邱婧君， 王斯悅， 李 晨， 夏結(jié)來， 陳 峰， 黃麗紅， 王 陵， 趙 楊，6

1. 北京復(fù)星醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司，北京 100005 2. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191 3. 空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系軍隊(duì)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，西安 710032 4. 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系，南京 211166 5. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院生物統(tǒng)計(jì)室，上海 200032 6. CSCO生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家委員會RWE項(xiàng)目組

近年來,現(xiàn)實(shí)世界研究(real-world study，RWS)逐漸成為臨床診療、健康管理及監(jiān)管決策的重要依據(jù)[1-3]。RWS將現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)合理轉(zhuǎn)化，形成可供決策參考的現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)(real-world evidence，RWE)。高質(zhì)量RWE的產(chǎn)生有賴于良性RWS生態(tài)圈的構(gòu)建和發(fā)展：真實(shí)可信的RWD是原料基石；科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞WS是高效手段；有價值的RWE是預(yù)期產(chǎn)出，將成為輔助決策的橋梁。同時，RWE支持決策的實(shí)踐可反饋指導(dǎo)RWD質(zhì)量的改善，形成RWS良性循環(huán)。當(dāng)前現(xiàn)實(shí)世界相關(guān)研究大多針對RWD、RWS及RWE等生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)單個構(gòu)成元素展開探討，有關(guān)RWS生態(tài)圈整體構(gòu)建和發(fā)展的研究還相對較少。本文通過梳理RWD、RWS在產(chǎn)生RWE中的角色及轉(zhuǎn)化機(jī)制，試圖探討構(gòu)建RWS良性生態(tài)圈的必要性及生態(tài)圈的構(gòu)成要素，并簡要展望其發(fā)展趨勢、機(jī)遇及挑戰(zhàn)。

1 構(gòu)建RWS良性生態(tài)圈的必要性

為了獲得更可靠的RWE以支持科學(xué)決策，首先需明確要解決的臨床問題或科學(xué)決策，經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞WS設(shè)計(jì)、實(shí)施，獲取RWD，通過對數(shù)據(jù)結(jié)果系統(tǒng)地歸納、闡釋及對結(jié)論的邏輯解讀形成證據(jù)。在科學(xué)的研究目標(biāo)統(tǒng)籌下，制定研究計(jì)劃及分析方案，經(jīng)嚴(yán)格的執(zhí)行操作及質(zhì)量控制，維護(hù)研究的整體性，亦可進(jìn)一步提高RWD質(zhì)量，促進(jìn)新研究假設(shè)的產(chǎn)生，形成RWS-->RWD-->RWE-->RWD的良性循環(huán)，在生態(tài)圈系統(tǒng)水平上螺旋式發(fā)展。無章的數(shù)據(jù)可經(jīng)結(jié)構(gòu)化的整理歸納成信息，并經(jīng)進(jìn)一步提取形成系統(tǒng)化的知識，最后轉(zhuǎn)化為可支持決策的證據(jù)(圖1)。整個證據(jù)鏈產(chǎn)生過程中，任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生錯誤或引入偏倚，都將在不同程度上影響RWE的證據(jù)等級，進(jìn)而影響決策效率。我國近期公布的《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)》[4]指出，并非所有RWD經(jīng)分析后都能轉(zhuǎn)化成RWE，只有滿足適用性的RWD經(jīng)恰當(dāng)和充分地分析后才有可能形成RWE。該指導(dǎo)原則明確了RWE并非孤立存在，其產(chǎn)生有賴于生態(tài)圈系統(tǒng)健全的發(fā)展。

