李玉生，胡珊珊，劉 君

(1.無錫市第二人民醫(yī)院檢驗科；2.無錫市婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇 無錫 214002)

母乳喂養(yǎng)可改善母嬰健康，于新生兒而言，有效促進其生長發(fā)育及維持健康，于哺乳期女性而言，可以預(yù)防乳腺癌、卵巢癌和2型糖尿病[1-2]，一項Meta分析結(jié)果提示母乳喂養(yǎng)可降低女性的糖尿病和高血壓風(fēng)險，從而可能改善長期心血管健康，哺乳超過12個月可將糖尿病風(fēng)險降低30%[3]。泌乳Ⅱ期啟動延遲(delayed onset of lactogenesis Ⅱ，DOLⅡ)即產(chǎn)后72 h后泌乳啟動[4]，已被證實增加了早期母乳喂養(yǎng)停止率和縮短母乳喂養(yǎng)持續(xù)時間[5]。研究證實妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)產(chǎn)婦DOLⅡ顯著[6]，GDM在孕婦中平均發(fā)病率為7%，且在全球范圍內(nèi)近年來呈上升趨勢[7]，影響新生兒母乳喂養(yǎng)的成功建立和母嬰健康。因而，了解GDM產(chǎn)婦DOLⅡ發(fā)生現(xiàn)狀，有效識別其影響因素，制定有效的預(yù)防及干預(yù)措施對于提高GDM產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)率至關(guān)重要。本文就GDM產(chǎn)婦DOLⅡ的發(fā)生率及其相關(guān)因素進行系統(tǒng)評價，為相關(guān)研究及干預(yù)提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準納入標準：提供GDM產(chǎn)婦DOLⅡ發(fā)生率及影響因素的原始研究；研究類型為觀察性研究；文獻撰寫語言為中文或英文。排除標準：重復(fù)發(fā)表文獻；無法獲取全文的文獻；文獻質(zhì)量評價為C等級。

1.2 檢索策略計算機檢索Web of Science、PubMed、EMBASE、Cochrane、維普、中國知網(wǎng)、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時段為建庫至2020年12月；英文檢索詞包括lactation II、factors、gestational diabetes mellitus等；中文檢索詞包括泌乳Ⅱ期、相關(guān)因素、妊娠期糖尿病等。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取由兩名已學(xué)習(xí)過循證醫(yī)學(xué)的研究者按照納入和排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，包括作者、發(fā)表年份、總樣本量、GDM樣本量、DOLⅡ發(fā)生人數(shù)、研究地點、研究設(shè)計、影響因素等，最后結(jié)果交叉核對，對有分歧的研究討論確定。

1.4 文獻質(zhì)量評價參照澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心對于描述性論文的質(zhì)量評價標準[8]，主要包括研究設(shè)計方案、研究過程質(zhì)控及研究結(jié)果分析等3個方面：(1)研究設(shè)計方案，包括納入排除標準是否代表目標人群，樣本量的計算依據(jù)，抽樣方法是否恰當(dāng)；(2)研究過程的質(zhì)控，包括是否詳細描述了研究對象及研究地點，調(diào)查工具是否明確，有無應(yīng)答率、合格率等數(shù)據(jù)，樣本中亞組應(yīng)答率是否相近等；(3)研究結(jié)果的分析，包括是否采用標準可信的評價方法，資料分析方法是否恰當(dāng)，數(shù)據(jù)分析是否正確，應(yīng)答率是否足夠，處理低應(yīng)答率方法是否恰當(dāng)?shù)取Ｓ?名研究者獨立完成質(zhì)量評價后，對結(jié)果進行討論并達成共識。將文獻質(zhì)量分為A、B、C等級，A級：完全滿足以上9條質(zhì)量標準，發(fā)生偏倚的可能性較小，可信度高，沒有嚴重影響研究結(jié)果的因素；B級：其中滿足6條或以上的標準為部分滿足即發(fā)生偏倚的可能性為中度，對研究結(jié)果有一些不確定因素；C級：其中3條以上的標準完全不滿足即發(fā)生偏倚的可能性為高度，可信度低，存在嚴重影響研究結(jié)果可信度的因素。本研究不納入C等級文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。采用CochraneQ檢驗和I2對各研究間異質(zhì)性進行定量分析，若異質(zhì)性較小(P≥0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型行Meta分析；若異質(zhì)性較大(P<0.1，I2≥50%)，分析納入研究的對象及方法學(xué)，若無具體異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型行Meta分析，逐一剔除納入研究進行效應(yīng)量合并及選擇固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，行敏感性分析，評估結(jié)果穩(wěn)健性；發(fā)表偏倚采用Egger線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果根據(jù)納入與排除標準進行篩選，共9篇文獻納入系統(tǒng)評價及Meta分析(外文5篇，中文4篇)，見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價提取納入研究的基本特征，并進行文獻質(zhì)量評價，見表1。

