黃力鷗，吳春榮，徐 丹，崔宇慧，唐建國(guó)

在我國(guó)，肝硬化主要由乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性因素等引起，發(fā)病率較高。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化較為常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要臨床特征為機(jī)體代謝紊亂而出現(xiàn)神經(jīng)和精神類(lèi)癥狀[1]。肝硬化并發(fā)HE患者病情嚴(yán)重、救治難度大，病死率高，臨床上常規(guī)采取以降氨為主的護(hù)肝和抗肝昏迷治療，但預(yù)后不理想，需尋找更為有效的治療手段[2]。連續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)在危重癥疾病的救治方面應(yīng)用較為廣泛，通過(guò)清除炎癥介質(zhì)和有害物質(zhì)等凈化血液，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，有研究表明CRRT也可用于治療肝硬化并發(fā)HE患者[3,4]。CRRT治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，需采取肝素抗凝以確保體外循環(huán)的順利進(jìn)行，但抗凝處理增加了患者出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。國(guó)內(nèi)外研究[6,7]發(fā)現(xiàn)，無(wú)肝素化CRRT治療而定期使用生理鹽水沖洗管路和濾器可達(dá)到抗凝治療的同樣效果，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在探討無(wú)肝素化CRRT治療肝硬化并發(fā)HE患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年1月～2021年1月我院診治的肝硬化并發(fā)HE患者62例，男36例，女26例；年齡為35～71歲，平均年齡為(51.6±12.1)歲。診斷符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[8]的標(biāo)準(zhǔn)，肝功能Child-Pugh A級(jí)5例，B級(jí)34例，C級(jí)23例；其中乙型肝炎肝硬化39例，酒精性肝硬化16例，丙型肝炎肝硬化7例。納入患者近期無(wú)消化道出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)嚴(yán)重感染、心腦血管疾病、嚴(yán)重的肺、腎等臟器疾病、存在智力障礙或精神性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組31例和對(duì)照組31例，兩組性別、年齡、Child-Pugh分級(jí)、肝硬化病因和病情等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者常規(guī)護(hù)肝和抗肝昏迷治療，給予門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸(武漢啟瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060632)10 g加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，支鏈氨基酸250 ml靜脈滴注，1次/12 h，根據(jù)病情，給予20%甘露醇125 ml靜脈滴注，q8h或q12h；觀察組患者在此治療的基礎(chǔ)上予以無(wú)肝素化CRRT治療：使用金寶Prismaflex連續(xù)性血液凈化設(shè)備[百特醫(yī)療用品貿(mào)易(上海)有限公司]，濾器為AN69 ST膜，置換液為碳酸氫鹽置換液。根據(jù)患者自身情況合理調(diào)配電解質(zhì)成分，采取股靜脈內(nèi)留置三腔導(dǎo)管建立外循環(huán)，控制透析流量在3000 mL/h左右，血流量為150～180 mL/min。根據(jù)病情，設(shè)置超濾量。血液凈化前，給予肝素溶液以100 mL/min速度預(yù)沖洗濾器和管路，再以生理鹽水1000 mL沖洗，將肝素洗凈。在治療期間，每隔30 min使用生理鹽水沖洗管路和濾器。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-10水平(試劑盒購(gòu)自上海科華生物技術(shù)公司)；使用武漢三豐醫(yī)療設(shè)備有限公司提供的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)，計(jì)算INR；采用谷氨酸脫氫酶法檢測(cè)血氨水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組患者神志轉(zhuǎn)清時(shí)間和住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組，而病死率顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組血氨和細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組血氨和血清細(xì)胞因子水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血氨和大部分血清細(xì)胞因子水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血氨和血清細(xì)胞因子比較

2.3 兩組肝功能指標(biāo)變化比較 治療前，兩組肝功能指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清總膽紅素水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而血清白蛋白和INR水平與對(duì)照組比，無(wú)顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較

3 討論

失代償期肝硬化是終末期肝病之一，并發(fā)HE時(shí)治療難度大，臨床治療尚無(wú)特效藥物，多采取病因或原發(fā)病治療、預(yù)防感染、去除誘因、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等治療，大多療效并不理想[9]。HE發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前仍以“氨中毒學(xué)說(shuō)”為核心，該理論認(rèn)為在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體產(chǎn)生的NH3可經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為尿素后經(jīng)尿排出體外，但嚴(yán)重肝病患者肝功能受損，代謝氨的能力嚴(yán)重下降，NH3無(wú)法經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化通過(guò)尿素循環(huán)排出，氨代謝紊亂，使血NH3水平升高，大量NH3繞過(guò)肝臟直接流入體循環(huán)并進(jìn)入腦組織，干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，誘發(fā)HE的發(fā)生[10,11]。因此，在常規(guī)基礎(chǔ)治療上，進(jìn)一步降低血氨濃度、改善患者肝功能和意識(shí)障礙是治療HE的重要內(nèi)容。而除“氨中毒學(xué)說(shuō)”外，炎癥介質(zhì)學(xué)說(shuō)、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)及其他毒性物質(zhì)的作用在HE發(fā)病過(guò)程中也日益受到重視，為HE治療提供了新的參考方向。