圖1 現(xiàn)實(shí)世界研究良性生態(tài)圈形態(tài)概念圖

首先，良性生態(tài)圈的構(gòu)建有利于產(chǎn)生科學(xué)的RWE。唯有科學(xué)的RWE才可能成為輔助決策的重要參考。然而，目前RWE的發(fā)展在政策支持、數(shù)據(jù)可及、患者隱私、RWD質(zhì)量、RWS方法學(xué)等諸多問題上仍有桎梏，使得部分決策者對RWE的科學(xué)性存疑，致使RWE后續(xù)轉(zhuǎn)化受阻[1,5]。這正是因現(xiàn)實(shí)世界生態(tài)圈構(gòu)建中的某環(huán)節(jié)或要素存在瓶頸，使研究止步于“結(jié)果”而未能充分轉(zhuǎn)化為“證據(jù)”。另外，考慮到目前可借鑒的RWE轉(zhuǎn)化案例較少，難以基于RWE反饋指導(dǎo)RWD及RWS應(yīng)用環(huán)境的改善。因此，構(gòu)建良性RWS生態(tài)圈是促進(jìn)現(xiàn)實(shí)世界相關(guān)元素形成良性循環(huán)互作的重要保障。

其次，RWS生態(tài)圈的構(gòu)建可協(xié)調(diào)各利益相關(guān)者的良性投入與產(chǎn)出。RWE成為可用又可靠的科學(xué)依據(jù)，需要各利益相關(guān)者的溝通合作。具體而言，RWE的可用性涉及協(xié)調(diào)多個決策方、監(jiān)管方的預(yù)期產(chǎn)出，并有多學(xué)科專家評估研究的科學(xué)性及現(xiàn)實(shí)意義。RWE的可靠性則依賴：(1)數(shù)據(jù)產(chǎn)生、收集者、管理等多方共同生成完整、準(zhǔn)確、可靠的RWD；(2)科研人員嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦O(shè)計(jì)和實(shí)施RWS；(3)多學(xué)科專家審慎闡釋研究結(jié)果、應(yīng)用前景及局限性。只有基于系統(tǒng)化的現(xiàn)實(shí)世界研究生態(tài)圈，才能促進(jìn)各利益相關(guān)者在相同的框架和語境中溝通目標(biāo)、投入資源并產(chǎn)出證據(jù)。

2 RWS良性生態(tài)圈的構(gòu)成要素

RWS良性生態(tài)圈有賴于系統(tǒng)內(nèi)各元素協(xié)同發(fā)展。其中，RWD為“原料基石”，經(jīng)加工形成可用的標(biāo)準(zhǔn)化“建材”，RWS為“建橋方案”，基于該藍(lán)圖(圖1)建成的RWE即是通往科學(xué)決策的橋梁。RWE支持科學(xué)決策的應(yīng)用也可反饋改善RWD的質(zhì)量。同時，RWE能否適用于科學(xué)決策還依賴各利益相關(guān)方的溝通合作。

2.1 支持科學(xué)決策的研究目標(biāo) 科學(xué)的研究目標(biāo)對RWE輔助決策至關(guān)重要。加拿大衛(wèi)生部指南[6]指出，擬解決的科學(xué)問題是評估RWS證據(jù)級別的必要組成部分。RWS可結(jié)合ICH-E9(R1)指導(dǎo)原則[6]中提出估計(jì)目標(biāo)框架(estimand)梳理和定義科學(xué)問題，將有利于在研究前協(xié)調(diào)臨床、統(tǒng)計(jì)、決策等多方利益相關(guān)者的預(yù)期目標(biāo)，促進(jìn)多學(xué)科在相同語境下溝通協(xié)作，增加研究的透明度[7]。