表1 納入文獻研究的基本特征和質(zhì)量評價

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 GDM產(chǎn)婦DOLⅡ發(fā)生情況 基于報告GDM產(chǎn)婦DOLⅡ發(fā)生率的9項研究[9-17]進行Meta分析，共2352名GDM產(chǎn)婦；圖3顯示34%GDM產(chǎn)婦DOLⅡ[95%CI(0.29，0.39)]。合并結(jié)果I2指數(shù)79.6%，P<0.0001；異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型行Meta分。

圖3 GDM產(chǎn)婦DOLⅡ發(fā)生率的森林圖

析，并行敏感性分析，逐一剔除納入研究進行效應(yīng)量合并及選擇固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，獲得的DOLⅡ發(fā)生率值無顯著變化。發(fā)表偏倚使用Egger線性回歸分析，結(jié)果顯示：t=1.25，P=0.253，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

2.3.2 GDM產(chǎn)婦DOLⅡ的影響因素 基于報告GDM產(chǎn)婦DOLⅡ影響因素的4項研究[10,15-17]進行系統(tǒng)評價，共1949名GDM產(chǎn)婦。主要調(diào)查內(nèi)容包括產(chǎn)婦因素、嬰兒因素及社會因素等3類。(1)產(chǎn)婦因素：年齡[10,15-17]、民族[10,17]、婚姻狀況[17]、教育程度[10,15-17]、家族史[17]、身高[17]、吸煙[15]、體質(zhì)指數(shù)[10,15-17]、孕期體重增加[10,15-17]、產(chǎn)次[10,15-17]、分娩孕周[15,17]、分娩方式[16,17]、產(chǎn)時情況[10,15,17]、焦慮[16]、抑郁[16]、產(chǎn)后疼痛[17]、止痛藥物[16]、胰島素使用[10,15-16]、嬰兒喂養(yǎng)意圖[15]等。(2)嬰兒因素：性別[10,15,17]、胎齡[10,15]、早產(chǎn)[16]、出生體重[10,15-17]、Apgar評分[10,15]、吸吮情況[10]等。(3)社會因素：家庭收入[16]、開奶時間[17]、是否參加孕婦學(xué)校[17]、醫(yī)院母乳喂養(yǎng)支持[10]等。

本研究對DOLⅡ的4個影響因素進行Meta分析，結(jié)果顯示：初產(chǎn)和注射胰島素是GDM產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動的危險因素(P<0.05)。體質(zhì)指數(shù)肥胖、剖宮產(chǎn)對GDM產(chǎn)婦泌乳Ⅱ期啟動影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，尚不能認為分娩方式及體質(zhì)指數(shù)對GDM產(chǎn)婦DOLⅡ有影響。描述性分析：4項研究[10,15-17]均認為產(chǎn)婦年齡較大是GDM產(chǎn)婦泌乳啟動的風(fēng)險因素。此外，產(chǎn)婦因素中未定期復(fù)查血糖[17]、焦慮[16]、抑郁[16]也GDM產(chǎn)婦DOLⅡ的影響因素。Matias等[10]研究發(fā)現(xiàn)新生兒較大的胎齡是泌乳啟動的保護因素，有研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)是泌乳啟動的風(fēng)險因素[16]，但廖源等[15]研究未發(fā)現(xiàn)不同胎齡間泌乳啟動的差異。Matias等[10]研究發(fā)現(xiàn)醫(yī)院內(nèi)母乳喂養(yǎng)不足是GDM產(chǎn)婦泌乳啟動的風(fēng)險因素，見表2。

表2 GDM產(chǎn)婦DOLⅡ影響因素的Meta分析結(jié)果

3 討論

本研究嚴格按照系統(tǒng)評價的研究方法，計算得出GDM產(chǎn)婦DOLⅡ的發(fā)生率為34%[95%CI(0.29，0.39)]高于Zhu等[18]大樣本調(diào)查產(chǎn)婦DOLⅡ發(fā)生率9.8%，提示應(yīng)重視GDM產(chǎn)婦DOLⅡ問題，實施有效措施降低其DOLⅡ發(fā)生率，減輕其對母乳喂養(yǎng)的不利影響。納入研究表明DOLⅡ的影響因素可能包括產(chǎn)婦因素：年齡、體質(zhì)指數(shù)、產(chǎn)次、分娩方式、焦慮、抑郁、胰島素使用，嬰兒因素：早產(chǎn)、胎齡，社會因素：醫(yī)院母乳喂養(yǎng)支持等。