隨著重癥醫(yī)學(xué)理論及技術(shù)的進(jìn)步，腎臟替代治療技術(shù)或CRRT日益成熟，其臨床應(yīng)用范圍已從腎臟疾病領(lǐng)域逐步擴(kuò)展到非腎臟疾病領(lǐng)域，目前已有研究將其用于重癥肝臟疾病的治療[12,13]。CRRT是一種血液凈化技術(shù)，在建立血管通路后利用泵作為體外循環(huán)的驅(qū)動(dòng)力，采用高通透性、生物相容性好的濾器對(duì)血液進(jìn)行過(guò)濾，可有效去除血液中的大、中、小分子溶質(zhì)，進(jìn)而穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，在肝臟疾病中即能夠降低血清膽紅素、氨、酚、硫醇等導(dǎo)致肝損傷的毒素含量，維持水和電解質(zhì)及酸堿平衡，同時(shí)可維持機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[14]。此外，肝病患者普遍存在肝組織炎性浸潤(rùn)，HE的發(fā)生發(fā)展也與炎癥應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。HE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，腦細(xì)胞繼發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子大量釋放入血，體循環(huán)中大量的細(xì)胞因子又可反過(guò)來(lái)加重肝損傷和中樞系統(tǒng)損傷，形成惡性循環(huán)[15,16]。而CRRT可充分剔除血液中的細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等促炎介質(zhì)，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的凝血功能紊亂，改善血液循環(huán)障礙，意味著應(yīng)用CRRT或可改善肝硬化并發(fā)HE患者機(jī)體炎癥和凝血功能紊亂狀態(tài)，使患者獲益，但目前相關(guān)研究較少[17,18]。但值得注意的是CRRT治療期間會(huì)涉及體外循環(huán)，但目前CRRT治療過(guò)程中應(yīng)用的血濾器、管路等材料尚不能完全做到生物相容性好，容易激活凝血因子，使體外循環(huán)血液凝固。因此，使用抗凝劑成為確保CRRT治療順利實(shí)施的關(guān)鍵條件，有效的抗凝技術(shù)可以確保CRRT治療順利進(jìn)行，抗凝不足會(huì)因體外循環(huán)嚴(yán)重凝血而提前撤機(jī)，過(guò)度抗凝又會(huì)加重出血[19-21]，可能會(huì)加重肝硬化并發(fā)HE患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷，威脅患者生命安全?；诖?，本研究采用無(wú)肝素抗凝的CRRT方案治療肝硬化并發(fā)HE患者，結(jié)果顯示，采取無(wú)肝素化CRRT治療的觀察組患者神志轉(zhuǎn)清時(shí)間、住院時(shí)間較對(duì)照組更短，病死率更低，證實(shí)無(wú)肝素化CRRT治療肝硬化并發(fā)HE患者的療效確切，能夠改善患者預(yù)后。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血氨、細(xì)胞因子和肝功能指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明肝硬化并法HE患者經(jīng)無(wú)肝素化CRRT治療能夠有效降低血氨水平，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，且并未引起機(jī)體嚴(yán)重的凝血功能紊亂情況，原因在于無(wú)肝素化CRRT能夠通過(guò)對(duì)流和彌散原理清除患者血液中導(dǎo)致肝損傷的毒素含量、細(xì)胞因子含量，持續(xù)凈化血液成分，抑制機(jī)體炎癥狀態(tài)，改善患者肝腎代謝功能[22,23]。但本研究樣本量較小，而臨床實(shí)際中肝硬化并發(fā)HE患者病情危重且復(fù)雜，患者治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也不盡相同，仍應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況考慮應(yīng)用CRRT治療，無(wú)肝素化CRRT在肝硬化并發(fā)HE患者治療方面的臨床應(yīng)用價(jià)值有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，無(wú)肝素化CRRT治療肝硬化并發(fā)HE患者效果顯著，可有效降低血氨和細(xì)胞因子水平，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。