2.2 RWD RWD指來源于日常收集的各類與患者健康狀況和(或)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)等[8]。RWD是RWE形成的原料基石[7]。然而，現(xiàn)實(shí)情況通常面臨著原始數(shù)據(jù)適用性較低、數(shù)據(jù)流管理不透明等問題[5,9]。盡管各界在持續(xù)呼吁RWD的質(zhì)量改善，但近年來RWD仍未解決適用性問題，造成RWE可信度較低，后續(xù)轉(zhuǎn)化及推廣應(yīng)用受阻[5,10]。RWD作為良性生態(tài)圈的重要元素之一，其真實(shí)性(數(shù)據(jù)是否反映了真正發(fā)生的情況)、相關(guān)性(能否回應(yīng)研究目標(biāo))、可靠性(數(shù)據(jù)治理過程是否科學(xué)，能否獲得可重復(fù)的結(jié)果)、可及性(數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、可共享，避免“信息孤島”)等，是其構(gòu)成良性循環(huán)的重要特征。在生態(tài)圈中，良好的RWD需在數(shù)據(jù)適用性及數(shù)據(jù)流管理等方面為RWE轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)，這也與國內(nèi)外RWD相關(guān)法規(guī)[8,11]的要求一致。

2.2.1 數(shù)據(jù)適用性 RWD適用性通常分別考慮相關(guān)性、可靠性與可及性。相關(guān)性考量RWD能否回應(yīng)研究問題，能否代表目標(biāo)人群，是否涉及倫理、法律、安全問題、關(guān)鍵變量是否完整、樣本量及其效能?？煽啃允菑臄?shù)據(jù)積累過程及質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)考量數(shù)據(jù)的真實(shí)性[12]?？杉靶灾饕紤]數(shù)據(jù)是否可被獲得并合法使用。

2.2.2 數(shù)據(jù)流管理 RWD向RWE的轉(zhuǎn)化還需要規(guī)范的數(shù)據(jù)流管理環(huán)節(jié)。Jin等[13]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前RWD應(yīng)用于臨床研究產(chǎn)生RWE的阻礙在于RWD無法直接轉(zhuǎn)換為研究數(shù)據(jù)，其原因?yàn)樵糝WD的非結(jié)構(gòu)化格式及RWD缺乏互操作性等。數(shù)據(jù)流管理有助于解決上述問題。2019年中國真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟(China Real world data and studies ALliance，ChinaREAL)在《中國循證醫(yī)學(xué)》上發(fā)表系列文章[14]，從研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理、技術(shù)規(guī)范等方面對RWD數(shù)據(jù)流管理加以說明。為了更全面地展示實(shí)際研究中數(shù)據(jù)流所涉及的管理環(huán)節(jié)，本研究在ChinaREAL框架上加以調(diào)整，描述了從原始RWD轉(zhuǎn)化成研究數(shù)據(jù)的流程(圖2)。數(shù)據(jù)流管理需獲取機(jī)構(gòu)倫理和知情同意，并基于總體方案對數(shù)據(jù)進(jìn)行全生命周期管理，如數(shù)據(jù)鏈接、數(shù)據(jù)提取、數(shù)據(jù)核查、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、數(shù)據(jù)存儲和傳輸及質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，以保證數(shù)據(jù)在研究前、過程中、管理后的全流程中保持完整性。該過程有賴于研究者和決策者持續(xù)的溝通協(xié)作。

圖2 RWS生態(tài)圈涉及的數(shù)據(jù)流及管理過程

2.3 RWS RWS的概念于1993年為Kaplan教授首次正式提出[15]，后逐漸被臨床及業(yè)界關(guān)注。盡管目前各地文件對RWS概念的定義不盡相同[6]，但基本涵義較為一致，核心均指收集RWD并經(jīng)分析生成RWE的研究過程。我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對RWS的定義為在真實(shí)世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)，通過分析獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)，主要研究類型是觀察性研究，也可以是臨床試驗(yàn)。

良性生態(tài)圈中，RWS是連接RWD向RWE轉(zhuǎn)化的高效手段?；谇捌讷@得的適用可靠的RWD，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞WS研究方法設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的RWS實(shí)施過程，可促進(jìn)RWD向高等級RWE轉(zhuǎn)化。其中，偏倚的控制貫穿于研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過程，是產(chǎn)生高質(zhì)量RWS的關(guān)鍵。RWS在良性生態(tài)圈的考量主要包括以下幾個方面。

