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2021-11-13 07:37:02龍殿飛李娜薛世珊蘇國(guó)海禹文茜
心血管病學(xué)進(jìn)展 2021年10期
龍殿飛 李娜 薛世珊 蘇國(guó)海 禹文茜
(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053； 2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013； 3.山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013)
據(jù)WHO公布的數(shù)據(jù)顯示，每年全球死于心血管疾病的人數(shù)為1 500萬(wàn)人，病死率居各疾病首位，因此，尋找新的治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新的治療藥物變得尤為重要?；虮碛^(guān)遺傳修飾是在沒(méi)有細(xì)胞核DNA序列的改變下，基因功能可逆的、可遺傳的改變，通過(guò)化學(xué)信號(hào)的空間和時(shí)間分布來(lái)調(diào)控染色質(zhì)的壓縮和DNA的可及性，確保在不同的發(fā)育階段和組織類(lèi)型中適當(dāng)?shù)幕蚪M反應(yīng)[1]。基因的表觀(guān)遺傳修飾是癌癥和心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，修飾機(jī)制主要包括DNA的甲基化、組蛋白的修飾和非編碼RNA分子的調(diào)節(jié)等。
組蛋白去乙?；敢种苿?histone deceatylase inhibitor，HDACi)是一類(lèi)抑制組蛋白去乙?；挠袡C(jī)化合物，通過(guò)改變組蛋白乙?；潭日{(diào)控基因表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HDACi可參與心肌肥厚、心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等一系列心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程。現(xiàn)就組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)在心血管疾病中的研究進(jìn)展做一綜述，并討論HDACi對(duì)心血管疾病的治療潛力。
1 HDACs和HDACi
HDACs通過(guò)去除賴(lài)氨酸的乙?；瘹埢匦轮旅苋旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。HDACs根據(jù)其不同的細(xì)胞定位，主要分為四類(lèi)(表1)：Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)、Ⅲ類(lèi)(Sirtuin家族)和Ⅳ類(lèi)。Ⅲ類(lèi)因?yàn)樘囟ǖ谋Ｊ卮呋诵慕Y(jié)構(gòu)域需要NAD+/NADH的結(jié)合，而其他基團(tuán)則需要鋅分子作為激活劑[2]。除Ⅲ類(lèi)之外的Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類(lèi)HDACs被稱(chēng)為經(jīng)典HDACs。到目前為止，已有6種HDACi(伏立諾他、貝利司他、帕比司他、羅米地辛、丙戊酸和丁酸鈉)在美國(guó)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，HDACi也可分為四類(lèi)：短鏈脂肪酸、異羥肟酸、氨基苯甲酰胺和環(huán)肽(表2)。
表1 HDACs分類(lèi)
表2 常見(jiàn)的HDACi列表
2 HDACi與心血管系統(tǒng)疾病
2.1 高血壓
高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，是各種心血管疾病進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素。在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓模型中，抑制HDAC5的表達(dá)可以改善血管狹窄、血管收縮和氧化應(yīng)激[3]。胱硫醚-γ-裂解酶是一種可產(chǎn)生硫化氫的酶，最近研究表明，用HDAC6選擇性抑制劑Tubastatin A可通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ?qū)﹄琢蛎?γ-裂解酶的泛素化和降解，預(yù)防和治療血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓[4]。
肥胖是一種世界性的流行病，是高血壓的主要危險(xiǎn)因素之一。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的HDACi丙戊酸可通過(guò)抑制HDAC1，使血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)降低[5]，可預(yù)防高脂飲食所致高血壓，為高脂飲食所致高血壓的治療提供了新的選擇。
另外研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的HDACⅢ Sirtuins6基因，實(shí)驗(yàn)小鼠的血壓會(huì)顯著升高，加重內(nèi)皮功能障礙和心腎損傷[6]。這表明HDACs家族的不同成員在高血壓發(fā)病過(guò)程中的作用不盡相同，為高血壓高危因素的預(yù)防，臨床降壓和減輕高血壓并發(fā)癥提供了全新思路。
