葉 東，張俊霞，李 潔，劉 穎，張 丹，郭永澤

食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)是乙型肝炎肝硬化(liver cirrhosis，LC)患者病程發(fā)展過(guò)程中的重要并發(fā)癥。EV破裂出血?jiǎng)t是LC患者的重要死因[1]。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)被廣泛應(yīng)用于臨床[2，3]，止血效果得到顯著的提高，患者病死率也顯著降低。但超過(guò)30%患者在術(shù)后存在不同程度的再出血，既往報(bào)道多關(guān)注肝功能因素對(duì)術(shù)后出血的影響[4，5]，而近來(lái)有研究顯示并發(fā)肝性糖尿病患者術(shù)后再出血發(fā)生率更高[6]。本研究采用EVL治療了LC并發(fā)EV患者，觀察了術(shù)后出血情況，并建立預(yù)測(cè)模型分析了影響再出血的因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年4月～2019年10月我院診治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)EV破裂出血患者178例，男性102例，女性76例；年齡為(54.9±10.3)歲。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)發(fā)布的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[8]診斷EV，其中Child-Pugh A級(jí)40例，B級(jí)64例，C級(jí)74例。并發(fā)肝性糖尿病86例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)有嚴(yán)重的心肺基礎(chǔ)疾病；②凝血功能障礙；③并發(fā)惡性腫瘤；④有原發(fā)性胃潰瘍或糜爛性胃炎。本研究經(jīng)河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意(批號(hào)：2016-4)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 EVL治療方法 術(shù)前動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心電圖，完成血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)檢測(cè)，排除有下列禁忌證患者，即食管曲張靜脈直徑>2 cm、肝腎功能嚴(yán)重不全、肝性腦病≥2期，不能配合治療或存在食管狹窄者。在KPS評(píng)分≥70分、生命體征平穩(wěn)、凝血功能指標(biāo)正常后開始手術(shù)。手術(shù)時(shí)，患者取左側(cè)臥位，使用奧林巴斯GIF-XQ140型胃鏡行常規(guī)胃鏡檢查，明確食管曲張靜脈的位置、程度，退鏡。安裝套扎器，再次進(jìn)鏡至賁門口上約5 cm處，用內(nèi)鏡的透明帽抵住曲張靜脈，連續(xù)負(fù)壓吸引后，旋轉(zhuǎn)牽引鈕，聽到“咔”的聲音后，注入少量氣體，見曲張靜脈呈深紫色，即表示套扎成功。再根據(jù)病變部位，由下而上選擇下一個(gè)套扎點(diǎn)。每個(gè)套扎點(diǎn)間隔1.0～4.0 cm，使套扎點(diǎn)居于不同的水平面，查看無(wú)出血后退鏡。

1.3 隨訪 在EVL術(shù)后即進(jìn)入隨訪，行常規(guī)檢測(cè)和檢查，記錄術(shù)后再出血情況。出血的診斷參照有關(guān)指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[9]：發(fā)生嘔血、黑便或胃管內(nèi)有血性液體，或外周血血紅蛋白(Hb)下降>20 g/L，有出血表現(xiàn)者。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在178例患者中，12例(6.7%)患者在首次出血后，內(nèi)科治療失敗，未行EVL治療即死亡。166例接受EVL治療，止血均獲得成功。

2.2 隨訪情況 在接受EVL治療的166例患者中，隨訪12～54個(gè)月，無(wú)失訪病例，其中27例(16.3%)發(fā)生再出血。

2.3 再出血與未再出血患者血清指標(biāo)比較 入院時(shí)，再出血組外周血Hb和血清白蛋白水平顯著低于未再出血組(P<0.05)，而空腹血糖(FPG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平顯著高于未再出血組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 再出血與未再出血患者血清指標(biāo)比較

2.4 再出血與未再出血患者門脾靜脈指標(biāo)比較 入院止血后檢查，發(fā)現(xiàn)再出血患者門靜脈和脾靜脈寬度顯著大于未再出血組(P<0.05，表2)。

表2 再出血與未再出血患者門脾靜脈指標(biāo)比較

2.5 EVL后再出血的Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析情況 將可能影響EVL后再出血的因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析結(jié)果顯示Child-Pugh分級(jí)、腹水、HbA1c、FPG和肝性糖尿病是術(shù)后再出血的獨(dú)立影響因素(P<0.05，表3)。