2.3.1 RWS設(shè)計(jì) RWS應(yīng)根據(jù)不同的研究目標(biāo)和內(nèi)容選擇高效的設(shè)計(jì)方案?？茖W(xué)的RWS設(shè)計(jì)是RWD向RWE轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵保障。通常需根據(jù)研究目的、目標(biāo)人群特征、資源可及性等實(shí)際情況通盤考量。同時關(guān)注各種設(shè)計(jì)的局限性，在設(shè)計(jì)階段制定減少偏倚、控制質(zhì)量等措施，提高研究結(jié)果的可靠程度。

RWS包括觀察性研究和試驗(yàn)性研究。其中，以試驗(yàn)性研究中的實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)，及觀察性研究中的隊(duì)列研究、巢氏病例-對照研究等最常用于因果推斷。其他觀察性研究設(shè)計(jì)通?？蔀橐蚬P(guān)聯(lián)提供線索或支持性證據(jù)[16]。

RWS還可基于循證醫(yī)學(xué)方法整合多源信息，或開展混合研究設(shè)計(jì)以實(shí)現(xiàn)靈活的研究方法。例如，在傳統(tǒng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究中納入RWS以實(shí)施混合設(shè)計(jì)[17]，如放寬納排標(biāo)準(zhǔn)以增加研究人群的代表性，或設(shè)置現(xiàn)實(shí)世界中常用的多種治療方案作為對照組，增加對照的可比性。不同于RCT研究中以歷史目標(biāo)值為零假設(shè)的單臂研究，還可將RWE作為外部歷史對照或平行對照開展單臂研究。

此外，可以考慮將一些創(chuàng)新型的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)用到RWS中，例如多階段設(shè)計(jì)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)、平臺試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。

2.3.2 RWS實(shí)施 RWE源于使用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞WS對可靠的RWD開展正確和充分的分析。規(guī)劃好RWS后，為協(xié)同良性生態(tài)圈的構(gòu)建，在RWS實(shí)施中要從研究計(jì)劃的事前制定、混雜偏倚的控制、統(tǒng)計(jì)方法的選擇及研究質(zhì)量的全程控制等方面展開梳理。

(1)研究計(jì)劃：事先由研究者、臨床專家和統(tǒng)計(jì)師等共同完成研究計(jì)劃方案，有利于促進(jìn)RWS實(shí)施的透明化[5]，提高后續(xù)RWE的可信度。Li等[18]詳細(xì)總結(jié)了RWS研究計(jì)劃涉及的主要內(nèi)容。此外，可結(jié)合估計(jì)目標(biāo)框架具化研究目的，指導(dǎo)相應(yīng)的研究設(shè)計(jì)、規(guī)范化實(shí)施及統(tǒng)計(jì)分析與解讀[6]。在計(jì)劃階段就盡可能識別RWS中可能遇到的混雜和偏倚，定義可能對結(jié)論產(chǎn)生影響的伴發(fā)事件(intercurrent events)及處理策略，借助敏感性分析評估RWE的可靠性等。

(2)統(tǒng)計(jì)分析：RWE證據(jù)等級強(qiáng)弱基于對RWD準(zhǔn)確和充分的分析。RWS采用的統(tǒng)計(jì)分析方法主要圍繞因果推斷，涉及較復(fù)雜的模型與假設(shè)、協(xié)變量篩選、混雜控制等，這對適配的統(tǒng)計(jì)方法發(fā)展提出了較高的要求。從統(tǒng)計(jì)分析的角度，混雜控制通常分為基于已知混雜、未知混雜兩大類方法(表1)[19-20]，例如變量調(diào)整、分層或匹配、模擬隨機(jī)化處理等。此外，由于RWS通常面臨難以避免的數(shù)據(jù)缺失，需要考慮數(shù)據(jù)缺失機(jī)制及相應(yīng)的處理方法[16]。隨機(jī)缺失的數(shù)據(jù)會降低觀測的精度，而非隨機(jī)缺失的數(shù)據(jù)會導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。