2.2 動(dòng)脈粥樣硬化
動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種大、中動(dòng)脈的慢性炎癥性、增生性疾病，是冠心病最常見(jiàn)的基礎(chǔ)病理變化。HDAC9可引起巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，用TMP195選擇性抑制HDAC9，減少巨噬細(xì)胞的內(nèi)皮激活和白細(xì)胞募集，抑制炎癥反應(yīng)來(lái)減輕AS的形成[7]。隨著對(duì)Sirtuins家族的不斷認(rèn)識(shí)，Sirtuins可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和降低低密度脂蛋白膽固醇來(lái)預(yù)防和改善AS，SIRT1和SIRT6可抑制核因子κB信號(hào)通路的p65，從而抑制炎癥反應(yīng)；SIRT3通過(guò)激活還原型谷胱甘肽來(lái)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)；SIRT2通過(guò)抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素，增加肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白膽固醇受體來(lái)調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇。結(jié)合Sirtuins在內(nèi)皮細(xì)胞中的這些作用，表明Sirtuins是抗AS的，并可能徹底改變AS的治療標(biāo)準(zhǔn)[8]。
據(jù)報(bào)道，HDAC非特異性抑制劑曲古菌素A可通過(guò)誘導(dǎo)p21的表達(dá)，引起細(xì)胞周期阻滯，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖；并可增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ和下游膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，減輕炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α和白介素-1的產(chǎn)生進(jìn)而減輕AS[9]。在另一項(xiàng)研究中，應(yīng)用伏立諾他治療載脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠4周后，AS病變程度、主動(dòng)脈還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞型表達(dá)、還原型輔酶Ⅱ刺激的活性氧生成、氧化應(yīng)激和促炎標(biāo)志物的表達(dá)均顯著降低[10]。這些實(shí)驗(yàn)研究表明，以HDAC為導(dǎo)向的藥理學(xué)干預(yù)可能是AS的一種有效的治療策略。
2.3 心肌梗死與缺血再灌注損傷
心肌缺血一段時(shí)間后血流的恢復(fù)會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞造成額外的損傷，稱(chēng)之為缺血再灌注損傷。在遭受缺血再灌注損傷的小鼠心臟中，左心室HDAC4活性幾乎增加一倍，而組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性未見(jiàn)顯著變化。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵的類(lèi)泛素化修飾可促進(jìn)HDAC4的降解，進(jìn)而減少活性氧的產(chǎn)生[11]。HDAC6選擇性抑制劑ACY1215可通過(guò)調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)來(lái)減少心臟缺血再灌注損傷大鼠的梗死面積[12]。
特異性抑制HDAC4的表達(dá)可促進(jìn)心肌干細(xì)胞分化增生，促進(jìn)心肌和心臟功能的恢復(fù)。在一項(xiàng)研究中，心肌梗死模型的大鼠在不同時(shí)間給予丙戊酸，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丙戊酸治療可顯著減輕心肌梗死后的心臟損害，其心臟保護(hù)作用可能是通過(guò)叉頭框蛋白M1介導(dǎo)的[13]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，同時(shí)賴(lài)氨酸乙?；腿ヒ阴；谘軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路調(diào)控中起關(guān)鍵作用。以上實(shí)驗(yàn)研究表明HDACi既可以減輕心肌梗死后缺血再灌注損傷，改善心肌梗死后心臟功能，又可以抑制心肌梗死后心肌重構(gòu)。
2.4 心肌肥厚
