喬建峰 熊尚全 鄭 峰 王 婷

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是慢性原發(fā)性心肌病變和心室因壓力或容量負(fù)荷過重，使心臟的收縮或者舒張功能障礙，不能維持心排血量，從而引起心臟微循環(huán)障礙的臨床狀態(tài)。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，慢性心衰的發(fā)病率逐年上升[1,2]。慢性心衰是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，因此如何防治慢性心衰非常重要。近年來，中藥多成分、多靶點治療心力衰竭具有良好的作用[3]?？颠_(dá)心口服液(批準(zhǔn)文號：閩藥制字Z06106059)在臨床已使用20余年，是我院熊尚全教授長期臨床實踐自創(chuàng)的中藥制劑，有溫陽、活血、利水等功效，對慢性心力衰竭陽虛血瘀證療效顯著。本研究從臨床療效、心功能和運動耐量來評價康達(dá)心口服液對慢性心力衰竭陽虛血瘀證的作用。

1.資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年1月到2021年1月在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院就診的慢性心衰陽虛血瘀證患者80例，隨機分成對照組和觀察組(隨機數(shù)字表法)，每組40例。對照組平均年齡(63.25±8.68)歲，其中男性16例，女性24例；合并冠心病20例，合并高血壓病29例，合并糖尿病10例；觀察組平均年齡(64.08±8.82)，其中男性18例，女性22例；合并冠心病23例，合并高血壓病28例，合并2型糖尿病12例。兩組比較基線數(shù)據(jù)分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2018年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中國心力衰竭診斷及治療指南》[4]慢性心力衰竭的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2014年發(fā)布的《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[5]陽氣虧虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)主癥：氣短、喘促、乏力、心悸。(2)次癥：①怕冷和(或)喜溫；②胃脘、腹、腰、肢體冷感；③冷汗；④面色、口唇紫暗。舌質(zhì)紫暗，脈沉遲無力。證型確定：主癥2項，次癥2項，參考舌脈可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②心功能分級屬Ⅱ、Ⅲ級患者；③年齡25～80歲；④病情穩(wěn)定2周以上者；⑤簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①尚未控制的惡性心律失常；②急性心力衰竭；③急性冠脈綜合征；④嚴(yán)重肝、腎功能不全，未控制的感染；⑤同時服用其他中藥，影響療效判斷；⑥準(zhǔn)備懷孕或妊娠期婦女；⑦可能對治療藥物過敏者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①患者自行改變治療方案，不按時定量服用或更改藥物；②未能配合完成知情同意書中的相關(guān)要求；③未說明任何理由提前退出臨床試驗。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組：按2018年《中國心力衰竭診斷及治療指南》用藥治療：β受體阻斷藥：美托洛爾緩釋片(國藥準(zhǔn)字J20150044，分包裝批號：2007053，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))23.75～47.5mg，1次/d；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：培哚普利(國藥準(zhǔn)字H20103382，批號：2017782，施維雅(天津)制藥有限公司生產(chǎn))4～8mg，1次/d，若不適用ACEI類藥物，可選擇血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)：氯沙坦鉀(國藥準(zhǔn)字H20070264，批號：0000001141，浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))50～100mg，1次/d；螺內(nèi)酯(國藥準(zhǔn)字H33020070，批號：T20H047，杭州名生藥業(yè)有限公司生產(chǎn))20mg，1次/d。上述藥物可以根據(jù)患者的心率、血壓和病情調(diào)整到患者最大耐受劑量。觀察時間為8周。

1.6.2 觀察組：在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用康達(dá)心口服液(批準(zhǔn)文號：閩藥制字Z06106059，福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院院內(nèi)中藥制劑)治療，每次1支，每日3次，三餐后1h口服。觀察時間為8周。

1.7 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 血清NT-proBNP檢測：于用藥前1d和治療8周后清晨采集肘靜脈血5ml，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測。

1.7.2 血清sST2含量測定：于用藥前1d和治療8周后空腹靜臥20min后，采集肘靜脈血2ml入促凝管，室溫靜置10～20min后，以3000r/min離心15min，收集上層血清置于-20℃冰箱內(nèi)保存至同批測定，避免反復(fù)凍融(保存過程中如有沉淀形成，應(yīng)該再次離心)，測定采用ELISA法，試劑盒系上海晶抗生物工程有限公司生產(chǎn)。

1.7.3 心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise test，CPET)：于用藥前1d和治療8周后采用德國耶格(JAEGER)公司生產(chǎn)的心肺運動測試系統(tǒng)，使用器械為功率自行車，按照美國加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)遞增功率方案,完成癥狀限制性最大極限運動CPET，采用遞增功率運動方案，通過氣體交換分析儀采集氣體交換數(shù)據(jù)，記錄AT和peakVO2。