表1 RWS中常見控制偏倚的方法[19-20]

2.3.3 RWS混雜偏倚及質(zhì)量控制 (1) 混雜偏倚。偏倚的控制貫穿于研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過程，是產(chǎn)生高質(zhì)量RWS的關(guān)鍵。通常RWS納入研究人群的異質(zhì)性較大，關(guān)鍵信息存在不同程度的缺失，使其易受各類混雜因素和偏倚的干擾，影響內(nèi)部真實(shí)性。盡管RWS的樣本更接近醫(yī)療實(shí)踐，并不意味其具有良好的樣本代表性。Sanderson曾總結(jié)86種觀察性研究的質(zhì)量評價工具[21]，其中STROBE聲明[22]是評價觀察性研究偏倚最常用的工具。此外，針對實(shí)效性臨床研究，CONSORT聲明[23]也規(guī)范了現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評價和報告準(zhǔn)則。對于非隨機(jī)對照干預(yù)研究，Cochrane 組織則推薦以Robins-Ⅰ為評價研究偏倚風(fēng)險的首選工具[24]。盡管各研究類型有較多的偏倚評價工具，但Sanderson[21]也提出，很難評選出某一個最優(yōu)的評價工具。但在各種研究設(shè)計(jì)類型下，控制偏倚的核心均在于選擇合適的人群、準(zhǔn)確測量暴露與結(jié)局、適宜的方法控制混雜[25]。在RWS中，混雜因素及缺失數(shù)據(jù)等造成的偏倚問題難以避免，但仍可以根據(jù)可靠的專業(yè)知識或者先驗(yàn)信息盡可能識別混雜偏倚，并在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)和恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法的良性生態(tài)圈協(xié)同作用下，獲得具有科學(xué)價值的RWE[16]。(2) 質(zhì)量控制。RWS的質(zhì)量控制大體分為研究設(shè)計(jì)及實(shí)施環(huán)節(jié)。初始研究設(shè)計(jì)是RWS質(zhì)控的根本，在設(shè)計(jì)RWS時應(yīng)考慮偏倚和混雜，并測量和記錄。在實(shí)施中，RWS通常難以隨訪管理患者，因此要控制核心隨訪節(jié)點(diǎn)的質(zhì)量。其次對研究人員開展培訓(xùn)，保證實(shí)施質(zhì)量。最后還需以適宜的方法學(xué)控制數(shù)據(jù)分析質(zhì)量。

2.4 RWE 生態(tài)圈中，基于RWS建成的RWE是通往科學(xué)決策的橋梁。同時RWE支持決策的實(shí)踐反饋指導(dǎo)RWD質(zhì)量的改善，形成RWS良性循環(huán)。RWE的產(chǎn)生是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲谢顒?，需專業(yè)人員進(jìn)行科學(xué)的研究設(shè)計(jì)，并遵從相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，否則難以確保獲得被認(rèn)可的RWE[26]。至于RWE能在何種程度上支持決策和監(jiān)管，除了上述RWD的可靠性與RWS的科學(xué)性，還需要關(guān)注2個轉(zhuǎn)化過程，分別是RWE的評價和RWE的應(yīng)用。

2.4.1 RWE評價 RWE的評價與解讀需由多學(xué)科的專家共同完成，評估研究目標(biāo)與設(shè)計(jì)的一致性。結(jié)合主要分析和敏感性分析從臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)等不同角度綜合評價，通過審評研究設(shè)計(jì)及可能的方案修訂，判斷是否存在“事后分析”[27]和“選擇性報告”[28]等風(fēng)險。在面臨因果推斷等決策需求時，更需格外審慎地解讀[5]。