心肌肥厚的特征是心室壁增厚和心室增大，這是對(duì)生物學(xué)壓力增加的代償反應(yīng)。在高血壓誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中，HDAC2通過(guò)激活A(yù)kt/GSK-3β信號(hào)通路促進(jìn)心臟的病理性生長(zhǎng)導(dǎo)致心肌肥厚[14]。HDAC6激活環(huán)氧化酶2/前列腺素E2在心肌肥厚的發(fā)展中起重要作用[15]。同時(shí)，在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型中HDAC8過(guò)表達(dá)，而HDAC8特異性敲低小鼠并未出現(xiàn)顯著的心肌肥厚[16]。藥物實(shí)驗(yàn)中，車(chē)前子苷是從中藥車(chē)前草中提取的活性成分，研究結(jié)果表明車(chē)前子苷對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心臟肥大具有顯著的心臟保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是通過(guò)抑制HDAC2和Akt/GSK-3β信號(hào)通路介導(dǎo)的[14]。使用HDAC8選擇性抑制劑PCI34051治療可減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)小鼠的心臟肥大，其機(jī)制為PCI34051和HDAC8敲低可降低異丙腎上腺素誘導(dǎo)的p38分裂原激活的蛋白激酶激活[16]。這些發(fā)現(xiàn)表明HDACi可能為心肌肥厚的預(yù)防和治療提供全新的選擇。
2.5 心力衰竭
慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，在全球范圍內(nèi)有較高的死亡率。研究表明，慢性心力衰竭患者的HDAC9 mRNA的表達(dá)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，而與左心室舒張末期維度和B型利鈉肽呈正相關(guān)[17]。因此HDAC9可能成為評(píng)估慢性心力衰竭的新指標(biāo)，并且可能為慢性心力衰竭的研究提供新方向。在模擬心肌梗死后心力衰竭的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，顯示HDAC1、HDAC2和HDAC6在慢性心力衰竭心臟中的表達(dá)活性增強(qiáng)[18]。
心肌纖維化是一種修復(fù)機(jī)制，但過(guò)度產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮舒張障礙。Ⅰ類(lèi)HDACi Mocetinostat可降低慢性心力衰竭小鼠心肌細(xì)胞中HDAC1和HDAC2的表達(dá)，并可通過(guò)白介素-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕心肌纖維化[19]。使用HDAC1和HDAC3特異性抑制劑ITF2357治療舒張功能障礙性心力衰竭小鼠，有效阻止了細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和左心室的纖維化，其機(jī)制為抑制心臟成纖維細(xì)胞的激活[20]。HDACi在預(yù)防心臟纖維化方面的作用已在臨床前動(dòng)物模型中進(jìn)行了評(píng)估，為心力衰竭的預(yù)防和治療提供全新的選擇。
2.6 心律失常
心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的持續(xù)性快速性心律失常，與心肌細(xì)胞功能障礙、心房顫動(dòng)易感性和相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄改變有關(guān)。HDAC3的過(guò)表達(dá)對(duì)心肌細(xì)胞有不良影響，HDAC6過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致心臟電生理離子通道病理性重構(gòu)，而HDAC5則對(duì)心動(dòng)過(guò)速所致的心肌細(xì)胞重構(gòu)有保護(hù)作用[21]。在心房顫動(dòng)/心力衰竭患者中HDAC2表達(dá)明顯下調(diào)，HDAC2被抑制后Ca2+激活的K+通道蛋白基因3的表達(dá)水平也降低[22]。在心律紊亂中，HDAC2調(diào)節(jié)Ca2+激活K+通道蛋白基因3的表達(dá)進(jìn)而抗心律失常是心臟電生理學(xué)中一種以前未被認(rèn)識(shí)的途徑。
在心房顫動(dòng)的發(fā)生過(guò)程中，選擇性HDACi比泛HDACi更安全。HDAC3的特異性抑制劑RGFP966，可以預(yù)防心房顫動(dòng)的心肌細(xì)胞收縮功能障礙[23]。應(yīng)用Tubastatin A特異性抑制HDAC6可防止心肌電離子通道的病理性重構(gòu)，從而降低動(dòng)物模型心房顫動(dòng)的發(fā)生概率[24]。
3 現(xiàn)狀與展望
心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)連續(xù)的病理化過(guò)程，與組蛋白的去乙酰化程度密切相關(guān)，上述臨床前結(jié)果為HDACi對(duì)心血管疾病患者的臨床治療提供了可能。然而，考慮到這種方法的安全性，還需要進(jìn)行更深入的研究。對(duì)于潛在的毒性和副作用而言，泛HDACi通常對(duì)癌癥的治療耐受性好，其毒副作用常為惡心和疲勞，此外還可產(chǎn)生短暫的血小板減少甚至骨髓抑制。然而，對(duì)于心血管疾病，HDACi的有效劑量可能會(huì)顯著低于癌癥治療所需的劑量，可能具有良好的耐受性。
目前臨床上使用HDACi的經(jīng)驗(yàn)有限，但是已有實(shí)驗(yàn)證明，選擇性HDAC亞型抑制劑將比泛HDACi更安全。因此，未來(lái)仍需要更廣泛的研究來(lái)尋找在心臟損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用的HDAC亞型，并闡明它們?cè)谛呐K損傷過(guò)程中的作用機(jī)制。更重要的是，開(kāi)發(fā)出毒副作用更小、更精準(zhǔn)的HDAC亞型抑制劑，為心血管疾病的預(yù)防和藥物靶向治療提供新的思路。