研究證實正常孕婦在妊娠期會出現(xiàn)生理性的胰島素抵抗用以養(yǎng)育胎兒和為哺乳做準備，在分娩后，胰島素敏感性恢復(fù)，促進泌乳啟動[19]，GDM產(chǎn)婦由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損導(dǎo)致其在產(chǎn)后胰島素敏感性較差[20]，可能引起其DOLⅡ。也有研究認為GDM孕婦胰島素和葡萄糖代謝紊亂可能會干擾泌乳期的激素途徑[21]，在孕期抑制了乳腺上皮細胞分化為泌乳細胞，導(dǎo)致DOLⅡ。本研究結(jié)果顯示胰島素治療是GDM產(chǎn)婦DOLⅡ的風(fēng)險因素，Nommsen-Rivers等[21]研究發(fā)現(xiàn)胰島素葡萄糖比(I/G)和脂聯(lián)素兩個變量解釋了泌乳啟動時間變化的56%，且嬰兒喂養(yǎng)意圖得分或配方奶使用都不會削弱其對泌乳啟動的影響，GDM孕婦使用胰島素治療與疾病的嚴重程度相關(guān)，使用胰島素治療的孕婦對葡萄糖及脂質(zhì)代謝控制能力更差，可能是其DOLⅡ的原因。Lemay等[22]對不同哺乳階段基因表達譜的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗女性蛋白酪氨酸磷酸酶受體F型(PTPRF)表達過度上調(diào)可導(dǎo)致胰島素作用減弱，乳汁增長緩慢，可作將胰島素抵抗與泌乳不足聯(lián)系在一起的生物標記。研究顯示焦慮、抑郁等可能較易發(fā)生DOLⅡ，可能是應(yīng)激和心理壓力等抑制了泌乳素分泌和催產(chǎn)素釋放[23]，但相關(guān)研究較少，尚待進一步探索。本研究發(fā)現(xiàn)初產(chǎn)是GDM產(chǎn)婦泌乳啟動的風(fēng)險因素，研究發(fā)現(xiàn)與初產(chǎn)婦相比，有哺乳經(jīng)歷經(jīng)產(chǎn)婦基礎(chǔ)泌乳素水平較低，但泌乳量較高，且產(chǎn)后泌乳Ⅱ期啟動較早，這些差異與泌乳素受體數(shù)量上調(diào)一致，經(jīng)產(chǎn)婦曾經(jīng)歷哺乳期的泌乳素高峰可能會長期上調(diào)其泌乳素受體，從而增加泌乳素的敏感性和有效性[24]。泌乳素受體在哺乳初期增加，并保持恒定[25]，因而，初產(chǎn)婦早期頻繁的喂養(yǎng)刺激母體泌乳素分泌并上調(diào)泌乳素受體數(shù)以促進持續(xù)的泌乳量，如果很少喂養(yǎng)，則泌乳素水平可能不足以上調(diào)泌乳素受體數(shù)，對泌乳有不利的影響；研究[26]強調(diào)了產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)保健服務(wù)的重要性，可以提升43%的早開奶，促進早期頻繁的母乳喂養(yǎng)及泌乳Ⅱ期啟動。另外，本研究結(jié)果顯示孕婦體質(zhì)指數(shù)與GDM產(chǎn)婦DOLⅡ之間的關(guān)系尚不確定，但GDM孕產(chǎn)婦體重管理仍然至關(guān)重要，針對血糖異?；蛱悄虿∠嚓P(guān)泌乳問題，主要以預(yù)防為主，應(yīng)鼓勵妊娠期和哺乳期媽媽，調(diào)整飲食和增加鍛煉，改善機體代謝。

本研究的局限性及對未來研究的啟示：納入研究具有較高的異質(zhì)性，可能與研究對象、研究地區(qū)及研究方法等差異有關(guān)。目前，關(guān)于GDM產(chǎn)婦泌乳啟動的相關(guān)研究起步較晚，且數(shù)量較少，部分影響因素的作用評價不同，因果關(guān)系有待進一步確認。此外，GDM產(chǎn)婦泌乳啟動延遲的機制研究仍然有限，醫(yī)院內(nèi)母乳喂養(yǎng)支持等影響因素的探討具有一定的啟示作用，但研究數(shù)量少，需開展進一步研究驗證其作用。