2.4.2 RWE應(yīng)用 若以藥物審批上市時間點(diǎn)劃分，在審批前，RWE可為確證性試驗(yàn)和科學(xué)決策中有效性和安全性等評估提供輔助性支持[29-30]，如設(shè)計(jì)納入排除標(biāo)準(zhǔn)、研究中心選擇、優(yōu)化樣本量估計(jì)的參數(shù)，利用RWD做外部對照等。在藥物審批上市后，RWE還可為藥械評價與監(jiān)管決策、醫(yī)保藥品準(zhǔn)入與支付決策、臨床醫(yī)療決策優(yōu)化等提供信息。RWE的應(yīng)用案例見表2[18,31-39]。

表2 RWE應(yīng)用案例[18,31-39]

從支持藥物及醫(yī)療器械決策考慮，目前我國國家藥品監(jiān)督管理局在2020年1月發(fā)布的指導(dǎo)原則中清晰列舉了RWE的應(yīng)用場景，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物說明書變更提供證據(jù)、為藥物上市后要求或再評價提供依據(jù)、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方或中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)等。

2.5 政策和支持環(huán)境 隨著RWE應(yīng)用的需求日益增大，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)出臺了政策、法規(guī)及框架建議，從監(jiān)管層面明確了數(shù)據(jù)的所有權(quán)、使用權(quán)、儲存處及時間等[6,14,40]，例如2019年美國FDA發(fā)布Submitting Documents Utilizing Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics指導(dǎo)原則；同時在倫理隱私、安全保障等提出了具體的規(guī)范化實(shí)施細(xì)節(jié)(例如我國人類遺傳資源申報備案)等，同時也鼓勵深入挖掘RWD，創(chuàng)新藥品研發(fā)流程，最終促進(jìn)臨床及監(jiān)管決策的形成，例如2020年我國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則(試行)》[4]。然而，大量RWE是否適用于支持監(jiān)管決策的問題仍需要商榷，例如協(xié)調(diào)各方利益分配，優(yōu)化投入產(chǎn)出，促進(jìn)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估等諸多領(lǐng)域，亟需政策支持及行業(yè)指導(dǎo)進(jìn)一步完善，促進(jìn)生態(tài)圈的良性循環(huán)及發(fā)展。

3 RWS良性生態(tài)圈發(fā)展趨勢、機(jī)遇及挑戰(zhàn)

首先，在RWS的譯名標(biāo)準(zhǔn)化上，學(xué)界尚未達(dá)成一致。“現(xiàn)實(shí)世界研究”亦有學(xué)者將其譯作“真實(shí)世界研究”?！艾F(xiàn)實(shí)世界研究”定義為在現(xiàn)實(shí)情況下開展的研究，包括觀察性研究以及在接近現(xiàn)實(shí)世界環(huán)境中進(jìn)行的RCT試驗(yàn)，如實(shí)用性隨機(jī)對照試驗(yàn)(pragmatic clinical trial, PCT)?？紤]到RWS是對“現(xiàn)實(shí)”醫(yī)療場景下“效果”的評估，區(qū)別于“理想”場景下“效力”的探索，使用“現(xiàn)實(shí)世界”可較為直觀地表明其與“特定場景”的差異；另一方面，“真實(shí)世界”的表述易被誤解為該類研究結(jié)果才是真實(shí)的、最優(yōu)的，而非存在各種混雜因素的客觀現(xiàn)實(shí)；因此，唐金陵等[3]認(rèn)為“現(xiàn)實(shí)世界”這一表述相對較為適宜。

其次，我國RWS和RWD正處于高速發(fā)展階段，面臨諸多挑戰(zhàn)和誤區(qū)[41]，例如，混淆不同的概念及背后真正的目的，缺乏對RWD、RWS全局系統(tǒng)地頂層設(shè)計(jì)與構(gòu)思，缺乏對RWE反饋于改善RWD的系統(tǒng)循環(huán)意識，對RWE存在不成熟的刻板印象，資源部署不完備等[42]，在RWD、RWS等諸多方面影響了良性生態(tài)圈的發(fā)展，最終影響醫(yī)療衛(wèi)生決策效率。

