王琪妹 王林娥

耳鳴指在無外界聲源時，耳內(nèi)或顱內(nèi)感知有一種或多種聲音。耳鳴按發(fā)生機(jī)制可分為：①主觀性耳鳴：在沒有外界聲源刺激的情況下，聽覺通路上出現(xiàn)的異常信號，是由聽覺刺激的缺失造成的聲音假知覺。②客觀性耳鳴：是由身體產(chǎn)生并通過骨導(dǎo)或中耳腔傳遞到耳蝸的聲音（如血管源性或肌源性）[1]。根據(jù)病程可分為：①急性耳鳴：病程在3個月內(nèi)；②亞急性耳鳴：病程在3～6月內(nèi)；③慢性耳鳴：病程≥6個月[2]。研究表明耳鳴的病程影響急性主觀性耳鳴的康復(fù)效果[3,4]，急性及亞急性主觀性耳鳴預(yù)后較慢性耳鳴好[5]，急性主觀性耳鳴患者隨著病程的延長治愈的概率逐漸降低[6]?？陀^性耳鳴發(fā)生機(jī)制較明確，而主觀性耳鳴的機(jī)制尚不十分清楚，本文主要就急性主觀性耳鳴的發(fā)生機(jī)制與治療進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究及指導(dǎo)治療提供理論依據(jù)。

1 急性主觀性耳鳴的發(fā)生機(jī)制

所有關(guān)于外周及中樞聽覺傳導(dǎo)通路的異常均有可能導(dǎo)致急性主觀性耳鳴。目前關(guān)于急性主觀性耳鳴的產(chǎn)生普遍認(rèn)為是興奮與抑制的失衡[7]。可能的發(fā)生機(jī)制如下：

1.1 外周病變

既往研究認(rèn)為過度噪聲暴露是急性主觀性耳鳴的主要原因，因此將急性主觀性耳鳴的發(fā)生定位在耳蝸。有學(xué)者認(rèn)為耳蝸毛細(xì)胞損傷是急性主觀性耳鳴的主要發(fā)生部位[8,9]，因為耳鳴患者多伴聽力下降[10]，且耳鳴的響度與聽力閾值有關(guān)。有研究顯示聽力損失特別是高頻聽力損失的耳聾伴耳鳴者占96.9%[11]，提示聽力下降是耳鳴發(fā)生的高危因素。毛細(xì)胞損傷致急性主觀性耳鳴，可能的原因是毛細(xì)胞損傷后產(chǎn)生持久性去極化、自發(fā)活動增加，使神經(jīng)興奮性增加、外周傳入增加，聽皮層產(chǎn)生異常信號[12]。急性主觀性耳鳴的誘因，如噪聲損傷等，可通過氧化應(yīng)激或耳蝸缺血導(dǎo)致急性耳蝸損傷，誘發(fā)耳鳴[7]。有研究發(fā)現(xiàn)伴耳鳴的正常聽力受試者存在耳蝸死區(qū)或外毛細(xì)胞（outer hair cell,OHC）損傷[8]；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)耳鳴患者畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）明顯低于無耳鳴的患者，推測OHC的減少與耳鳴的發(fā)生有關(guān)[13]。Chen總結(jié)噪聲暴露后OHC的相關(guān)研究結(jié)果認(rèn)為OHC損失達(dá)1/3時，純音聽閾也可能正常[14]，可以解釋部分急性主觀性耳鳴患者純音聽閾正常而DPOAE幅值下降。以上均提示毛細(xì)胞損傷在急性主觀性耳鳴發(fā)生中占有重要地位，多被認(rèn)為是急性主觀性耳鳴的啟動因素。

