周永杰， 董 行， 馬婧嶔*， 張 雯， 張子寒， 楊敏捷， 莊志泉， 陳世耀， 王 劍， 羅劍鈞， 顏志平

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科，上海 200032 2. 上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032 3. 國家放射與治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200032 4. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，上海 200032 5. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200032

食管胃底靜脈曲張出血是門靜脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，治療后1～2年再出血率為60%～70%，病死率達(dá)33%[1-2]。因此，預(yù)防食管胃底靜脈曲張再出血至關(guān)重要[3]。國內(nèi)外臨床實踐[1,3-4]均推薦將內(nèi)鏡治療聯(lián)合非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blockers，NSBBs)作為預(yù)防食管胃底靜脈曲張再出血的一線標(biāo)準(zhǔn)療法，將經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)作為內(nèi)鏡治療失敗后的二線療法。然而，即使接受標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防治療后，再出血率仍為42%～43%[5]。近年來，危險程度分級、精準(zhǔn)個體醫(yī)療以及多學(xué)科合作逐步成為治療門靜脈高壓出血的醫(yī)療模式。既往研究[6]表明，早期TIPS對伴有治療失敗高危因素的急性食管胃底靜脈曲張出血患者療效顯著。然而，當(dāng)靜脈曲張出血患者伴有內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療失敗的高危因素時，TIPS作為二級預(yù)防的一線療法的療效尚不明確。

肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient，HVPG)反映門靜脈與肝靜脈的壓力差，在肝硬化分期、并發(fā)癥和療效評估中有重要價值[7]。有研究[8]表明，急性食管胃底靜脈曲張出血合并HVPG≥20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)患者的治療后1年再出血率及死亡率高于低HVPG患者。門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)的發(fā)病率為10%～23%[9]。合并PVT時，患者需要接受更多次的內(nèi)鏡治療才能去除靜脈曲張；而NSBBs會降低內(nèi)臟器官血流，使PVT再次形成。65%～85%的胃底靜脈曲張合并胃腎分流(gastro-renal shunt，GRS)[10-11]，有指南[12]推薦通過內(nèi)鏡下硬化劑注射治療胃底靜脈曲張，然而較高血流量的胃腎分流道可能造成異位栓塞[13-14]。此外，腔外側(cè)支靜脈(ep-GVs)可能增加再出血的風(fēng)險，影響內(nèi)鏡治療的療效[15]。

聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene，PTFE)覆膜支架可以改善TIPS分流道的通暢性[16]。Viatorr覆膜支架作為TIPS專用PTFE覆膜支架，在臨床逐步得到應(yīng)用。本研究探討TIPS術(shù)中植入Viatorr覆膜支架預(yù)防食管胃底靜脈曲張合并HVPG ≥20 mmHg、PVT、GRS或ep-GVs患者再出血的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年11月至2018年12月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的240例肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者的臨床資料。術(shù)前向患者及家屬詳細(xì)介紹內(nèi)鏡聯(lián)合NSBBs(普萘洛爾)治療及TIPS治療的利弊，并由患者及家屬決定選擇何種治療，進(jìn)而分為TIPS組(n=98)與內(nèi)鏡組(n=142)，再根據(jù)4項高危因素分為HVPG、PVT、GRS、ep-GVs亞組。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(B2021-244R)，所有患者均簽署手術(shù)知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及實驗室檢查或肝穿刺活檢確診為肝硬化；(2)年齡18～75歲；(3)經(jīng)胃鏡檢查證實為食管胃底靜脈曲張；(4)術(shù)前5～42 d靜脈曲張出血；(5)Child-Pugh評分≤9分，總膽紅素≤51 μmol/L，血肌酐濃度≤115 μmol/L；(6)合并HVPG≥20 mmHg、PVT、胃腎分流、腔道外側(cè)支靜脈等4個因素之一。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同時合并上述4項高危因素中的2項或以上；(2)既往行靜脈曲張再出血二級預(yù)防治療、TIPS、手術(shù)分流、脾切術(shù)或脾臟栓塞術(shù)；(3)門靜脈主干血栓狹窄率小于50%；(4)嚴(yán)重心肺系統(tǒng)疾病及感染性疾?。?5)術(shù)前嚴(yán)重肝性腦病病史；(6)肝惡性腫瘤及其他肝外惡性腫瘤；(7)合并普萘洛爾、抗凝藥物及TIPS治療禁忌證；(8)臨床資料不完整。