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(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261053； 2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013； 3.山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013)
據(jù)WHO公布的數(shù)據(jù)顯示，每年全球死于心血管疾病的人數(shù)為1 500萬(wàn)人，病死率居各疾病首位，因此，尋找新的治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新的治療藥物變得尤為重要?；虮碛^(guān)遺傳修飾是在沒(méi)有細(xì)胞核DNA序列的改變下，基因功能可逆的、可遺傳的改變，通過(guò)化學(xué)信號(hào)的空間和時(shí)間分布來(lái)調(diào)控染色質(zhì)的壓縮和DNA的可及性，確保在不同的發(fā)育階段和組織類(lèi)型中適當(dāng)?shù)幕蚪M反應(yīng)[1]。基因的表觀(guān)遺傳修飾是癌癥和心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，修飾機(jī)制主要包括DNA的甲基化、組蛋白的修飾和非編碼RNA分子的調(diào)節(jié)等。
組蛋白去乙?；敢种苿?histone deceatylase inhibitor，HDACi)是一類(lèi)抑制組蛋白去乙?；挠袡C(jī)化合物，通過(guò)改變組蛋白乙?；潭日{(diào)控基因表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HDACi可參與心肌肥厚、心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等一系列心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程。現(xiàn)就組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)在心血管疾病中的研究進(jìn)展做一綜述，并討論HDACi對(duì)心血管疾病的治療潛力。
1 HDACs和HDACi
HDACs通過(guò)去除賴(lài)氨酸的乙?；瘹埢匦轮旅苋旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。HDACs根據(jù)其不同的細(xì)胞定位，主要分為四類(lèi)(表1)：Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)、Ⅲ類(lèi)(Sirtuin家族)和Ⅳ類(lèi)。Ⅲ類(lèi)因?yàn)樘囟ǖ谋Ｊ卮呋诵慕Y(jié)構(gòu)域需要NAD+/NADH的結(jié)合，而其他基團(tuán)則需要鋅分子作為激活劑[2]。除Ⅲ類(lèi)之外的Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類(lèi)HDACs被稱(chēng)為經(jīng)典HDACs。到目前為止，已有6種HDACi(伏立諾他、貝利司他、帕比司他、羅米地辛、丙戊酸和丁酸鈉)在美國(guó)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，HDACi也可分為四類(lèi)：短鏈脂肪酸、異羥肟酸、氨基苯甲酰胺和環(huán)肽(表2)。
表1 HDACs分類(lèi)
表2 常見(jiàn)的HDACi列表
2 HDACi與心血管系統(tǒng)疾病
2.1 高血壓
高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，是各種心血管疾病進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素。在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓模型中，抑制HDAC5的表達(dá)可以改善血管狹窄、血管收縮和氧化應(yīng)激[3]。胱硫醚-γ-裂解酶是一種可產(chǎn)生硫化氫的酶，最近研究表明，用HDAC6選擇性抑制劑Tubastatin A可通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ?qū)﹄琢蛎?γ-裂解酶的泛素化和降解，預(yù)防和治療血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓[4]。
肥胖是一種世界性的流行病，是高血壓的主要危險(xiǎn)因素之一。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的HDACi丙戊酸可通過(guò)抑制HDAC1，使血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)降低[5]，可預(yù)防高脂飲食所致高血壓，為高脂飲食所致高血壓的治療提供了新的選擇。
另外研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的HDACⅢ Sirtuins6基因，實(shí)驗(yàn)小鼠的血壓會(huì)顯著升高，加重內(nèi)皮功能障礙和心腎損傷[6]。這表明HDACs家族的不同成員在高血壓發(fā)病過(guò)程中的作用不盡相同，為高血壓高危因素的預(yù)防，臨床降壓和減輕高血壓并發(fā)癥提供了全新思路。
2.2 動(dòng)脈粥樣硬化