毛細(xì)胞損傷無法完全解釋耳鳴的發(fā)生，耳鳴可能發(fā)生在聽力正常的患者中，這類患者毛細(xì)胞功能正常。耳鳴的發(fā)生可能與內(nèi)毛細(xì)胞或突觸的部分聽神經(jīng)纖維損傷有關(guān)，耳蝸突觸損傷在急性主觀性耳鳴的發(fā)生中的作用逐漸被重視。研究發(fā)現(xiàn)即使中等噪聲暴露仍可造成突觸的損傷及傳入神經(jīng)阻滯。Singer等[15]等發(fā)現(xiàn)，暴露于10 kHz、120 dB SPL噪聲后2小時，有90%以上大鼠出現(xiàn)急性主觀性耳鳴（31只大鼠中有29只有耳鳴）；組織學(xué)發(fā)現(xiàn)這部分大鼠耳蝸中部和基底部內(nèi)毛細(xì)胞（inner hair cell,IHC）帶狀突觸顯著減少，這種情況與耳鳴有關(guān)；與噪聲暴露前相比，大鼠的聽性腦干反應(yīng)（ABR）振幅明顯降低，提示IHC帶狀突觸減少，可能與耳鳴發(fā)生有關(guān)。Dan Bing等[16]發(fā)現(xiàn)噪聲暴露誘發(fā)急性主觀性耳鳴的大鼠，行為性耳鳴與內(nèi)毛細(xì)胞突觸分子數(shù)據(jù)一致，且治療后耳鳴減輕的大鼠內(nèi)毛細(xì)胞突觸減少程度較輕，證實噪聲暴露后急性主觀性耳鳴大鼠存在突觸損傷；可能原因是噪聲暴露導(dǎo)致的IHC帶狀突觸損傷、傳入阻滯，改變了聽覺神經(jīng)活動。突觸病變是目前公認(rèn)的隱性聽力損失的發(fā)生機(jī)制[16]，突觸病變致急性主觀性耳鳴者純音聽閾正常，與隱性聽力損失的定義一致。

1.2 中樞病變

隨著研究的深入，中樞聽覺系統(tǒng)在急性主觀性耳鳴發(fā)生中的作用逐漸被重視。有學(xué)者總結(jié)耳鳴發(fā)生的中樞部位主要集中在耳蝸核、下丘（inferior colliculus,IC）、聽皮層及邊緣系統(tǒng)等[17]。耳蝸核由耳蝸背側(cè)核（dorsal cochlear nucleus,DCN）、腹側(cè)核（ventralcochlearnucleus,VCN）組成。研究認(rèn)為中樞聽覺系統(tǒng)神經(jīng)元自發(fā)放電率（spontaneous firing rates,SFRs）的增加是耳鳴的一種潛在的神經(jīng)基礎(chǔ)[18]。LUO等[19,20]發(fā)現(xiàn)有耳鳴行為的大鼠在爆破聲暴露后即刻出現(xiàn)DCN和下丘的SFRs顯著增加，在DCN中持續(xù)1個月，在IC中持續(xù)3個月；在爆破聲暴露1天及1月時聽皮層的SFRs無增加，在爆破聲暴露后3個月時SFRs只在有耳鳴的大鼠中增加；上述結(jié)果提示急性主觀性耳鳴可能是由于低位聽覺中樞的過度活動所致并支持假設(shè)：爆破聲暴露后DCN與IC自發(fā)活動的增加可能與聽神經(jīng)元的過度興奮有關(guān)。

我國常用水楊酸類藥物誘導(dǎo)耳鳴，較多研究表明水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴多是短暫性的、停藥后消失[21,22]，此特性可提示急性主觀性耳鳴的發(fā)生機(jī)制。Jastreboff等[19]對豚鼠腹腔注射水楊酸鈉誘導(dǎo)耳鳴，發(fā)現(xiàn)2小時后IC神經(jīng)元的SFRs顯著增加。Manzoor等[23]發(fā)現(xiàn)切除耳鳴大鼠DCN的2～3周內(nèi)，IC的異常興奮顯著降低，說明早期IC的異常激活可能還是由于外周傳入減少。上述研究提示急性主觀性耳鳴出現(xiàn)下丘的過度活動，早期可能是傳入減少所致，隨后可能存在自身的異常激活；因為有研究發(fā)現(xiàn)大鼠在切除雙側(cè)DCN3～5個月后，噪聲仍可誘發(fā)耳鳴，提示IC可能存在自身異常激活。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在聽覺創(chuàng)傷恢復(fù)后IC的過度活動僅限于特定頻率，尤其是與外周聽力閾值下降有關(guān)的頻率[24]。Mulders等[24]發(fā)現(xiàn)噪聲暴露的豚鼠IC的SFRs增加，且暴露后2小時的自發(fā)放電高于暴露后1小時，在耳蝸電圖聽神經(jīng)復(fù)合動作電位（CAP）閾值升高區(qū)域，SFRs有升高的趨勢；恢復(fù)后的CAP閾值下降程度與IC記錄到的自發(fā)活動水平之間存在明顯的相關(guān)性，且IC的SFRs與永久性耳蝸損傷的程度成正比。這均提示聽閾下降對IC自發(fā)活動增加的作用。