表3 EVL后再出血的Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析

2.6 術(shù)后再出血預(yù)測(cè)模型的建立與應(yīng)用 根據(jù)Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果，建立判斷EVL后再出血的Nomogram預(yù)測(cè)模型，并繪制其校正曲線(圖1)，計(jì)算其C-index值為0.836。根據(jù)Nomogram列線圖模型，以Nomogram得分為檢驗(yàn)變量，以是否在EVL術(shù)后再出血為狀態(tài)變量，繪制ROC(圖2)，結(jié)果顯示Nomogram判斷術(shù)后再出血的AUC為0.804(SE=0.053，95%CI=0.700～0.907，P=0.000)，其敏感度為0.857，特異度為0.565。

圖1 Nomogram判斷EVL術(shù)后再出血的校正曲線

圖2 Nomogram判斷術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)的ROC分析

3 討論

EVL是LC并發(fā)EVB患者主要的治療方法，其止血率超過(guò)90%[10]。Meta分析顯示EVL止血效果顯著優(yōu)于內(nèi)科治療，并得以臨床的公認(rèn)[11]。近年來(lái)，研究顯示EVL后再出血率超過(guò)20%，并認(rèn)為L(zhǎng)C并發(fā)EVB患者在術(shù)后再出血與曲張靜脈數(shù)、Hb、Alb、腹水、糖尿病和門靜脈血栓等因素有關(guān)[12，13]。在LC并發(fā)EVB患者，盡管緊急止血能取得一定的止血效果，但因肝性糖尿病的持續(xù)存在，往往發(fā)生再出血。在肝性糖尿病發(fā)生后，肝糖原合成障礙或儲(chǔ)備減少[14，15]，因而臨床多見餐后血糖升高，而FPG未顯著升高。隨著肝功能的惡化，肝性糖尿病病情加重，肝糖原儲(chǔ)備進(jìn)一步減少，F(xiàn)PG水平降低，甚至出現(xiàn)空腹低血糖現(xiàn)象[16]。對(duì)于EVL術(shù)后患者，并發(fā)肝性糖尿病者術(shù)后糖代謝紊亂，血糖存在持續(xù)的波動(dòng)狀態(tài)，造成曲張靜脈術(shù)后愈合時(shí)間延遲[17]，成為術(shù)后出血的誘因。HbA1c能反映患者8～12周內(nèi)血糖水平，已得到國(guó)家專業(yè)委員會(huì)和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的認(rèn)可[18，19]，能客觀地反映糖代謝水平。

Child-Pugh評(píng)分與術(shù)后再出血率呈正相關(guān)性[20]，EVL術(shù)后肝細(xì)胞代償修復(fù)能力與術(shù)后再出血密切相關(guān)，肝臟是合成凝血因子的重要器官，術(shù)后肝臟受損和肝功能狀態(tài)直接影響凝血因子的合成，進(jìn)而引起術(shù)后再出血的發(fā)生。對(duì)于LC并發(fā)EVB患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能狀態(tài)，盡早消退腹水，以降低術(shù)后再出血的發(fā)生。另有報(bào)道，門靜脈血栓的形成使門脈血流速度降低，不僅使EVL消除靜脈曲張的時(shí)間延長(zhǎng)，更可能進(jìn)一步加重肝損傷，增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究隨訪觀察了166例接受EVL治療的LC并發(fā)EVB患者的再出血情況，結(jié)果顯示EVL術(shù)后再出血發(fā)生率為16.3%，與有關(guān)報(bào)道相近。并發(fā)肝性糖尿病患者術(shù)后再出血發(fā)生率高。本研究根據(jù)Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果建立判斷LC并發(fā)EVB患者術(shù)后再出血的Nomogram預(yù)測(cè)模型，并繪制校正曲線，其C-index值達(dá)0.836，而ROC分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)該模型判斷術(shù)后短期再出血風(fēng)險(xiǎn)的敏感度達(dá)0.857，說(shuō)明該模型用于判斷EVL術(shù)后再出血具有較高的實(shí)用性。