量均為62例，死亡組分別為22、22、21例。

3.血漿NGAL與其他預后指標的相關性分析：Pearson相關分析結(jié)果顯示，血漿NGAL與SOFA評分(r=0.460，P<0.001)、APACHE Ⅱ評分(r=0.396，P=0.001)、乳酸(r=0.408，P<0.001)及SCr(r=0.479，P<0.001)均呈正相關。

4.不同時間血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者發(fā)生院內(nèi)死亡的預測價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，入院第7天血漿NGAL最能準確預測膿毒癥/膿毒性休克患者院內(nèi)死亡概率[ROC曲線下面積(AUC)=0.846]。入院第1天(AUC=0.712)和第3天(AUC=0.715)血漿NGAL也能相對準確地預測膿毒癥/膿毒性休克患者院內(nèi)死亡概率，但敏感度和特異度均低于入院第7天。見表2。

表2 不同時間血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者發(fā)生院內(nèi)死亡預測價值的ROC曲線分析結(jié)果

5.不同時間血漿NGAL和SCr對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預測價值：與入院第1天SCr水平比較，入院第1天血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預測具有更高的特異度，但敏感度較低。與入院第3天SCr比較,入院第3天血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預測具有更高的特異度，但同樣敏感度較低。入院第7天SCr(AUC=0.658)和血漿NGAL(AUC=0.687)對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預測價值較差。入院第3天血漿NGAL和SCr對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預測價值優(yōu)于入院第1天和第7天。見表3。

表3 不同時間血漿NGAL和SCr對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT預測價值的ROC曲線分析結(jié)果

討 論

膿毒癥是由于機體受到感染引起炎癥反應調(diào)節(jié)異常，可進一步導致多器官功能障礙綜合征(MODS)，最終可能致死的臨床綜合征[5]。其發(fā)病機制主要是早期感染導致的促炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)的大量釋放與失衡，進一步形成了炎癥因子風暴[6]。CRP、PCT和乳酸都是膿毒癥/膿毒性休克常用的預后標志物，但本研究比較了生存組和死亡組膿毒癥/膿毒性休克患者的CRP和PCT水平，均未發(fā)現(xiàn)其差異具有統(tǒng)計學意義。CRP更多地作為一種廣譜炎癥標志物，對早期膿毒癥的診斷價值不高[7]，PCT能更好地區(qū)分細菌感染和非細菌感染，但其敏感度較低[8]。NGAL也可作為膿毒癥嚴重程度評估的標志物，但本研究尚不能說明NGAL較CRP、PCT等更有優(yōu)勢。而在預后評估方面，生存組與死亡組的CRP、PCT比較差異無統(tǒng)計學意義，而兩組NGAL比較差異有統(tǒng)計學意義，故可認為在預后評估方面NGAL更有價值，且在AKI的早期診斷中NGAL也具有較高的敏感度和特異性。而乳酸水平與膿毒性休克的相關性更高，并與死亡率有關[9]。本研究也發(fā)現(xiàn)，死亡組患者乳酸水平明顯高于生存組，且血漿NGAL與乳酸水平呈正相關。

NGAL是中性粒細胞表達的含178個氨基酸的多肽[10]。感染發(fā)生時，中性粒細胞大量進入血液循環(huán)，NGAL作為分泌性蛋白被釋放入血，可與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9結(jié)合成復合物，維持后者的酶活性，進而促進基質(zhì)降解，使炎癥進一步播散[3]。同時，NGAL也可以與鐵載體螯合，通過阻止其攝鐵而達到抑菌狀態(tài)[11]。NGAL最初被人們關注是因為其在AKI早期診斷中具有較高的敏感度和特異度[12]。生理情況下，NGAL在腎臟組織的表達量很低，但當腎組織或腎小管上皮細胞受損時，NGAL在血漿和尿液中的表達水平會明顯上調(diào)[13]?？紤]到NGAL在AKI中的價值，本研究也比較了NGAL和SCr對膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT的預測作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NGAL和SCr具有相似的預測價值，且NGAL的特異度優(yōu)于SCr。

近年有研究表明，NGAL在膿毒癥/膿毒性休克的診斷及預后判斷中也具有一定的價值[14]。在一項納入123例患者的前瞻性隊列研究中，Wang等[15]發(fā)現(xiàn)，即使在調(diào)整了腎功能和其他影響預后的危險因素后，血漿NGAL水平更高的嚴重膿毒癥/膿毒性休克患者出現(xiàn)死亡或MODS的比例仍然較高，提示NGAL確實是影響膿毒癥或者膿毒性休克患者預后的獨立因素，這與本研究的結(jié)論相似。Macdonald等[16]發(fā)現(xiàn)，相比非膿毒性休克患者，膿毒性休克患者血漿NGAL水平更高。Shapiro等[17]也發(fā)現(xiàn)，NGAL對膿毒癥患者的死亡率有較好的預測作用(AUC=0.75，95%CI0.68～0.82)。本研究結(jié)果顯示，入院第1、3、7天死亡組患者血漿NGAL水平均明顯高于生存組，且在第1天的差異最顯著；死亡組患者血漿NGAL水平在入院第1、3、7天的變化并不明顯，而生存組患者血漿NGAL水平在入院第7天較之前的時間點均有明顯的下降。進一步比較不同時間點血漿NGAL對膿毒癥/膿毒性休克患者預后的預測作用，結(jié)果顯示其在入院第7天的預測價值明顯高于其他時間點。

本研究尚有一些不足之處：第一，本研究為單中心研究，入組病例數(shù)較少，可能在一定程度上降低了外在效度。第二，本研究未進一步根據(jù)腎功能和其他可能影響預后的危險因素進行分層，主要原因是病例數(shù)較少，需要后續(xù)錄入更多符合要求的病例后進行更精細的分層和統(tǒng)計。

綜上，相比入院第1天和第3天，入院第7天血漿NGAL水平對膿毒癥/膿毒性休克患者預后具有更好的預測價值。與SCr相比，血漿NGAL對預測膿毒癥/膿毒性休克患者是否需要進行CRRT具有更高的特異度，但敏感度不如前者。