動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種大、中動(dòng)脈的慢性炎癥性、增生性疾病，是冠心病最常見(jiàn)的基礎(chǔ)病理變化。HDAC9可引起巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，用TMP195選擇性抑制HDAC9，減少巨噬細(xì)胞的內(nèi)皮激活和白細(xì)胞募集，抑制炎癥反應(yīng)來(lái)減輕AS的形成[7]。隨著對(duì)Sirtuins家族的不斷認(rèn)識(shí)，Sirtuins可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和降低低密度脂蛋白膽固醇來(lái)預(yù)防和改善AS，SIRT1和SIRT6可抑制核因子κB信號(hào)通路的p65，從而抑制炎癥反應(yīng)；SIRT3通過(guò)激活還原型谷胱甘肽來(lái)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)；SIRT2通過(guò)抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素，增加肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白膽固醇受體來(lái)調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇。結(jié)合Sirtuins在內(nèi)皮細(xì)胞中的這些作用，表明Sirtuins是抗AS的，并可能徹底改變AS的治療標(biāo)準(zhǔn)[8]。
據(jù)報(bào)道，HDAC非特異性抑制劑曲古菌素A可通過(guò)誘導(dǎo)p21的表達(dá)，引起細(xì)胞周期阻滯，從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖；并可增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ和下游膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，減輕炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α和白介素-1的產(chǎn)生進(jìn)而減輕AS[9]。在另一項(xiàng)研究中，應(yīng)用伏立諾他治療載脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠4周后，AS病變程度、主動(dòng)脈還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞型表達(dá)、還原型輔酶Ⅱ刺激的活性氧生成、氧化應(yīng)激和促炎標(biāo)志物的表達(dá)均顯著降低[10]。這些實(shí)驗(yàn)研究表明，以HDAC為導(dǎo)向的藥理學(xué)干預(yù)可能是AS的一種有效的治療策略。
2.3 心肌梗死與缺血再灌注損傷
心肌缺血一段時(shí)間后血流的恢復(fù)會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞造成額外的損傷，稱(chēng)之為缺血再灌注損傷。在遭受缺血再灌注損傷的小鼠心臟中，左心室HDAC4活性幾乎增加一倍，而組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性未見(jiàn)顯著變化。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵的類(lèi)泛素化修飾可促進(jìn)HDAC4的降解，進(jìn)而減少活性氧的產(chǎn)生[11]。HDAC6選擇性抑制劑ACY1215可通過(guò)調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)來(lái)減少心臟缺血再灌注損傷大鼠的梗死面積[12]。
特異性抑制HDAC4的表達(dá)可促進(jìn)心肌干細(xì)胞分化增生，促進(jìn)心肌和心臟功能的恢復(fù)。在一項(xiàng)研究中，心肌梗死模型的大鼠在不同時(shí)間給予丙戊酸，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丙戊酸治療可顯著減輕心肌梗死后的心臟損害，其心臟保護(hù)作用可能是通過(guò)叉頭框蛋白M1介導(dǎo)的[13]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，同時(shí)賴(lài)氨酸乙?；腿ヒ阴；谘軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路調(diào)控中起關(guān)鍵作用。以上實(shí)驗(yàn)研究表明HDACi既可以減輕心肌梗死后缺血再灌注損傷，改善心肌梗死后心臟功能，又可以抑制心肌梗死后心肌重構(gòu)。
2.4 心肌肥厚
