宋煥玉 袁開芬

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是在吸煙等多種因素的綜合作用下發(fā)生的，主要發(fā)病機(jī)制是炎癥反應(yīng)、氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失衡，主要癥狀是咳嗽咳痰、氣促，并呈進(jìn)行性發(fā)展，后期可有多種并發(fā)癥，具有較高的病死率[1]。肺動(dòng)脈高壓是COPD的常見并發(fā)癥，在慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)第四期患者中進(jìn)行的研究表明，高達(dá)90%的患者可能有異常的平均肺動(dòng)脈壓(mPAP>20mmHg)，其中大多數(shù)在20～35mmHg之間，約1%～5%的COPD患者在休息時(shí)mPAP為35～40mmHg[2]。肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步發(fā)展可使右心增大、心功能不全，甚至是肺心病。肺動(dòng)脈高壓的存在與低生存率、高死亡率有關(guān)，已被確定為使用更多衛(wèi)生資源的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。因此，盡早識(shí)別并治療肺動(dòng)脈高壓，是減輕疾病負(fù)擔(dān)、改善預(yù)后的關(guān)鍵。尿酸(UA)、膽紅素(BIL)、血脂是重要的生化指標(biāo)，前兩者是體內(nèi)重要的抗氧化劑，參與COPD的氧化應(yīng)激，當(dāng)并發(fā)肺動(dòng)脈高壓時(shí)其水平也有改變，與疾病的預(yù)后有關(guān)。血脂代謝紊亂是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，能反應(yīng)機(jī)體的能量代謝狀況，與COPD也存在一定的聯(lián)系。

1.膽紅素

1.1 膽紅素的生理作用 血清膽紅素主要來自衰老紅細(xì)胞在肝、脾等部位的降解。血紅素在血紅素氧合酶(HO)作用下，分解為鐵、一氧化碳及膽綠素，后者又被膽綠素還原酶還原為膽紅素，同時(shí)從煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH)獲得2個(gè)氫原子[3]。總膽紅素(T膽紅素)包括直接膽紅素(DBIL)和間接膽紅素(IBIL)，曾被認(rèn)為是代謝毒物，近年發(fā)現(xiàn)膽紅素具有多種有益的功能。膽紅素是一種非酶類抗氧化劑，能清除過氧自由基，對(duì)抗過氧化氫，抑制膜結(jié)合的NADPH氧化酶，其抗氧化能力甚至強(qiáng)于VC、VE等天然的抗氧化物[4]。此外，膽紅素具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和血管調(diào)節(jié)的作用，可減輕血管內(nèi)皮激活和功能障礙對(duì)促炎癥應(yīng)激的反應(yīng)，抑制平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)[5]。另外，膽紅素能抑制脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)膽固醇從膽管排泄，起到降低膽固醇的作用[6]。

1.2 膽紅素與COPD 基于膽紅素上述生理功能，膽紅素與COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的相關(guān)性成為近年的研究熱點(diǎn)。蔚京京等人通過一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及分析膽紅素與COPD、哮喘、肺炎及肺氣腫等疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患有肺部炎癥疾病患者體內(nèi)膽紅素被消耗而下降，且吸煙者總膽紅素和間接膽紅素更低，戒煙后可恢復(fù)至正常水平，并證實(shí)膽紅素通過多種機(jī)制對(duì)肺組織發(fā)揮保護(hù)作用[7，8]。埃及研究者發(fā)現(xiàn)AECOPD患者總膽紅素和間接膽紅素可能會(huì)因炎癥和氧化應(yīng)激而應(yīng)激性升高，發(fā)揮清除氧化劑、減少ROS產(chǎn)生的作用，從而改善肺功能[9]。雖然膽紅素在AECOPD中的水平不盡相同，但大多數(shù)研究都表明膽紅素在AECOPD中發(fā)揮著較強(qiáng)的保護(hù)作用，總結(jié)起來為：①阻止多種細(xì)胞因子表達(dá)，抑制肺部炎癥反應(yīng)；②清除自由基，發(fā)揮抗氧化作用。因此，通過提高血清膽紅素水平提高COPD患者的抗氧化能力，可能是一種新的靶向治療手段。然而，目前尚無可靠的研究證實(shí)這一觀點(diǎn)，仍需要進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)來探討提高膽紅素的藥物對(duì)COPD患者的影響。

