劉玉坤

輕型缺血性卒中(minor ischemic stroke，MIS)是指臨床癥狀輕微，僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的缺血性卒中[1,2]。在我國，MIS發(fā)病人數(shù)為所有急性缺血性腦血管病患者的1/3[3]。雖然MIS定義為輕型，但是臨床上仍然要重視。在對輕型卒中、暫時性腦缺血發(fā)作治療中，CHANCE[4,5]研究中已經(jīng)得到了阿司匹林+氯吡格雷與阿司匹林治療的安全性和療效對比，但是雙抗血小板聯(lián)合阿加曲班治療MIS目前鮮有報(bào)道。本研究旨在探討阿加曲班聯(lián)合雙抗血小板對短期MIS的療效及安全性觀察。

1.資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入2020年6月至2021年4月本院收治的急性缺血性腦卒中患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組(48例)和對照組(48例)。入組患者中男性57例，女性39例。年齡56～74歲，平均年齡為(66.21±6.37)歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)開展，納入研究病例均獲得患者或其家屬知情同意。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線水平比較比較

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者存在CT和磁共振成像(MRI)影像學(xué)診斷依據(jù)；③經(jīng)CT檢查排除顱內(nèi)出血傾向、存在抗凝禁忌證或其他明顯顱內(nèi)疾??；④美國國立衛(wèi)生院卒中量表評分(NIHSS評分)≤5分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①對所用藥物存在過敏反應(yīng)者；②合并身體其他器官嚴(yán)重疾??；③處于妊娠期或哺乳期患者；④既往存在腦梗死二次腦梗死的患者；⑤合并嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟功能障礙的患者。

1.3 治療方法 患者入院以后均給予常規(guī)治療，包括對血脂、血壓、血糖進(jìn)行監(jiān)控、干預(yù)調(diào)節(jié)，吸氧，糾正水電解質(zhì)紊亂，降顱內(nèi)壓，改善腦循環(huán)。對照組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行雙重抗血小板治療，具體方案如下：入院當(dāng)天阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg，之后改為阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg，口服，1d/次。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上給予阿加曲班注射液(商品名：麥洛暢，山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療。阿加曲班120mg采用微量泵注射，輸注速率為2.5mg/h，連續(xù)給藥48h；之后改為以3h靜脈滴注10mg，2次/d。兩組均連續(xù)治療14d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評定標(biāo)準(zhǔn)：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分標(biāo)準(zhǔn)。分別在治療前和治療14d后采用NIHSS評估兩組患者神經(jīng)缺損程度，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.4.2 預(yù)后神經(jīng)功能良好率評估：采用改良Rankin量表(mRS)評估患者預(yù)后神經(jīng)功能良好率。該量表總分為0～5分，5分為重度殘疾，患者臥床不起，二便失禁，日常生活完全依賴他人；4分為中重度殘疾，患者日常生活需幫助，不能獨(dú)立行走；3分為中度殘疾，患者部分日常生活需幫助，但可獨(dú)立行走；2分為輕度殘疾，患者可照料自己的日常事務(wù)；1分為無明顯殘疾，無明顯功能障礙，患者能完成日常工作和生活；0分表示完全無癥狀。得分≤2分說明患者神經(jīng)功能較好。

1.4.3 評估兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血、無癥狀性顱內(nèi)出血、腦梗死復(fù)發(fā)的發(fā)生情況。

2.結(jié)果

2.1 兩組14d后NIHSS和1個月后mRS評分比較 治療前兩組NIHSS和mRS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14d后試驗(yàn)組NIHSS評分為(1.75±0.51)分，對照組為(2.23±0.82)分，試驗(yàn)組NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組1月后mRS評分為(0.56±0.61)分，對照組為(0.82±0.84)分，試驗(yàn)組評分治療后低于對照組，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.086)，見表2。

表2 兩組用藥前后NIHSS和mRS比較 單位：分

2.2 兩組不同mRS評分人數(shù)比較 兩組治療后1月所有患者mRS評分均在2分以下，其中試驗(yàn)組0～1分患者人數(shù)為28例(58.3%)，1～2分患者人數(shù)為20例(41.7%)，對照組 0～1分患者人數(shù)為17例(35.4%)，1～2分患者人數(shù)為31例(64.6%)，試驗(yàn)組相較于對照組的OR值為2.553，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025)。

表3 兩組用藥后1月mRS不同評分人數(shù)比較 單位：例(%)

2.3 兩組不良事件發(fā)生情況比較 兩組患者均無癥狀性顱內(nèi)出血情況發(fā)生，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組腦梗死復(fù)發(fā)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較 單位：例(%)

3.討論

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，不推薦常規(guī)抗凝改善缺血性卒中神經(jīng)功能的恢復(fù)和預(yù)防復(fù)發(fā)。早期研究表明華法林或肝素等抗凝藥在腦卒中患者中應(yīng)用并沒有觀察到獲益[6]。阿加曲班是由L-精氨酸衍化而成的小分子直接凝血酶抑制劑，結(jié)構(gòu)式包含精氨酸、哌啶、喹啉的三腳架結(jié)構(gòu)，能夠使纖維蛋白原精準(zhǔn)地與凝血酶活性部位結(jié)合，引起纖維蛋白原構(gòu)象變化，導(dǎo)致凝血酶失活，進(jìn)而阻止其對纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化。同時阿加曲班分子量小，體積小，可以進(jìn)入血栓內(nèi)部，作用于與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶[7]。

有研究比較了阿加曲班與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療48h內(nèi)急性缺血性卒中的臨床療效和安全性，發(fā)現(xiàn)阿加曲班治療急性缺血性卒中出血風(fēng)險(xiǎn)小、安全性高[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組治療14d后的NIHSS評分為(1.75±0.51)分，顯著低于對照組的(2.23±0.82)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這提示在目前雙抗治療的基礎(chǔ)上加用阿加曲班能夠顯著提高輕型缺血性卒中的療效。

至今為止，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定輕型缺血性卒中定義，一般認(rèn)為NIHSS≤3分或5分，或MRS≤3分中的任意一種[9,10]，本研究將其定義為NIHSS評分≤5分。輕型缺血性卒中在所有缺血性卒中患者中具有占比率高和復(fù)發(fā)率高的特性，需要引起重視。本研究結(jié)果表明給藥1月后試驗(yàn)組和對照組所有患者的mRS評分均降低至2分之下，雖然試驗(yàn)組的分?jǐn)?shù)比對照組更低，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.086)；mRS分值在0～1分試驗(yàn)組的人數(shù)比例遠(yuǎn)高于對照組(OR=2.553，95%CI=1.120～5.820)，同時結(jié)合使用阿加曲班出現(xiàn)腦梗死的復(fù)發(fā)率要顯著低于對照組來看，阿加曲班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療清醒缺血性卒中能夠提高患者預(yù)后，幫助改善神經(jīng)功能的恢復(fù)和阻止梗死復(fù)發(fā)。本研究還發(fā)現(xiàn)1月后試驗(yàn)組的mRS評分與對照組相比差異比較接近臨界點(diǎn)(P=0.086)，能夠在mRS評分觀察到進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能需要下一步大樣本、長期前瞻性的RCT來進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，使用阿加曲班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療輕型缺血性卒中能夠幫助改善患者神經(jīng)功能，阻止梗死再復(fù)發(fā)，使用安全，在輕型缺血性卒中患者治療中值得推廣使用。