施淼頡， 魏 征， 莊靜麗， 王偉光， 王志梅， 柯 楊， 程志祥， 袁 玲， 季麗莉， 承璐雅， 劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤是邊緣區(qū)淋巴瘤最常見的一種亞型，是一種臨床病理特征獨(dú)特的相對(duì)惰性的非霍奇金淋巴瘤，屬于慢性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病(B cell chronic lymphoproliferative disease, B-CLPD)[1]。肺部是MALT淋巴瘤常見的累及部位之一。肺MALT淋巴瘤也是肺非霍奇金淋巴瘤最常見的組織學(xué)亞型，占70%～90%[2]。其標(biāo)準(zhǔn)化治療迄今仍存在較多爭(zhēng)議，尚無統(tǒng)一定論。對(duì)于新診斷的腫瘤負(fù)荷重的肺MALT淋巴瘤患者，如何選擇更有效的治療方案，獲得更好的臨床緩解，幾乎無可參考的數(shù)據(jù)。本研究回顧性分析了77例初診肺MALT淋巴瘤的臨床及隨訪資料，旨在探討其臨床特征及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1月至2020年6月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科收治的77例初發(fā)肺MALT淋巴瘤患者的臨床資料。所有患者均經(jīng)活檢病理證實(shí)，根據(jù)2016年版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，確診為肺MALT淋巴瘤。臨床分期采用AnnArbor分期[4]，患者一般情況評(píng)價(jià)采用美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Group，ECOG)評(píng)分，預(yù)后因素采用MALT-IPI評(píng)分[5]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(B2017-033R)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 總結(jié)分析77例肺MALT淋巴瘤患者基線資料及治療數(shù)據(jù)。(1)基線資料：性別、確診年齡、臨床表現(xiàn)、疾病分期、病理、MALT1基因突變、肝腎功能、免疫球蛋白、β2微球蛋白、免疫固定電泳、乳酸脫氫酶、C-反應(yīng)蛋白、抗核抗體、PET-CT等。(2)治療資料：一線治療方案，包括手術(shù)、放療、化療方案等。(3)生存情況：通過患者門診、住院病歷或電話隨訪生存情況，包括無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)及總生存期(overall survival, OS)。OS指從疾病確診至患者死亡或觀察截止的時(shí)間。PFS指從疾病確診至發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間，同時(shí)計(jì)算POD24指標(biāo)，POD24指進(jìn)展時(shí)間短于24個(gè)月(progression of disease within 24 months)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 結(jié)果(表1)顯示：77例肺MALT淋巴瘤患者中，男性32例(41.6%)，女性45例(58.4%)，中位發(fā)病年齡為59(24～85)歲。肺占位患者32例(41.6%)，癥狀起病患者45例(58.4%)，主要表現(xiàn)為肺部非特異性癥狀，咳嗽27例，咳痰12例，胸悶8例，胸痛7例，氣促8例，盜汗1例，發(fā)熱6例，痰血5例，進(jìn)食哽咽感1例，聲音嘶啞1例。77例患者均經(jīng)病理免疫組化染色確診為肺MALT淋巴瘤，Ki-67分布范圍2%～60%，均無組織學(xué)轉(zhuǎn)化。52例患者行原位熒光雜交(FISH)MALT1(18q21)分離探針，其中26例陽性(50%)，提示存在MALT1/API2基因異常。所有患者均行骨髓穿刺、PET-CT等檢查全面評(píng)估病情。根據(jù)AnnArbor分期，臨床分期為Ⅰ/Ⅱ期患者共17例，Ⅲ/Ⅳ期患者共60例。

表1 肺MALT淋巴瘤患者一般資料分析

2.2 治療情況及療效 結(jié)果(表2)顯示：77例患者中，手術(shù)治療19例，化療治療43例，觀察隨訪15例。根據(jù)不同分期，Ⅰ/Ⅱ期患者中，接受手術(shù)治療12例，接受化療3例，2例經(jīng)評(píng)估后觀察隨訪。Ⅲ/Ⅳ期患者中，7例接受手術(shù)，40例接受化療，13例觀察隨訪(其中8例患者經(jīng)評(píng)估后進(jìn)入隨訪，3例抗炎治療后進(jìn)入隨訪，2例拒絕治療)。中位隨訪時(shí)間為35.3(5.5～96.0)個(gè)月。一線治療后最佳療效，25例(32.5%)完全緩解(complete response, CR)，31例(40.2%)部分緩解(parital response, PR)，16例(20.8%)疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，2例(2.6%)病情進(jìn)展(progressive disease, PD)，總體反應(yīng)率72.7%。結(jié)束治療后繼續(xù)隨訪過程中，14例患者復(fù)發(fā)進(jìn)展。截至隨訪終止時(shí)間，一線治療后16例患者(20.8%)發(fā)生疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)。