另外，膽紅素在評(píng)估COPD病情及預(yù)后方面具有一定價(jià)值。Brown等人通過對(duì)辛伐他汀預(yù)防中重度AECOPD和阿奇霉素預(yù)防AECOPD研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析[4]，發(fā)現(xiàn)較高的膽紅素與較低的COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。韓國(guó)Ah Young Leem團(tuán)隊(duì)納入535名患者，進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于COPD患者膽紅素水平與運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量關(guān)系的隊(duì)列研究，其結(jié)果表明在GOLD Ⅰ～Ⅱ組中，膽紅素是保護(hù)性因素；而在GOLD Ⅲ-Ⅳ組中卻相反，在Ⅲ-Ⅳ組中，膽紅素越高則急性加重次數(shù)越多，這可能與右心功能障礙有關(guān)[10]。但也有研究提出不一致的觀點(diǎn)，Lee Hyun等人[11]指出膽紅素并不能降低COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，也不能減緩肺功能下降的速度。最近一個(gè)納入了13項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧[3]指出，雖然高水平膽紅素可能與COPD預(yù)后改善和較低的死亡率相關(guān)，但仍然不能得出較高的膽紅素水平與COPD急性加重、死亡率、COPD診斷和肺功能的低風(fēng)險(xiǎn)之間具有相關(guān)性的結(jié)論，且膽紅素與運(yùn)動(dòng)能力和氣流受限之間的關(guān)系證據(jù)不足。此外，膽紅素在肺動(dòng)脈高壓中普遍升高，且與預(yù)后相關(guān)，膽紅素是肺動(dòng)脈高壓死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一，膽紅素較高的I肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后較差[12，13]。這可能是因?yàn)榉蝿?dòng)脈高壓導(dǎo)致右心功能不全，影響肝臟對(duì)膽紅素的代謝。因此，動(dòng)態(tài)檢測(cè)COPD患者血清中膽紅素的水平能夠評(píng)估病情及預(yù)后，甚至對(duì)預(yù)測(cè)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生也具有一定意義。

2.尿酸

2.1 尿酸概述 人體內(nèi)的尿酸是腺嘌呤和鳥嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化還原酶(XOR)催化后生成的，其中約2/3經(jīng)腎臟排泄，剩余部分被消化道的細(xì)菌降解。人們最初認(rèn)為尿酸與尿酸鹽只是體內(nèi)的代謝廢物，生成過多或排泄障礙時(shí)會(huì)在體內(nèi)沉積，引起痛風(fēng)和腎結(jié)石等疾病[14]。隨著對(duì)尿酸研究的深入，尿酸被發(fā)現(xiàn)與其他重要疾病(如高血壓、高脂血癥、代謝綜合征和心腦血管疾病)和較高的死亡率也有關(guān)[15，16]。不少研究指出，尿酸與氧化應(yīng)激有關(guān)，且具有雙重作用[17]。一方面，尿酸是一種選擇性抗氧化劑，占血漿抗氧化能力的60%，能夠與羥基自由基和次氯酸等氧化劑反應(yīng)，能穩(wěn)定血清中VC；尿酸鹽能防止內(nèi)皮酶(環(huán)氧化酶、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等)的氧化失活，并保持內(nèi)皮在氧化應(yīng)激面前介導(dǎo)血管擴(kuò)張的能力[18]。另一方面，高水平尿酸能促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，缺氧時(shí)黃嘌呤氧化酶活性較強(qiáng)，催化嘌呤生成更多尿酸的同時(shí)也產(chǎn)生了活性氧(ROS)，損傷組織[19]。

2.2 尿酸與COPD 目前大多數(shù)的研究數(shù)據(jù)表明COPD患者尿酸水平升高。缺氧是最主要的原因，尿酸的升高與組織缺氧的嚴(yán)重程度成正比。當(dāng)組織缺氧時(shí)，ATP合成減少，XOR活性增加，腺嘌呤核苷酸的降解亦增多，尿酸水平升高[18，20]。一項(xiàng)基于健康人群的流行病學(xué)研究指出，尿酸與肺功能有關(guān)，呼吸道氣流受限者尿酸水平較高[21]，且與FEV1%顯著負(fù)相關(guān)。后來的研究又進(jìn)一步分析尿酸與COPD患者的運(yùn)動(dòng)能力、急性加重頻率、心血管并發(fā)癥、入住ICU率等指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)尿酸是COPD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22，23]。高水平的尿酸水平也是AECOPD患者死亡率的重要預(yù)測(cè)因素[24]。最近的一項(xiàng)關(guān)于穩(wěn)定期COPD患者尿酸水平的Meta分析[25]顯示，與健康對(duì)照組相比穩(wěn)定期COPD患者的尿酸明顯升高，且與GOLD分級(jí)的嚴(yán)重程度正相關(guān)?？傊?，多數(shù)研究表明尿酸在COPD中呈上升趨勢(shì)，可作為評(píng)估病情的有效生物標(biāo)志物。

此外，尿酸及其下游自由基可作為生物活性促炎因子發(fā)揮作用。最近研究表明，COPD患者存在核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族含嘧啶結(jié)構(gòu)域3(NLRP3)炎癥小體激活，尿酸能激活該小體，促進(jìn)白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-18分泌[26]。Lada Rumora等通過分析109名穩(wěn)定期COPD患者和95名健康受對(duì)照者血中尿酸水平差異，發(fā)現(xiàn)尿酸與白細(xì)胞、CRP和IL-1β成正相關(guān)，當(dāng)校正腎功能，使用肌酐(UCR)比值來分析上述關(guān)聯(lián)時(shí)結(jié)論一致，且當(dāng)使用IL-1β、尿酸和肌酐等多參數(shù)模型時(shí)能夠更正確地預(yù)測(cè)COPD患者，以及判斷其嚴(yán)重程度、并發(fā)癥等情況。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，COPD吸煙者的尿酸和UCR水平比不吸煙者和曾經(jīng)吸煙者降低，這可能是因?yàn)槲鼰熣叽嬖诟黠@的氧化應(yīng)激，尿酸因抗氧化而被消耗[27]。