1.2 治療方法 TIPS組：在分流道中植入Viatorr覆膜支架(Gore公司，美國)，使用NBCA膠、彈簧圈或兩者聯(lián)合栓塞曲張靜脈或異位分流道。對于合并PVT的患者，術(shù)后立即進(jìn)行抗凝治療。低分子肝素劑量為4 100 U, 每日2次，維持3～5 d。隨后給予口服華法林治療，起始劑量為2.5 mg/d，其后調(diào)整劑量使患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)維持在2～3。

內(nèi)鏡組：每隔14 d行1次內(nèi)鏡治療，直至曲張靜脈消失。普萘洛爾起始劑量為20 mg、每日2次，調(diào)整劑量至患者心率降至55次/min或降低基礎(chǔ)心率的25%，或患者最大耐受劑量。對于合并PVT患者，曲張靜脈消失后行華法林治療，用法與TIPS治療后相同。

1.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后1、3、6個月隨訪1次，后每6個月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括臨床癥狀、生化指標(biāo)、超聲結(jié)果及CT檢查結(jié)果。對于TIPS組患者，如果懷疑分流道狹窄，則行分流道DSA檢查，必要時進(jìn)行球囊擴(kuò)張或植入新的覆膜支架。對于內(nèi)鏡組患者，發(fā)現(xiàn)新的曲張靜脈時，行內(nèi)鏡下套扎術(shù)或硬化劑注射術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo) 研究終點為靜脈曲張再出血、肝性腦病、總體生存。將West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)[17]中2～4級肝性腦病歸為顯性肝性腦病。出現(xiàn)需要入院治療、需要輸血、血紅蛋白下降3 g/L及以上、6周內(nèi)死亡4項之一的反復(fù)黑便或嘔血定義為再出血[18]。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 患者篩選及分組過程見圖1。符合納入標(biāo)準(zhǔn)者240例，其中98例患者接受TIPS治療(TIPS組)，142例患者接受內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療(內(nèi)鏡組)；2組患者各根據(jù)4項高危因素分為HVPG、PVT、GRS、ep-GVs亞組。結(jié)果(表1、表2)顯示：TIPS組患者年齡大于內(nèi)鏡組患者(P=0.036)；其余指標(biāo)在2組及對應(yīng)亞組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。2組患者術(shù)前平均HVPG分別為(16.34±3.23)mmHg和(17.67±4.23)mmHg，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.190)。中位隨訪時間為29.5個月，其中TIPS組為28個月，內(nèi)鏡組為30個月。

圖1 患者篩選及分組過程

表1 2組患者基線指標(biāo)

表2 各亞組患者基線指標(biāo)

2.2 治療情況 TIPS組患者手術(shù)成功率為100%，平均門體壓力梯度由術(shù)前(20.8±5.36)mmHg降至(10.6±3.57)mmHg(P<0.001)。76例患者在術(shù)中接受同步曲張靜脈栓塞治療。內(nèi)鏡組116例(81.7%)患者在接受了平均(2.6±1.37)次(1～6次)和平均(6.9±2.14)個月(3～14個月)的內(nèi)鏡下套扎和硬化劑注射治療后，靜脈曲張基本消失。8例患者因大出血死亡，9例行挽救性TIPS治療，2例行肝移植。內(nèi)鏡組患者均接受普萘洛爾治療，平均劑量(63.2±33.6) mg/d。

2.3 不良事件發(fā)生情況及處理 結(jié)果(表3)顯示：隨訪過程中，2組共有53例(22.1%)患者發(fā)生72次靜脈曲張再出血，其中TIPS組7例(7.1%)患者發(fā)生8次再出血，內(nèi)鏡組46例(32.4%)發(fā)生64次再出血。TIPS組7例患者均經(jīng)DSA發(fā)現(xiàn)支架狹窄，行支架狹窄部位球囊擴(kuò)張和支架再植入。內(nèi)鏡組29例患者接受內(nèi)鏡下止血治療，9例患者行挽救性TIPS治療，余8例因靜脈曲張大出血死亡。隨訪期間，2組共有32例(13.3%)患者發(fā)生至少1次顯性肝性腦病，其中TIPS組17例(17.3%)、內(nèi)鏡組15例(10.6%)。TIPS組2例患者發(fā)生嚴(yán)重肝性腦病，除其中1例死于嚴(yán)重肝性腦病所致電解質(zhì)紊亂外，余31例患者肝性腦病均得到有效控制。