表2 肺MALT淋巴瘤患者治療療效

接受手術(shù)治療組最佳療效，15例(78.9%)達(dá)CR，4例(21.1%)達(dá)PR，隨訪期間6例(31.6%)PD。接受化療治療組，化療方案主要包括RC(克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗)、R-CHOP(利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類藥物/脂質(zhì)體多柔比星、長春地辛、強(qiáng)的松)、R2(來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗)、BR(苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗)等。24例患者接受RC方案化療，12例患者接受R-CHOP方案化療，7例患者接受R2、BR等方案化療?；熤委熃M，7例PD患者均在治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，總體反應(yīng)率為72.1%。

2.3 生存及預(yù)后分析 隨訪截止時(shí)間為2020年11月20日，中位隨訪35.3(5.5～96.0)個(gè)月，疾病特異中位OS及PFS均未達(dá)到，5年OS率為95.1%，5年P(guān)FS率為73.2%。結(jié)果(圖1)顯示：AnnArbor分期Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期患者的OS和PFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.455、0.834)。

圖1 AnnArbor分期Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期患者的OS(左)和PFS(右)

結(jié)果(圖2)顯示：盡管接受不同方案治療患者的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.061)，但接受全身化療患者可能獲得更長的PFS，單純手術(shù)治療可能與較差的PFS相關(guān)(P=0.004)。

圖2 77例肺MALT淋巴瘤不同治療方案的OS(左)和PFS(右)

但由于接受手術(shù)治療及化療的患者通常處于不同疾病分期，故對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期患者單獨(dú)進(jìn)行了不同治療方案的PFS分析。結(jié)果(圖3)顯示：Ⅰ/Ⅱ期患者接受不同方案治療后，PFS遠(yuǎn)期趨勢(shì)同整體人群相當(dāng)。

圖3 Ⅰ/Ⅱ期患者接受手術(shù)和化療的PFS

2.4 POD24與肺MALT淋巴瘤預(yù)后不良OS的相關(guān)性 77例患者中，53例患者可計(jì)算POD24，7例患者POD24陽性。POD24與OS的Kaplan-Meier曲線結(jié)果(圖4)顯示：POD24是肺MALT淋巴瘤預(yù)后不良OS的危險(xiǎn)因素(P=0.046)。

圖4 POD24陽性與肺MALT淋巴瘤的OS

3 討 論

肺MALT淋巴瘤是黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤中常見的亞型，是一種惰性淋巴瘤，疾病進(jìn)程緩慢，Ki-67增殖指數(shù)通常較低，30%～50%患者存在MALT1/API2基因異常[6]。在肺非霍奇金淋巴瘤中，肺MALT淋巴瘤是最常見的組織學(xué)亞型，占70%～80%[2]。肺MALT淋巴瘤主要發(fā)生在60歲以上的患者，女性略多于男性。大多數(shù)患者無癥狀，體檢行胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常而就診。起病時(shí)有癥狀的患者，通常表現(xiàn)為非特異性肺部癥狀，其中最常見的為咳嗽、胸痛、呼吸困難等[7]。本中心在2013年1月至2020年6月收治的初發(fā)肺MALT淋巴瘤患者77例，基線情況與既往研究數(shù)據(jù)相仿，中位發(fā)病年齡為59歲，女性患者略多于男性，癥狀起病患者45例(58.4%)，均表現(xiàn)為肺部非特異性癥狀。

肺MALT淋巴瘤的發(fā)病通常與慢性炎癥相關(guān)，在持續(xù)抗原刺激下，異?？寺“l(fā)生一系列遺傳突變并逐漸替代炎癥組織中正常B細(xì)胞群，從而導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生[8]。作為MALT最常累及的病灶之一，肺MALT淋巴瘤的發(fā)病同樣與慢性炎癥刺激相關(guān)。有少數(shù)文獻(xiàn)[9]報(bào)道，肺MALT淋巴瘤可能與木糖氧化無色桿菌感染相關(guān)。本研究中的部分患者既往存在自身免疫性疾病，長期存在慢性炎癥刺激，可能與肺MALT淋巴瘤的發(fā)生相關(guān)。