1.7.4 中醫(yī)療效判定：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，根據(jù)心衰癥狀分級量化表中的癥狀，例如氣短、乏力、心悸、浮腫等，按輕、中、重評出治療前后證候積分。療效計算公式為：n=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效:中醫(yī)證候療效積分減少>70%；有效:中醫(yī)證候療效積分減少<30%～70%；無效:中醫(yī)證候療效積分減少30%；加重:中醫(yī)證候療效積分未見減少甚至惡化。

2.結(jié)果

2.1 兩組治療前后NT-proBNP比較 兩組治療前NT-proBNP比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療8周后NT-proBNP均較治療前下降(P<0.05)，觀察組比對照組下降顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前、后NT-proBNP比較

2.2 兩組治療前后sST2比較 兩組治療前sST2比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療8周后sST2均較治療前下降(P<0.05)，觀察組比對照組下降顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后sST2比較

2.3 兩組心肺運動試驗比較 治療前兩組peakVO2和AT比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療8周后兩組peakVO2和AT均較治療前升高(P<0.05)，觀察組比對照組升高顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后peakVO2、AT比較 單位：ml/(kg·min)

2.4 兩組中醫(yī)證候積分療效比較 觀察組總有效率為94.74%，對照組總有效率為74.36%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候積分療效比較 單位:例(%)

2.5 脫落與剔除 對照組有1例患者未說明任何理由提前退出臨床試驗，予以剔除。觀察組有1例患者自行改變治療方案，未按時定量服用；有1例患者未能配合完成知情同意書中的相關(guān)要求，均予以剔除。

3.討論

慢性心力衰竭在心血管領(lǐng)域突破性治療如心臟再同步化治療、心室輔助裝置等，對一部分患者可顯奇效，但高額費用難以普遍承受，故仍以藥物治療為主，但長期西藥治療部分患者可出現(xiàn)低血壓、臨床癥狀改善不明顯等，結(jié)合中藥治療可提高療效。

NT-proBNP檢測[7]作為心衰篩查、診斷及鑒別診斷的生物標(biāo)志物得到國內(nèi)外多個指南推薦?？扇苄陨L刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)是一種新型的心力衰竭生物標(biāo)志物[8]，它以誘餌受體形式和ST2L競爭和IL-33結(jié)合，抑制IL-33/ST2L信號通路的心臟保護(hù)作用。sST2測值越高，心臟功能越低[9]。sST2和NT-proBNP反映兩個不同但最終通路重疊的生物途徑，它們提供了對慢性心力衰竭相互獨立又互為補充的信息，聯(lián)合檢測提高心衰患者心功能的評估。本研究中，抗心衰常規(guī)治療聯(lián)合康達(dá)心口服液治療后，NT-proBNP和sST2水平較治療前及對照組明顯改善，結(jié)合我們前期研究[10]，可能與康達(dá)心口服液可減輕左室舒張末期壓力，從而減少心室肌細(xì)胞分泌NT-proBNP有關(guān)；康達(dá)心口服液可能通過減少心肌組織TGF-β1蛋白表達(dá)水平,抑制心肌纖維化[11]，從而改善sST2測值。有關(guān)心肺運動試驗[12]可以觀察運動過程中心率、血壓、呼吸功能及心電圖變化，以此評估從靜態(tài)到動態(tài)的有氧代謝能力和心肺功能，AT和peakVO2是確定患者心功能狀態(tài)的重要客觀指標(biāo)。本研究證實聯(lián)合康達(dá)心口服液治療后，AT和peakVO2較治療前及對照組升高，心臟功能及運動耐量均得到改善，結(jié)合前期研究[13]，康達(dá)心口服液可抑制心衰患者ASK1-JNK/p38信號通路，減少心肌細(xì)胞凋亡，增加心衰患者循環(huán)灌注量，改善組織缺氧狀態(tài)，從而改善患者呼吸困難、乏力等癥狀。

康達(dá)心口服液是我院已臨床使用20年的院內(nèi)制劑，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，由附子、丹參、黨參、黃芪、澤瀉、葶藶子、茯苓、當(dāng)歸、白芍等組成，全方起到溫陽利水、益氣活血的功效。本研究用康達(dá)心口服液聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭陽虛血瘀證，在臨床癥狀、生物標(biāo)志物、心臟運動耐量方面改善明顯，優(yōu)于單獨西藥干預(yù)治療，充分顯示出中醫(yī)整體觀、辨證施治慢性心力衰竭的獨特優(yōu)勢。但本研究由于樣本量小、觀察時間短，結(jié)果存在一定局限性，因此有待大樣本、長期療效觀察及多中心隨機研究進(jìn)一步證實。