徐馨宇 韋曉寧 孫 博,3 王少為,※

宮頸癌在全球女性癌癥的發(fā)病率和死亡率中均排名第四，患病人數(shù)占所有女性癌癥病例的6.6%，致死人數(shù)為女性癌癥死亡總?cè)藬?shù)的7.5%[1]。盡管健康衛(wèi)生條件有了很大改善，但我國宮頸癌的發(fā)病率和死亡率仍呈逐年上升趨勢[2]。據(jù)估計，我國每年有98,900例新發(fā)宮頸癌病例，約占全球新發(fā)病例總數(shù)的20%，且每年發(fā)生近30,500例宮頸癌死亡病例[3]。持續(xù)性人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染，尤其是高危型HPV感染，是癌前病變和宮頸癌的主要原因[4]。值得注意的是，HPV的感染率及亞型分布在不同的地區(qū)和年齡組均呈現(xiàn)出不同的特點，因此，有必要了解我國各地區(qū)和各年齡組HPV的感染率及亞型分布特征，以更有效地開展宮頸癌前病變和宮頸癌篩查以及HPV疫苗接種工作。本研究對37967例臺州地區(qū)女性的HPV分型結(jié)果進行分析，以了解當(dāng)?shù)豀PV感染流行病學(xué)特征，為老年女性宮頸癌的篩查和防治提供理論指導(dǎo)。

1.資料與方法

1.1 研究對象 在2012年12月至2016年2月期間，共有42707名15～90歲的女性在臺州ENZE醫(yī)療中心(臺州醫(yī)院、臺州婦產(chǎn)醫(yī)院、臺州中心醫(yī)院、路橋醫(yī)院和衛(wèi)生管理部門中心)接受了HPV檢測。本研究一共納入了37967例女性，平均年齡(41.61±10.02)歲，年齡范圍15～90歲，其中有27899例來自門診，有10068例來自體檢。選取60歲及以上女性1566例作為老年組，平均年齡(65.05±5.23)歲，年齡范圍60～90歲；以同期36401例60歲以下女性作為對照組，平均年齡(40.61±8.89)歲，年齡范圍15～59歲。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①初次接受宮頸篩查(第一輪篩查)；②居住在臺州地區(qū)；③目前未懷孕且沒有子宮全切或?qū)m頸切除史的婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①進行第二輪或以上篩查(n=4178)；②不在臺州地區(qū)居住(n=129)；③正在接受宮頸物理治療或有癌癥病史(n=411)。所有受試者均自愿進行HPV篩查，兩組的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集：根據(jù)公認(rèn)的操作規(guī)程，婦科醫(yī)生用細(xì)胞刷收集宮頸細(xì)胞標(biāo)本，然后將其放置在標(biāo)本運輸介質(zhì)中，并保存在4℃下。隨后，所有標(biāo)本均在24小時內(nèi)被運送到臺州醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心進行HPV分型檢測。

1.2.2 檢測方法：采用GP5+/bioGP6+-PCR/MPG分析法對收集的標(biāo)本進行HPV分型檢測，該方法已獲得中國FDA批準(zhǔn)[認(rèn)證號(2014)：3400847]。該測定方法包括使用生物素化擴增子的GP5+/bioGP6+-PCR和基于Luminex懸浮陣列技術(shù)的多重人乳頭瘤病毒基因分型(multiplex human papillomavirus genotyping，MPG)法。該方法可同時對27種HPV亞型進行分型檢測，包括14種高危型(HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66和HPV68)和14種低危型(HPV6、HPV11、HPV26、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV55、HPV61、HPV73、HPV81、HPV82、HPV83)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 將受試者分為14個年齡組(15～19歲、20～24歲、25～29歲、30～34歲、35～39歲、40～44歲、45～49歲、50～54歲、55～59歲、60～64歲、65～69歲、70～74歲、75～79歲、80歲及以上)。采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組HPV感染率及各型感染情況 對照組HPV陽性8268例，HPV總陽性率為22.71%(8268/36401)，其中高危陽性率為17.05%(6205/36401)，低危陽性率為8.19%(2982/36401)。老年組HPV陽性401例，HPV總陽性率為25.61%(8268/1566)，其中高危陽性率為20.18%(316/1566)，低危陽性率為9.90%(155/1566)。對照組HPV陽性結(jié)果中28種亞型均有分布，而老年組僅覆蓋了其中的27種亞型，不包含HPV73。對照組中HPV感染率前3位依次為HPV52、HPV16和HPV58，其檢出率分別為4.47%、2.70%和2.56%。老年組中，HPV感染率前3位也均為高危型，其中最常見的是HPV52(5.04%),其次是HPV58(4.21%)和HPV16(3.00%)。HPV18的感染率在兩組中都較低(2.04%和1.48%)。HPV31、HPV35和HPV45為兩組中最不常見的高危型HPV型別。對于低危型HPV感染率，對照組中最常見的三種亞型為HPV53(2.49%)、HPV61(2.17%)和HPV43(1.34%)，老年組中為HPV53(1.75%)、HPV61(1.59%)和HPV81(0.93%)。HPV6和HPV11的感染率在兩組中均排名靠后。HPV55、HPV83、HPV26和HPV73是兩組中感染率最低的低危型HPV型別。見表1。