3.脂代謝

3.1 血脂概述 脂質(zhì)在機(jī)體中發(fā)揮著多種作用，包括儲(chǔ)存能量、構(gòu)成膜結(jié)構(gòu)、參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[28]。脂質(zhì)包括甘油三酯(TG)、膽固醇、磷脂和糖脂,其代謝包括合成代謝和分解代謝，這其中涉及多種脂質(zhì)小分子分互相轉(zhuǎn)換、能量代謝及脂質(zhì)的氧化，脂質(zhì)代謝同時(shí)還參與調(diào)解免疫、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[29]。血脂受飲食、肥胖、吸煙等多種因素的影響，血脂異常會(huì)對(duì)肺部和全身的先天免疫產(chǎn)生多向影響，脂代謝紊亂被證明與代謝綜合征、冠心病、腦卒中、癌癥、神經(jīng)病變等多種疾病相關(guān)[30]。膽固醇不溶于水，通過與脂蛋白(Apo A、Apo B等)結(jié)合后形成低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、極低密度脂蛋白(VLDL-C)等。其中，TC、TG、LDL-C是冠心病、腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，LDL-C常被稱為“壞膽固醇”；HDL-C則具有血管保護(hù)作用，能抗動(dòng)脈粥樣硬化，另外還具有逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、抗血栓、抗氧化、促纖溶等作用[31]。脂蛋白氧化裝飾可引起慢性炎癥，吸煙對(duì)脂蛋白有不良影響，可導(dǎo)致脂代謝紊亂。

3.2 脂代謝與COPD 近年積累的數(shù)據(jù)表明，血脂代謝紊亂廣泛參與了慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機(jī)制[32]。其一，血脂水平反應(yīng)機(jī)體的能量代謝及營(yíng)養(yǎng)狀況。COPD是一種慢性缺氧性疾病，機(jī)體長(zhǎng)期缺氧和炎癥反應(yīng)，胃腸道對(duì)外源性TC吸收、轉(zhuǎn)化、合成減少，肝臟合成內(nèi)源性TC也減少；COPD患者病情反復(fù)、遷延不愈，發(fā)病過程中代謝紊亂，體內(nèi)脂類分解增加、合成減少[33]。在消瘦的COPD患者中，脂肪細(xì)胞因子趨化素的含量升高，同時(shí)伴隨著血漿TC、TG、HDL降低，LDL升高，半年內(nèi)再住院率和病死率也較高[34]。同樣，肥胖與中重度COPD的肺功能下降和發(fā)病率增加有關(guān)，與并發(fā)癥、QOL減少、功能狀態(tài)受損和嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[30]。其二，脂質(zhì)代謝通過多種機(jī)制參與COPD患者免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激。膽固醇是細(xì)胞膜的基本成分，在其生物合成途徑產(chǎn)生的幾種中間體以及氧化膽固醇產(chǎn)物，可影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)免疫、炎癥反應(yīng)[29]，在重度COPD患者血液中的TC較高[35]。他汀類藥物作為膽固醇合成關(guān)鍵酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，能減弱COPD患者肺組織中炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能[36]。有觀察性研究表明，他汀類藥物的使用與COPD發(fā)病率或死亡率的降低有關(guān)，但一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出結(jié)論，辛伐他汀并不能減少無心血管適應(yīng)癥的COPD患者的惡化[37]。因此，還需要繼續(xù)探索使用他汀類藥物在COPD患者中的獲益情況。

另外，脂代謝紊亂可能與血管內(nèi)皮功能、動(dòng)脈硬化有關(guān)，增加了COPD的并發(fā)癥、肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率。與脂代謝異常有關(guān)的代謝綜合征可能并不直接影響患者的功能結(jié)果，而是通過增加心血管疾病的發(fā)生率產(chǎn)生作用[35]。李春芝團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，血脂比值(LDL/HDL、TG/HDL、TC/HDL)明顯升高的COPD患者，在隨訪3年后其死亡率和肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率也更高[38]。一個(gè)關(guān)于特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者全身血管硬化度的研究中指出，I肺動(dòng)脈高壓患者TC水平較高[39]。血脂異?？赡苡绊懷苡不笴OPD患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率增加。因此，積極糾正脂代謝異?？赡軠p少COPD患者的并發(fā)癥。

4.總結(jié)

綜上，血清膽紅素、尿酸和血脂作為簡(jiǎn)便易得、廉價(jià)的血清生化指標(biāo)，與COPD患者具有較好的相關(guān)性，可作為COPD的生物學(xué)標(biāo)志物，繼續(xù)探索其與COPD的關(guān)系，尤其是動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可在一定程度上評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后，為治療方案提供指導(dǎo)意見。