3.1 RWD的法制建設(shè)和技術(shù)發(fā)展 為滿足RWS良性生態(tài)圈的發(fā)展需求，法規(guī)制度與技術(shù)手段兩方面的建設(shè)是促進(jìn)RWE應(yīng)用戰(zhàn)略發(fā)展的基本保障[41]。

在法制建設(shè)方面，最首要的是頒布相關(guān)法規(guī)以確保數(shù)據(jù)安全、防止數(shù)據(jù)封鎖。此外，目前我國發(fā)布的指導(dǎo)原則均為征求意見稿或試行文件，如何制定適應(yīng)我國RWS發(fā)展的指南仍需各方持續(xù)探索。在實(shí)踐上，考慮截至目前(2021年9月)，我國基于RWE獲批的產(chǎn)品僅有2項(xiàng)[31]，未來仍需充分探索和調(diào)研RWD/RWE應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)與監(jiān)管決策預(yù)期的差距，為各利益相關(guān)方公布更多具有借鑒意義的案例及指導(dǎo)原則，形成清晰的流程和實(shí)施框架。

科學(xué)技術(shù)的發(fā)展在一定程度上推動RWD在可及、準(zhǔn)確、安全、經(jīng)濟(jì)等多個維度持續(xù)改善，促進(jìn)RWE良性生態(tài)圈的和諧發(fā)展，如穿戴設(shè)備的快速發(fā)展為健康相關(guān)數(shù)據(jù)的獲取帶來了便利，因此已不是目前最大的瓶頸。然而，在數(shù)據(jù)管理上，將各來源數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成可用的RWD還存在諸多技術(shù)挑戰(zhàn)：首先在數(shù)據(jù)源上，原始數(shù)據(jù)質(zhì)量欠佳，關(guān)鍵變量缺失，缺乏全國代表性的數(shù)據(jù)庫等[42，43]；其次，在數(shù)據(jù)融合機(jī)制上，例如數(shù)據(jù)權(quán)限限制形成數(shù)據(jù)共享壁壘[5]“數(shù)據(jù)孤島”問題尚未解決；同時，多源數(shù)據(jù)缺乏連接的可行性，例如結(jié)構(gòu)化與非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)整合困難，同一人不同醫(yī)院的數(shù)據(jù)連接等；此外，即便可以實(shí)現(xiàn)連接，也對個體數(shù)據(jù)在不同數(shù)據(jù)庫中涉及的概率連接提出方法學(xué)挑戰(zhàn)，難以形成較好的縱向數(shù)據(jù)；最后，由于不同來源數(shù)據(jù)質(zhì)量良莠不齊，引入低質(zhì)量數(shù)據(jù)可能造成“木桶短板”[44]，進(jìn)而降低整個數(shù)據(jù)集的可靠性。技術(shù)的發(fā)展在數(shù)據(jù)隱私安全及數(shù)據(jù)部署資源的成本效益等方面也將存在一定的發(fā)展空間。

3.2 利益相關(guān)者的強(qiáng)化合作 RWS的良性生態(tài)系統(tǒng)離不開各利益相關(guān)方的合作，內(nèi)容涉及政策支持、標(biāo)準(zhǔn)制定、方法論證等。構(gòu)建科研、醫(yī)院、企業(yè)、監(jiān)管、支付等多方協(xié)作機(jī)制，通過明確各主體的法律責(zé)任、享有權(quán)利、承擔(dān)義務(wù)，在頂層設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)管、決策、支付、保障、反饋優(yōu)化等多個環(huán)節(jié)形成閉環(huán)，通過資源整合實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新協(xié)同、數(shù)據(jù)互通、研究成果共享的RWS新型數(shù)據(jù)生態(tài)圈。