表1 兩組各型HPV感染情況 單位：例(%)

續(xù)表1

2.2 兩組HPV高低危型感染組成情況 老年組HPV陽性結(jié)果中44.39%為單個HPV高危型感染，17.21%為單個HPV低危型感染，38.40%為HPV混合型感染，其中15.96%為高?；旌闲?，3.99%為低危混合型，18.45%為高低混合型，混合型感染最多的包含7種HPV亞型。對照組HPV陽性結(jié)果中52.76%為單個HPV高危型感染，22.58%為單個HPV低危型感染，24.66%為HPV混合型感染，其中10.12%為高?；旌闲停?.36%為低?；旌闲停?2.18%為高低混合型，混合型感染最多的包含9種HPV亞型。老年女性單個HPV高危型感染率和單個低危型感染率均低于年輕女性，而老年女性HPV高危混合型感染率、低危混合型感染率及高低?；旌闲透腥韭示哂谀贻p女性(P<0.05)。見表2。

表2 兩組HPV高低危型感染情況 單位：例(%)

以HPV16為主的混合型感染在對照組中占比為0.97%，在老年組中占比為1.21%。以HPV52為主的混合型感染在對照組中占比為1.60%，在老年組中占比為2.60%。以HPV58為主的混合型感染在對照組中占比為0.98%，在老年組中占比為2.36%。見表3。

表3 三種最常見高危型HPV感染情況 單位：例(%)

2.3 老年組HPV型別感染情況 HPV的總感染率在各個年齡段的分布呈雙峰曲線，在15～19歲年齡組感染率達(dá)到最高(47.10%)，而后逐漸下降，感染率維持在20%左右，自40～44歲年齡組逐漸上升，于55～59歲年齡組達(dá)到最高(28.96%)，其中在75～79歲年齡組出現(xiàn)明顯下降(20.69%)，于80歲及以上年齡組降至最低(5.00%)。此外，在高危型HPV感染率中，也發(fā)現(xiàn)了類似的年齡特異性流行病學(xué)特征，其中第一次高峰出現(xiàn)在20歲以下的年輕女性中(36.23%)，第二次高峰出現(xiàn)在55～59歲年齡組(23.15%)。見圖1。

圖1 該地區(qū)各年齡段女性HPV和高危型HPV感染率

60～64歲HPV檢出覆蓋27種型別，65～69歲檢出26種，70～74歲檢出18種，75～79歲檢出11種，80歲及以上檢出2種。各年齡段HPV陽性率分別為27.53%、27.54%、16.56%、20.69%和5.00%。高危型HPV陽性率分別為20.81%、23.08%、14.01%、18.97%和2.50%。除80歲及以上年齡段，60～64歲及65～69歲HPV感染率最高均為HPV52型，70～74歲及75～79歲HPV感染率最高均為HPV16型。各型HPV感染率最高的主要集中在60～64歲及65～69歲。HPV18陽性率高峰出現(xiàn)在60～64歲，為2.42%。HPV16的陽性率高峰出現(xiàn)在75～79歲，為5.17%。其次，以HPV16為主的高?；旌闲完栃月矢叻逡渤霈F(xiàn)在該年齡段，為8.33%。見表4。

表4 老年組HPV各型別感染情況 單位：例(%)

3.討論

3.1 兩組HPV感染率及各型感染情況 本研究中，HPV在對照組和老年組中的患病率和亞型分布特征各不相同。老年女性的HPV總感染率、高危型HPV感染率和低危型HPV感染率均略高于年輕女性。兩組均以HPV16、HPV52及HPV58這三種高危型HPV感染最為常見，與中國其他地區(qū)人群的調(diào)查結(jié)果一致[5]。HPV16的感染率因國家、地區(qū)以及年齡而異，但始終排名靠前。HPV16在58.70%的浸潤性宮頸癌中被發(fā)現(xiàn)，是與致癌作用密切相關(guān)的重要亞型。與HPV16相比，HPV52和HPV58與浸潤性宮頸癌的相關(guān)性要低得多[6]。最近的一項研究表明，HPV53是包括宮頸癌在內(nèi)的宮頸相關(guān)疾病中最常見的基因型之一[7]。本研究中，HPV53感染率在老年組和對照組均排名第四(2.49%和1.75%)。這些發(fā)現(xiàn)提示，HPV53可能是導(dǎo)致中國女性患宮頸癌的另一主要危險因素。然而，目前市面上的HPV疫苗并未包含HPV53，因此有必要研發(fā)針對中國女性的下一代HPV疫苗。