既往研究發(fā)現(xiàn)噪聲暴露后聽覺皮層也顯示出自發(fā)放電率的增加，提示聽皮層是耳鳴的感知部位。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)聽皮層在耳蝸損傷后第7天和第30天的SFRs都明顯增加[25]，提示增益增加。但也有研究發(fā)現(xiàn)噪聲暴露的豚鼠IC的SFRs與急性暫時性閾值喪失之間缺乏相關(guān)性[24]，表明最初的聽覺剝奪并沒有觸發(fā)自發(fā)放電率的增加。LOU等發(fā)現(xiàn)爆破聲暴露后的大鼠聽皮層在1天及1月時均未出現(xiàn)SFRs的增加，但在3月時SFRs出現(xiàn)增加，提示聽皮層與慢性耳鳴有關(guān)。關(guān)于慢性耳鳴機(jī)制的研究提示，在耳蝸出現(xiàn)損傷后，中樞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)存在重塑機(jī)制[17]，但聽皮層在急性主觀性耳鳴發(fā)生中的作用存在爭議，需進(jìn)一步研究探討。

1.3 神經(jīng)炎癥

有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥可能是急性主觀性耳鳴發(fā)生的一個新的機(jī)制[26]。Hwang等[26]采用水楊酸誘導(dǎo)耳鳴小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸誘發(fā)耳鳴時，耳蝸和中腦中N-甲基-d-天冬氨酸受體亞基2B（NR2B）基因的表達(dá)水平有一定程度的升高。此外，水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴，耳蝸和IC的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）-1β基因也顯著上調(diào)[27]。Etanercept是TNF-α阻滯劑，以Fc（單克隆抗體的可結(jié)晶部位）區(qū)域依賴性方式誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞，有助于炎癥的消退，已被批準(zhǔn)用于風(fēng)濕性疾病[28]；Hwang等[26,29]研究發(fā)現(xiàn)Etanercept可顯著降低水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴相關(guān)變化，直接改善水楊酸導(dǎo)致的耳鳴；Etanercept還可通過TNF-R和NMDA受體之間的相互作用間接減輕水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴。這些發(fā)現(xiàn)支持了神經(jīng)炎癥是水楊酸誘導(dǎo)耳鳴的新機(jī)制的假說。

2 急性主觀性耳鳴的治療進(jìn)展

對于急性主觀性耳鳴患者的治療，目前臨床多采用的治療方案與短期突發(fā)性聾的治療方式一致，且治療越早效果越好[30]。目前多認(rèn)為急性主觀性耳鳴的治療需參考可能的發(fā)病機(jī)制[30]，低中頻耳鳴多與膜迷路積水有關(guān)，蝸孔附近內(nèi)外毛細(xì)胞的活性增加而引起耳鳴，在使用激素治療的基礎(chǔ)上，要結(jié)合改善微循環(huán)治療，有效率為80.77%[31]；而高頻耳鳴多考慮為毛細(xì)胞損傷，要聯(lián)合使用離子通道阻滯劑即利多卡因進(jìn)行治療，療效較低中頻為差，有效率為72.30%[31]。但臨床上因急性主觀性耳鳴就診的患者比例較慢性主觀性耳鳴的患者比例少，追溯其原因，多為急性主觀性耳鳴持續(xù)存在，繼發(fā)睡眠障礙、焦慮、抑郁等心理障礙，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，方才就診。耳鳴一直是臨床治療的難點(diǎn)，主觀性耳鳴尤其是慢性主觀性耳鳴，常難以消除[32]，因此較多學(xué)者建議應(yīng)重視患者對的耳鳴的認(rèn)識及適應(yīng)，通過降低疾病對患者造成的影響，以達(dá)到治療目的。耳鳴治療的新進(jìn)展如下。