心肌肥厚的特征是心室壁增厚和心室增大，這是對(duì)生物學(xué)壓力增加的代償反應(yīng)。在高血壓誘導(dǎo)的心肌肥厚模型中，HDAC2通過(guò)激活A(yù)kt/GSK-3β信號(hào)通路促進(jìn)心臟的病理性生長(zhǎng)導(dǎo)致心肌肥厚[14]。HDAC6激活環(huán)氧化酶2/前列腺素E2在心肌肥厚的發(fā)展中起重要作用[15]。同時(shí)，在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型中HDAC8過(guò)表達(dá)，而HDAC8特異性敲低小鼠并未出現(xiàn)顯著的心肌肥厚[16]。藥物實(shí)驗(yàn)中，車(chē)前子苷是從中藥車(chē)前草中提取的活性成分，研究結(jié)果表明車(chē)前子苷對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心臟肥大具有顯著的心臟保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是通過(guò)抑制HDAC2和Akt/GSK-3β信號(hào)通路介導(dǎo)的[14]。使用HDAC8選擇性抑制劑PCI34051治療可減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)小鼠的心臟肥大，其機(jī)制為PCI34051和HDAC8敲低可降低異丙腎上腺素誘導(dǎo)的p38分裂原激活的蛋白激酶激活[16]。這些發(fā)現(xiàn)表明HDACi可能為心肌肥厚的預(yù)防和治療提供全新的選擇。
2.5 心力衰竭
慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，在全球范圍內(nèi)有較高的死亡率。研究表明，慢性心力衰竭患者的HDAC9 mRNA的表達(dá)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，而與左心室舒張末期維度和B型利鈉肽呈正相關(guān)[17]。因此HDAC9可能成為評(píng)估慢性心力衰竭的新指標(biāo)，并且可能為慢性心力衰竭的研究提供新方向。在模擬心肌梗死后心力衰竭的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，顯示HDAC1、HDAC2和HDAC6在慢性心力衰竭心臟中的表達(dá)活性增強(qiáng)[18]。
心肌纖維化是一種修復(fù)機(jī)制，但過(guò)度產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮舒張障礙。Ⅰ類(lèi)HDACi Mocetinostat可降低慢性心力衰竭小鼠心肌細(xì)胞中HDAC1和HDAC2的表達(dá)，并可通過(guò)白介素-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕心肌纖維化[19]。使用HDAC1和HDAC3特異性抑制劑ITF2357治療舒張功能障礙性心力衰竭小鼠，有效阻止了細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和左心室的纖維化，其機(jī)制為抑制心臟成纖維細(xì)胞的激活[20]。HDACi在預(yù)防心臟纖維化方面的作用已在臨床前動(dòng)物模型中進(jìn)行了評(píng)估，為心力衰竭的預(yù)防和治療提供全新的選擇。
2.6 心律失常
心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的持續(xù)性快速性心律失常，與心肌細(xì)胞功能障礙、心房顫動(dòng)易感性和相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄改變有關(guān)。HDAC3的過(guò)表達(dá)對(duì)心肌細(xì)胞有不良影響，HDAC6過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致心臟電生理離子通道病理性重構(gòu)，而HDAC5則對(duì)心動(dòng)過(guò)速所致的心肌細(xì)胞重構(gòu)有保護(hù)作用[21]。在心房顫動(dòng)/心力衰竭患者中HDAC2表達(dá)明顯下調(diào)，HDAC2被抑制后Ca2+激活的K+通道蛋白基因3的表達(dá)水平也降低[22]。在心律紊亂中，HDAC2調(diào)節(jié)Ca2+激活K+通道蛋白基因3的表達(dá)進(jìn)而抗心律失常是心臟電生理學(xué)中一種以前未被認(rèn)識(shí)的途徑。
在心房顫動(dòng)的發(fā)生過(guò)程中，選擇性HDACi比泛HDACi更安全。HDAC3的特異性抑制劑RGFP966，可以預(yù)防心房顫動(dòng)的心肌細(xì)胞收縮功能障礙[23]。應(yīng)用Tubastatin A特異性抑制HDAC6可防止心肌電離子通道的病理性重構(gòu)，從而降低動(dòng)物模型心房顫動(dòng)的發(fā)生概率[24]。
3 現(xiàn)狀與展望
心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)連續(xù)的病理化過(guò)程，與組蛋白的去乙酰化程度密切相關(guān)，上述臨床前結(jié)果為HDACi對(duì)心血管疾病患者的臨床治療提供了可能。然而，考慮到這種方法的安全性，還需要進(jìn)行更深入的研究。對(duì)于潛在的毒性和副作用而言，泛HDACi通常對(duì)癌癥的治療耐受性好，其毒副作用常為惡心和疲勞，此外還可產(chǎn)生短暫的血小板減少甚至骨髓抑制。然而，對(duì)于心血管疾病，HDACi的有效劑量可能會(huì)顯著低于癌癥治療所需的劑量，可能具有良好的耐受性。
目前臨床上使用HDACi的經(jīng)驗(yàn)有限，但是已有實(shí)驗(yàn)證明，選擇性HDAC亞型抑制劑將比泛HDACi更安全。因此，未來(lái)仍需要更廣泛的研究來(lái)尋找在心臟損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用的HDAC亞型，并闡明它們?cè)谛呐K損傷過(guò)程中的作用機(jī)制。更重要的是，開(kāi)發(fā)出毒副作用更小、更精準(zhǔn)的HDAC亞型抑制劑，為心血管疾病的預(yù)防和藥物靶向治療提供新的思路。
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