董慧瀟，容佩妍，黃靜琳

(肇慶市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 肇慶 526000)

腹腔熱灌注化療是腹盆腔腫瘤輔助治療措施，化療藥物灌注進(jìn)入腹盆腔內(nèi)，直接作用于腫瘤病灶，迅速在局部形成有效藥物濃度，殺傷腫瘤細(xì)胞，同時，熱灌注的高溫還可提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[1-2]。相關(guān)的研究顯示，提高腫瘤細(xì)胞的減滅率，有助于提高卵巢癌患者的中位生存時間[3]?；熓峭砥诼殉舶┗颊叩闹饕委熓侄?，盡可能精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，對抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善患者的生活質(zhì)量和生存時間有重要的意義。晚期卵巢癌患者往往存在腹盆腔內(nèi)多發(fā)、難以手術(shù)清除的腫瘤播散及種植轉(zhuǎn)移病灶，而化療方案則是清除散在微小癌灶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要措施[4]。由于腹膜-血漿屏障的存在，全身靜脈化療難以在腹盆腔內(nèi)形成足夠的藥物濃度，影響對腹盆腔內(nèi)腫瘤的殺傷效果[5]。本研究探討持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療對Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的治療效果和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2020年9月間的50例接受卵巢癌減滅術(shù)治療的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各25例。觀察組中，患者年齡43～67歲，平均(57.81±10.53)歲，漿液性癌12例，黏液性癌8例，子宮內(nèi)膜樣癌3例，透明細(xì)胞癌2例，F(xiàn)IGO卵巢癌腫瘤分期III期20例，IV期5例；對照組中，患者年齡42～70歲，平均(54.31±10.95)歲，漿液性癌11例，黏液性癌7例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，透明細(xì)胞癌3例，F(xiàn)IGO卵巢癌腫瘤分期III期19例，IV期6例。兩組患者一般資料對比，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合卵巢上皮性癌的病理診斷，且腫瘤分期為III～I(xiàn)V期，對本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肺等重要臟器功能不全等不能耐受化療治療者；合并嚴(yán)重腹腔粘連等具有腹腔熱灌注化療禁忌癥者；已經(jīng)接受化療等抗腫瘤治療者；已經(jīng)發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者合并其他惡性腫瘤者；預(yù)期生存時間少于半年者；對本研究所用藥物過敏者；自動出院、依從性差等不能配合完成本研究治療及隨訪者。本研究符合赫爾辛基宣言，并通過醫(yī)院倫理審查。

1.3 研究方案兩組患者均在完成卵巢癌減滅術(shù)后7 d開始常規(guī)給予靜脈化療?；煼桨笧椋喉樸K(江蘇豪森藥業(yè)有限公司，批號：601201203)20 mg/m2+依托泊苷(齊魯制藥海南有限公司，批號：DB1K0019)80 mg/m2，每次化療時間間隔為3周，共化療6次。觀察組在上述方案的基礎(chǔ)上，于術(shù)后第1天給予持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療。灌注液為生理鹽水4 L+順鉑90 mg，灌注液溫度為43 ℃，灌注速度為500 mL/min，治療時間為1 h。治療結(jié)束后，將60 mg順鉑注入腹腔中，并夾閉灌注管24 h后再放開。灌注管夾閉后囑患者適當(dāng)變動體位，以促進(jìn)藥液在腹腔內(nèi)充分?jǐn)U散。

1.4 觀察指標(biāo)根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]，腫瘤控制情況：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，病理淋巴結(jié)直徑小于10 mm；部分緩解(PR)：腫瘤長徑較治療前縮小超過30%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤長徑較治療前增大超過20%或者發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤長徑變化介于PR與PD之間。腫瘤控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。腹水控制情況：CR：腹水完全消失，癥狀持續(xù)緩解超過1個月；PR：腹水減少超過50%，癥狀持續(xù)緩解超過1個月；SD：腹水減少不足50%，癥狀有所緩解；PD：腹水、癥狀無明顯改善或者加重。腹水控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。對比兩組患者完成治療1個月后的腫瘤控制情況、腹水控制情況；對比兩組患者治療前后CA125、HE4水平及生活質(zhì)量的變化。CA125、HE4采用全自動免疫分析儀進(jìn)行檢測。生活質(zhì)量采用卵巢癌生存質(zhì)量量表(FACT-OV4)[7]進(jìn)行評估，量表包括情感狀況、附加灌注、生理狀況、社會-家庭狀況、功能狀況5個維度，其中前三個維度得分越高說明生活質(zhì)量越差，后兩個維度則相反。該量表中文版經(jīng)過國內(nèi)評估，證實(shí)具有良好的信度、效度[8-9]。對比兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，行卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤控制情況的對比觀察組患者的腫瘤控制率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者腫瘤控制情況的對比[n(%)]