2.1 類固醇類藥物

耳蝸損傷是部分急性主觀性耳鳴發(fā)生的主要原因。急性耳蝸損傷可由耳蝸活性氧累積、耳蝸缺血再灌注損傷和耳蝸神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加等導(dǎo)致的聽神經(jīng)元興奮毒性引起。動物實驗表明，早期耳蝸損傷具有可逆性[3,7]，既往類固醇治療急性主觀性耳鳴效果研究，認(rèn)為耳蝸急性損傷的1～3月是可逆的[3]，適當(dāng)?shù)闹委熆梢韵毙灾饔^性耳鳴。Yong-Hwi等[3]對139名接受鼓室內(nèi)注射地塞米松（Intratympanic dexamethasone，ITD）治療的急性主觀性耳鳴患者的治療效果分析發(fā)現(xiàn)，急性主觀性耳鳴的治愈率與耳鳴持續(xù)時間顯著相關(guān)，單側(cè)耳鳴比雙側(cè)耳鳴效果更好。Shim等[33]研究證實ITD對急性特發(fā)性耳鳴和急性噪聲性耳鳴的治療效果相似，有效率分別為35.9%、25%，ITD可能是治療急性噪聲性耳鳴的有效方法。Kim等[7]等采用噪聲誘發(fā)大鼠急性主觀性耳鳴，予類固醇藥物治療10天后，類固醇治療組大鼠耳鳴效果明顯優(yōu)于對照組，證實類固醇可減弱耳鳴強(qiáng)度。上述結(jié)果提示ITD在治療急性主觀性耳鳴中的作用。但也有研究對ITD治療急性主觀性耳鳴存在質(zhì)疑，Lee等[34]對病程1月內(nèi)的急性主觀性耳鳴患者行ITD治療，發(fā)現(xiàn)治療效果與注射生理鹽水的對照組無明顯差異，該結(jié)果可能與納入研究對象的聽力有關(guān)，聽力均在20～25 dB nHL，提示聽力正?；蚪咏５募毙灾饔^性耳鳴者，ITD治療效果可能不佳，可能與這類患者急性主觀性耳鳴的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。關(guān)于ITD治療急性主觀性耳鳴，有較多臨床研究正在進(jìn)行，ITD對急性主觀性耳鳴治療效果需與急性主觀性耳鳴的發(fā)生機(jī)制結(jié)合起來進(jìn)行探討。

2.2 N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑

已有動物實驗證實NMDA受體活性與急性主觀性耳鳴的發(fā)生有關(guān)，急性主觀性耳鳴可能與NMDA受體通路激活有關(guān)[35]。IHC和初級傳入神經(jīng)元之間的突觸是谷氨酸能的突觸，有NMDA受體（NMDAR），谷氨酸誘導(dǎo)的突觸興奮毒性使NMDA受體通路激活、樹突腫脹和活性氧產(chǎn)生，而導(dǎo)致突觸損傷[16]，NMDA受體拮抗劑（如AM-101）可抑制這一過程，減輕突觸損傷，保留了IHC突觸和聽覺神經(jīng)的信號傳遞。Staecker等[35]對急性主觀性耳鳴患者行AM-101治療安全性的第3期臨床試驗表明，在3～5天內(nèi)反復(fù)鼓室內(nèi)注射AM-101（0.87 mg/mL），未見明顯藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)與操作相關(guān)的聽力暫時性下降，即聽力下降僅在氣導(dǎo)，提示AM-101對聽力無影響，這與臨床動物模型的結(jié)果一致。AM-101作為一種新型的治療急性主觀性耳鳴的藥物，已有研究結(jié)果證實其在治療內(nèi)耳損傷性耳鳴中的作用，進(jìn)一步的動物及臨床試驗正在進(jìn)行中。由于NMDA受體僅存在于低自發(fā)放電率（low spontaneous rates,LSR）纖維，lSR纖維約占與IHC連接的傳入纖維的40%；Dan Bing等[16]認(rèn)為中樞增益存在臨界水平，應(yīng)保持活躍的傳入纖維和穩(wěn)定的IHC帶狀突觸的臨界水平（60%），以保持產(chǎn)生補(bǔ)償性中樞增益的能力。NMDA受體通路與在急性主觀性耳鳴的發(fā)生及其與中樞的聯(lián)系需進(jìn)一步探討。