表3 2組及對應(yīng)亞組的不良事件發(fā)生情況 n(%)

2.4 生存情況分析 2組共19例(7.9%)患者在隨訪中死亡，其中TIPS組7例(7.1%)、內(nèi)鏡組12例(8.5%)。除內(nèi)鏡組8例死于嚴(yán)重靜脈曲張出血、TIPS組1例死于嚴(yán)重肝性腦病外，另10例死于肝功能衰竭(TIPS組6例，內(nèi)鏡組4例)。結(jié)果(圖2)表明：TIPS組2年無再出血累計生存率明顯高于內(nèi)鏡組(94%vs70%,P<0.001)；2組2年無肝性腦病累計生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(83%vs91%，P=0.138)；2組2年累計總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(92%vs92%,P=0.647)。

圖2 TIPS組與內(nèi)鏡組患者的生存情況對比

2.5 Cox回歸分析 Cox回歸分析(表4)表明：治療方式以及病因(HBV感染)為高?；颊哽o脈曲張再出血的獨立預(yù)測因素(P<0.05)；白蛋白為高?；颊吒涡阅X病發(fā)生的獨立預(yù)測因素(P<0.05)；總膽紅素、白蛋白及MELD評分是患者總生存期的獨立預(yù)測因素(P<0.05)。

表4 2組患者預(yù)后的預(yù)測因素分析

2.6 各亞組生存情況

2.6.1 HVPG亞組 TIPS組與內(nèi)鏡組HVPG亞組患者術(shù)前平均HVPG分別為(22.42±3.37)mmHg、(22.29±2.63) mmHg，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.359)。結(jié)果(圖3A)顯示：TIPS組HVPG亞組2年無再出血累計生存率明顯高于內(nèi)鏡組HVPG亞組(89%vs68%,P=0.018)，2年無肝性腦病累計生存率(79%vs91%,P=0.223)和2年累計總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(92%vs91%,P=0.997)。

2.6.2 PVT亞組 TIPS組與內(nèi)鏡組PVT亞組術(shù)前平均HVPG分別為(15.53±2.56)mmHg與(15.02±1.88)mmHg，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.121)。結(jié)果(圖3B)顯示：TIPS組PVT亞組2年無再出血累計生存率高于內(nèi)鏡組PVT亞組(92%vs76%，P=0.041)；兩對應(yīng)亞組2年無肝性腦病累計生存率(84%vs90%，P=0.528)和2年累計生存率(96%vs93%，P=0.563)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6.3 GRS亞組 TIPS組與內(nèi)鏡組GRS亞組術(shù)前平均HVPG分別為(15.39±2.44) mmHg、(15.20±2.38) mmHg，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.960)。結(jié)果(圖3C)顯示：TIPS組GRS亞組2年無再出血累計生存率明顯高于內(nèi)鏡組GRS亞組(96%vs67%,P=0.017)；兩對應(yīng)亞組2年無肝性腦病累計生存率(87%vs87%，P=0.624)和2年累計生存率(90%vs88%，P=0.638)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6.4 ep-GVs亞組 TIPS組與內(nèi)鏡組ep-GVs亞組術(shù)前平均HVPG分別為(14.48±2.06) mmHg、(14.74±1.93)mmHg，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.757)。結(jié)果(圖3D)顯示：TIPS組ep-GVs亞組2年無再出血累計生存率明顯低于內(nèi)鏡組ep-GVs亞組(92%vs67%，P=0.011)；兩對應(yīng)亞組2年無肝性腦病累計生存率(84%vs95%，P=0.411)和2年累計生存率(91%vs93%，P=0.989)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖3 各亞組患者生存情況對比