2.2 兩組患者腹水控制情況的對比觀察組的腹水控制率高于對照組，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者腹水控制情況的對比[n(%)]

2.3 兩組患者CA125、HE4水平的對比兩組患者治療后的CA125、HE4水平均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后的CA125、HE4水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者CA125、HE4水平的對比

2.4 兩組患者不良反應(yīng)的對比兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)的對比[n(%)]

2.5 兩組患者FACT-OV4評分的對比兩組患者治療后FACT-OV4各維度評分均較治療前顯著改善(P<0.05)；觀察組治療后情感狀況、附加關(guān)注、生理狀況評分均顯著低于對照組，而社會-家庭狀況、功能狀況評分顯著高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者FACT-OV4評分的對比

3 討論

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性身體健康的惡性腫瘤，流行病學(xué)調(diào)查顯示，卵巢癌的發(fā)病率、死亡率具有上升的趨勢[10]。卵巢癌患者早期無特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者在中晚期才獲得確診，此類患者多存在腹盆腔內(nèi)廣泛、散在腫瘤病灶，無法通過手術(shù)徹底清除，而全身靜脈化療難以在腹盆腔內(nèi)形成理想的藥物濃度，達(dá)不到對腫瘤細(xì)胞的理想殺傷效果，治療難度極大。局部化療措施因其可迅速在病灶周圍形成理想藥物濃度，同時可減少全身靜脈化療的不良反應(yīng)，在處理腹盆腔內(nèi)廣泛、散在腫瘤轉(zhuǎn)移病灶上具備良好的優(yōu)勢[11]。持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療是利用熱效應(yīng)和化療藥物對腫瘤細(xì)胞的雙重殺傷作用，以提高腹盆腔腫瘤的治療效果。

在本研究中，觀察組的腫瘤控制率顯著高于對照組，這說明持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療可進(jìn)一步提高Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的治療效果。熱灌注化療除了有化療藥物對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用外，高溫可促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體通過免疫應(yīng)答，殺傷腫瘤細(xì)胞，而相對于腫瘤細(xì)胞，正常細(xì)胞對高溫的耐受更好[12-13]。2019年的腹腔熱灌注化療專家共識認(rèn)為，43 ℃持續(xù)1 h可對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的損傷，而正常細(xì)胞可耐受47 ℃持續(xù)1 h[14]，因此，采用43 ℃熱灌注化療可利用熱效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，同時避免損傷正常細(xì)胞。隨著熱灌注技術(shù)的不斷改進(jìn)，對灌注液溫度的掌控越來越精確，可有效減少灌注液溫度波動而影響治療效果。正是通過熱效應(yīng)和化療藥物的雙重殺傷作用，提高腹腔內(nèi)散在腫瘤病灶的清除效果，從而降低患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

晚期卵巢癌患者大多合并腹腔積液，導(dǎo)致腹部膨隆、呼吸困難、食欲不佳等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡，而卵巢癌合并惡性腹腔積液的治療確實(shí)十分棘手[15]。本研究觀察組治療后腹水的控制效果優(yōu)于對照組，但可能由于本研究樣本量較小，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊吒顾玫礁佑行У目刂茖⒂欣诟纳破涓姑?、呼吸困難等腹盆腔相關(guān)癥狀、體征，促進(jìn)患者生活質(zhì)量的改善，同時也可增強(qiáng)患者的信心，促使其更為積極配合臨床治療。本研究的結(jié)果也表明，觀察組治療后FACT-OV4各維度評分較對照組顯著改善，說明觀察組患者的生活質(zhì)量得到更加顯著的提高。這主要與臨床療效的提高顯著緩解了患者的臨床癥狀，減少了卵巢癌對患者的生活、社交等的影響有關(guān)。

晚期卵巢癌患者常出現(xiàn)CA125、HE4的高表達(dá)，且上述兩個指標(biāo)的表達(dá)水平與卵巢癌病情演變密切相關(guān)，對病情的預(yù)后有重要的預(yù)測價值[16]。兩組患者經(jīng)治療后的CA125、HE4表達(dá)均顯著降低，但觀察組治療后CA125、HE4降低更為顯著，這說明持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療更能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低卵巢癌標(biāo)志物的表達(dá)，有助于患者預(yù)后的改善。高溫的灌注液可促使腫瘤細(xì)胞膜通透性改變，有助于化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，殺傷腫瘤細(xì)胞，促使其凋亡[17]。兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率的對比上，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療并不會增加全身靜脈化療的不良反應(yīng)，具有良好的安全性。

綜上所述，持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療可顯著提高Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的腫瘤控制率和惡性腹水的治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，且具有良好的安全性。