2.3 認(rèn)知行為療法

耳鳴的認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy,CBT）是近年治療耳鳴的新方法。CBT是屬于心理治療的一類方法，目的是通過有效的行為認(rèn)識不良認(rèn)知和糾正消極思想，CBT方法包括心理教育、咨詢、放松訓(xùn)練、行為重新激活和正念練習(xí)[36]，以減少耳鳴對患者造成的困擾，降低耳鳴對生活質(zhì)量的負(fù)面影響?！稓W洲多學(xué)科耳鳴指南：診斷、評估和治療》[32]將CBT作為耳鳴唯一強(qiáng)烈推薦的治療方法。已有大量臨床研究證實CBT治療慢性主觀性耳鳴的療效[37]。關(guān)于CBT對急性主觀性耳鳴治療的研究較少，可能與患者患病時間較短、對疾病的認(rèn)識程度等有關(guān)，且患者多不愿意接受耳鳴與心理問題有關(guān)；因此CBT是否可以減少急性主觀性耳鳴患者繼發(fā)心理障礙的發(fā)生、達(dá)到治療的目的，尚有待進(jìn)一步研究。

3 急性主觀性耳鳴的演變

急性主觀性耳鳴有一定的自愈傾向。突發(fā)性聾隨訪1個月時，聽力改善率近80%，耳鳴的改善率近85%[38]。余力生等[39]對聽力改善不佳的患者6個月時隨訪，耳鳴改善率為59.65%，1年時隨訪純音聽閾較前無改善，但耳鳴改善率達(dá)90.91%；提示耳鳴短期的改善率與聽力的恢復(fù)有關(guān)，其后若聽力不能恢復(fù)，耳鳴也會逐漸減弱，可能與耳鳴中樞代償機(jī)制有關(guān)。由于急性主觀性耳鳴啟動因素的去除或中樞代償發(fā)揮作用，急性主觀性耳鳴可緩解甚至消失。但仍有部分急性主觀性耳鳴會轉(zhuǎn)化為慢性耳鳴。Lee等[40]認(rèn)為突發(fā)性聾引起的聽力下降在急性耳鳴的發(fā)展中起著重要作用，突聾引發(fā)的聽力下降激活神經(jīng)可塑性，改變抑制和興奮之間的平衡，并誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)重組；聽力恢復(fù)后神經(jīng)可塑性仍存在，可能是急性主觀性耳鳴發(fā)展為慢性耳鳴的原因。

4 小結(jié)

急性主觀性耳鳴的病程與預(yù)后相關(guān)。急性主觀性耳鳴的發(fā)生機(jī)制目前尚不十分明確，耳鳴可影響認(rèn)知、情緒等功能，導(dǎo)致失眠、焦慮狀態(tài)、抑郁甚至自殺的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。及時鑒別急性主觀性耳鳴，選擇合適的治療，消除耳鳴、避免急性主觀性耳鳴轉(zhuǎn)變?yōu)槁远Q、避免繼發(fā)心理障礙導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，具有重要意義。關(guān)于急性主觀性耳鳴發(fā)生機(jī)制及臨床治療，仍需進(jìn)一步深入研究和探索。