3.2 兩組HPV高低危型感染組成情況 目前，混合型感染是否會增加患宮頸癌的風(fēng)險仍存在不同的看法。一項研究表明，混合型感染是一種普遍現(xiàn)象，并不會增加患宮頸癌的風(fēng)險。Salazar等人[8]提出，與感染單個HPV亞型相比，感染多個HPV亞型的女性患宮頸癌的風(fēng)險更低，這表明混合型感染可能因為競爭而誘發(fā)了更有效的交叉保護作用，混合型感染會增加感染HPV的持續(xù)時間以及患宮頸癌和宮頸癌前病變的風(fēng)險。此次研究老年組HPV陽性受試者中有38.40%為混合型感染，遠(yuǎn)高于對照組(24.66%)，其中15.96%為高?；旌闲?，3.99%為低危混合型，18.45%為高低混合型，提示超過1/3的老年女性患者患宮頸癌的風(fēng)險顯著增加。另一項研究指出，HPV16與其他HPV亞型混合感染會增加患宮頸癌的風(fēng)險[9]。本研究中，HPV52是老年組混合型感染者中最常見的HPV亞型，其次是HPV58和HPV16，其中1.21%的患者是以HPV16為主的混合型感染。因此，探索混合型感染的潛在競爭和協(xié)同致癌作用，對于制定基于HPV型別的宮頸癌篩查計劃和基于疫苗的HPV預(yù)防策略來說具有重大意義。

3.3 老年組HPV型別感染情況 本研究和現(xiàn)有研究中的年齡特異性流行病學(xué)特征反映了HPV感染的自然病程[5,10]。由于頻繁的性生活以及不敏感的免疫系統(tǒng)，20歲以下的年輕女性極易感染HPV[11]。其次，60歲以上的老年女性也易感染HPV，與卵巢功能、雌激素水平以及免疫功能的下降密切相關(guān)。同時，老年女性暴露于危險因素的時間更長，導(dǎo)致其發(fā)生持續(xù)性感染的機會大大增加。由此可見，年齡是HPV感染的重要因素，老年女性是當(dāng)?shù)貙m頸癌防治的重點人群。提高老年女性的自我保健意識，加強宮頸癌篩查工作的開展，對于宮頸癌前病變和宮頸癌的防治具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，HPV16、HPV52和HPV58均是各年齡組的主要感染亞型。然而，三種高危型HPV亞型的感染率排名在組內(nèi)各不相同，這可能與激素波動相關(guān)的生理和免疫紊亂有關(guān)。在老年組中，HPV52陽性率的高峰出現(xiàn)在60～64歲，而HPV16和HPV58陽性率的高峰出現(xiàn)在75～79歲。其次，80歲以下各年齡組老年女性HPV感染率以及高危型感染率均明顯高于80歲及以上年齡組的老年女性。因此，在老年女性中進行宮頸癌篩查是有必要的，終止篩查年齡可考慮適當(dāng)延長至80歲。

本研究分析了臺州地區(qū)37967例女性HPV感染的流行率和亞型分布特征。老年女性的HPV總感染率、高危型HPV感染率和低危型HPV感染率均高于年輕女性。老年女性由于更易發(fā)生混合型感染和持續(xù)性感染，這大大增加了其異常細(xì)胞增殖和宮頸癌變的風(fēng)險。隨著我國人口老齡化問題日趨嚴(yán)重，結(jié)合以上臺州地區(qū)HPV感染的流行病學(xué)特征，應(yīng)重點關(guān)注當(dāng)?shù)乩夏昱詫m頸癌前病變和宮頸癌變的篩查和防治情況，因此，可以考慮將終止篩查年齡適當(dāng)延長至80歲。研究發(fā)現(xiàn)該地區(qū)老年組和對照組中最常見的4種HPV亞型均為HPV16、HPV52、HPV53和HPV58，與中國其他地區(qū)人群的調(diào)查結(jié)果不盡相同，因此有必要研發(fā)針對臺州地區(qū)女性的HPV疫苗。

備注：本文數(shù)據(jù)來源于《Prevalence characteristics of cervical human papillomavirus(HPV)genotypes in the Taizhou area,China:a cross-sectional study of 37967 women from the general population》，下載于the Dryad data(the doi:10.5061/dryad.c7h3c.)