肺MALT淋巴瘤總體預(yù)后較好，5年生存率超過90%，中位生存期超過10年[10]。對(duì)于肺MALT淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化治療，大宗樣本病例報(bào)道少見，目前尚無統(tǒng)一定論，迄今仍存在較多爭(zhēng)議。一項(xiàng)205例MALT淋巴瘤的回顧性研究[11]中，195例患者根據(jù)病情嚴(yán)重的程度接受了不同手術(shù)切除或烷化劑±美羅華方案化療，10例隨訪觀察。中位隨訪70個(gè)月，66例患者(32%)在一線治療后發(fā)生疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)[中位PFS 19個(gè)月(0～112個(gè)月)]。如何個(gè)體化選擇更合適的系統(tǒng)化治療方案，從而達(dá)到更好的預(yù)后，需要進(jìn)一步研究。

有研究[12]認(rèn)為，ⅠE期患者接受手術(shù)與未接受手術(shù)比較，無論是否術(shù)后化療，接受手術(shù)切除患者的OS均明顯長于未手術(shù)組，推薦ⅠE期患者手術(shù)治療。局限性的病灶，比如僅單側(cè)肺葉受累，可能是對(duì)手術(shù)、放療等局部治療反應(yīng)較好的標(biāo)志[13]。也有研究[14]認(rèn)為，肺MALT淋巴瘤呈惰性病程，總體預(yù)后較好，接受手術(shù)或化療對(duì)OS、PFS影響不大。本研究19例患者接受手術(shù)治療，6例患者復(fù)發(fā)，生存分析提示遠(yuǎn)期PFS低于化療組。手術(shù)治療是創(chuàng)傷性操作，對(duì)于病灶局限的Ⅰ期患者，仍需謹(jǐn)慎考慮手術(shù)治療是否為最佳選擇，需充分考慮術(shù)后并發(fā)癥、肺功能受損等情況，評(píng)估若不經(jīng)手術(shù)治療是否亦能達(dá)到良好的遠(yuǎn)期預(yù)后[15]。

肺MALT淋巴瘤的化療方案參照非胃MALT淋巴瘤，包括R-CHOP、R單藥、伊布替尼、R2、BR等方案，同時(shí)考慮年齡、合并癥及未來進(jìn)一步治療的可能性，個(gè)體化制訂化療方案。文獻(xiàn)[16]報(bào)道，R2方案治療MZL有效率高，ORR可達(dá)93%，療效持續(xù)，安全性可控。單藥伊布替尼治療復(fù)發(fā)難治MZL可誘導(dǎo)持久的應(yīng)答，并具有有利的獲益風(fēng)險(xiǎn)[17]。MALT2008-01臨床試驗(yàn)[18]結(jié)果顯示，BR方案一線治療MALToma，2年及4年無事件生存期(event free survival, EFS)分別為93%和88%，安全性良好。但目前多個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)象均為惰性B細(xì)胞淋巴瘤，包含MZL病例數(shù)較少，需要更多臨床治療數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究接受化療治療的43例患者，化療方案均為包含利妥昔單抗的方案，主要包括RCHOP、RC等，另有少數(shù)病例接受R2、BR方案治療，總體均獲得了較好的療效及預(yù)后。

肺MALT淋巴瘤為惰性淋巴瘤，總體病程進(jìn)展緩慢，PFS是預(yù)測(cè)OS較好的指標(biāo)。POD24指24個(gè)月內(nèi)疾病發(fā)生進(jìn)展，是反映PFS的指標(biāo)之一。POD24與OS的關(guān)系已在濾泡淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等B細(xì)胞淋巴瘤中得到證實(shí)[19-20]。近期，國外亦有研究[21]分析POD24在邊緣區(qū)淋巴瘤中與OS的關(guān)系，并得到了肯定的結(jié)果。但POD24不能作為早期指導(dǎo)治療決策的指標(biāo)。本研究肺MALT淋巴瘤患者POD24同樣是OS的危險(xiǎn)因素(P=0.046)。

綜上所述，接受化療治療患者遠(yuǎn)期PFS優(yōu)于手術(shù)治療組，對(duì)于AnnArbor分期Ⅰ/Ⅱ期患者接受不同治療的PFS趨勢(shì)與整體一致，POD24陽性是不良OS的危險(xiǎn)因素。由于本研究納入病例數(shù)相對(duì)較少，分層后組內(nèi)病例數(shù)較少，因此研究結(jié)果存在偏倚可能，上述結(jié)論尚需要進(jìn)一步累積樣本量后分析及驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。