3 討 論

TIPS一般被用于內(nèi)鏡治療失敗的患者。近年來研究[19-21]表明，TIPS應(yīng)用覆膜支架與內(nèi)鏡治療聯(lián)合NSBBs相比，可更有效降低靜脈曲張再出血率，但2種方法對患者生存率和肝性腦病發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于合并Child-Pugh C級或持續(xù)出血的B級急性食管胃底靜脈曲張出血患者，早期TIPS較內(nèi)鏡治療聯(lián)合NSBBs治療可以降低再出血率、提高生存率[6]。本研究中，TIPS組再出血率低于內(nèi)鏡組，同時不增加肝性腦病發(fā)生，但是2組生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；亞組分析得到相似結(jié)論。

HVPG作為評估門靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)，在門靜脈高壓的診斷與分型、評估進(jìn)展以及指導(dǎo)治療方面發(fā)揮重要作用[22]。HVPG與食管胃底靜脈曲張密切相關(guān)，當(dāng)HVPG≥12 mmHg時，容易發(fā)生食管胃底靜脈曲張；當(dāng)HVPG≥20 mmHg時，容易發(fā)生早期再出血或不可控制大出血。既往研究[23]表明，對于HVPG≥20 mmHg的急性靜脈曲張出血患者，早期應(yīng)用TIPS可以降低治療失敗率和死亡率。本研究中，雖然2組HVPG亞組生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但TIPS組HVPG亞組無再出血率高于內(nèi)鏡組HVPG亞組。

PVT可以加重門靜脈壓力，增加靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險，還會降低門靜脈血流灌注量，損傷肝臟功能。對于PVT合并失代償期肝硬化患者，尤其是既往有靜脈曲張出血史的患者，內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行抗凝治療時應(yīng)謹(jǐn)慎[24]。TIPS可以有效開通門靜脈血流，降低門靜脈壓力，增加肝臟血流灌注。既往研究[19,25]發(fā)現(xiàn)，與對于合并PVT的食管胃底靜脈曲張患者，TIPS術(shù)后再出血率低于內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療，同時肝性腦病未增加，本研究結(jié)果與之一致，區(qū)別在于本研究應(yīng)用了最新的PTFE覆膜支架。

胃腎分流在肝硬化患者中占15%～20%[26]，在胃底靜脈曲張患者中占65%～85%[10-11]。當(dāng)胃底靜脈曲張合并胃腎分流時，內(nèi)鏡治療存在異位栓塞風(fēng)險，如肺動脈栓塞、卒中、多器官衰竭等[27]。此外，治療后胃腎分流并沒有消失，仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險。既往研究[28]發(fā)現(xiàn)，胃腎分流可以增加肝性腦病發(fā)生，損害肝功能。球囊導(dǎo)管逆行性栓塞術(shù)對胃底靜脈曲張合并胃腎分流的效果較好[29]。而本研究提示，對于該類患者，TIPS可以降低門靜脈壓力，預(yù)防再出血，同時可以同步栓塞分流道，阻塞異常分流道。

有研究[30]顯示，在靜脈曲張?zhí)自委煏r，腔外側(cè)支血管的直徑大小與再出血密切相關(guān)。另一項研究[15]也發(fā)現(xiàn)，腔外側(cè)支血管的存在會增加內(nèi)鏡治療后靜脈曲張再出血。本研究中TIPS ep-GVs亞組術(shù)后無再出血率低于內(nèi)鏡組，與內(nèi)鏡治療僅能處理腔內(nèi)靜脈曲張，不能處理腔外靜脈曲張有關(guān)，而TIPS可以同步栓塞腔內(nèi)外血管。

本研究中，TIPS并沒有增加術(shù)后HE發(fā)生率，且2組患者累計生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示存在影響生存的其他因素。Cox回歸分析表明，總膽紅素、白蛋白和MELD評分是該類患者生存的獨立影響因素。此外，內(nèi)鏡組有9例患者因為持續(xù)性再出血行挽救性TIPS治療，這也可能影響TIPS改善患者生存的優(yōu)勢。

綜上所述，預(yù)防合并HVPG ≥20 mmHg、PVT、胃腎分流或腔外側(cè)支靜脈的門靜脈高壓靜脈曲張再出血，TIPS應(yīng)用Viatorr覆膜支架預(yù)防效果優(yōu)于內(nèi)鏡治療聯(lián)合NSBBs，可以有效降低再出血率，同時并不增加HE發(fā)病率，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。