3.3 RWS的科學(xué)實(shí)施 盡管方法學(xué)上有很多先進(jìn)的策略來控制混雜和偏倚，在RWS的設(shè)計(jì)、實(shí)施過程中，將RWD轉(zhuǎn)化為RWE仍存在諸多挑戰(zhàn)。

在RWS的頂層設(shè)計(jì)方面，目前國內(nèi)絕大部分RWS采用的是醫(yī)院信息系統(tǒng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究，缺乏設(shè)計(jì)良好的前瞻性觀察研究[45]。并且我國尚缺乏RCT與RWE終點(diǎn)匹配程度[46]，以及結(jié)論一致程度的系統(tǒng)評估[47]。盡管國外已開展多個大型研究系統(tǒng)評估RWS和RCT的異同，但研究結(jié)局主要為安全性和有效性，尚未綜合考慮成本效益等因素[48]。因此，未來亟待開展基于我國國情的RWS及RCT的各類比較研究，并從方法學(xué)、結(jié)果、證據(jù)轉(zhuǎn)化等多角度制定綜合指導(dǎo)框架。

3.4 RWE的審慎解讀 與傳統(tǒng)RCT相比，RWD、RWS在數(shù)據(jù)質(zhì)量和研究設(shè)計(jì)上存在固有局限。因此，RWS比RCT更需要多學(xué)科專家審慎地綜合所有信息進(jìn)行解讀，“去偽存真”。研究團(tuán)隊(duì)也需思辨RWD質(zhì)量、RWS偏倚、RWE的可靠性。尤其在缺乏RCT有效性證據(jù)的情況下，對RWS的陽性結(jié)果的解讀更需要多學(xué)科的合作，并抱有審慎的態(tài)度。

3.5 RWE的高效轉(zhuǎn)化及應(yīng)用 目前，國內(nèi)外RWE的應(yīng)用場景略有差異。美國多應(yīng)用于藥物有效性和安全性評價。在我國，藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的指導(dǎo)原則為RWE支持中醫(yī)藥研發(fā)、擴(kuò)適應(yīng)證等應(yīng)用場景作出背書。然而，就新藥械審批及新適應(yīng)證研發(fā)而言，我國目前基于RWE獲批產(chǎn)品主要集中在醫(yī)療器械。迄今只有2項(xiàng)產(chǎn)品獲得國家批準(zhǔn)[31]。RWE作為關(guān)鍵證據(jù)在藥物新適應(yīng)證的研發(fā)和審批中還面臨許多困難。目前較為普遍的應(yīng)用場景是利用RWD補(bǔ)充安全性數(shù)據(jù)的缺失，或以歷史臨床試驗(yàn)(而非RWD)結(jié)果作為歷史對照。真正運(yùn)用RWD支持試驗(yàn)組，甚至僅作為歷史對照組參考數(shù)據(jù)的案例還非常有限。

盡管RWE在應(yīng)用和轉(zhuǎn)化中仍存在諸多問題待商榷，但科學(xué)的RWE是可以持續(xù)為藥械研發(fā)、健康管理、臨床實(shí)踐、監(jiān)管決策提供不同程度的現(xiàn)實(shí)依據(jù)。相比于持續(xù)質(zhì)疑RWE的可靠程度不如RCT證據(jù)，主觀忽略影響RWS質(zhì)量的因素，甚至忽視社會的需求，都將阻礙RWS生態(tài)圈的可持續(xù)發(fā)展?；蛟S當(dāng)前更應(yīng)采取“問題導(dǎo)向型”的思維方式[25]，引導(dǎo)關(guān)注RWS生態(tài)圈構(gòu)成和良性循環(huán)發(fā)展的要素，不斷嘗試回應(yīng)現(xiàn)實(shí)世界中面臨的實(shí)際科學(xué)問題，以充分發(fā)揮RWE與RCT構(gòu)成共同證據(jù)體的價值。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。