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        腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞來(lái)源外泌體miRNA對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)展的促進(jìn)作用研究進(jìn)展△

        2021-11-12 03:49:22陳超孫建飛魏海梁馮冠強(qiáng)
        癌癥進(jìn)展 2021年17期

        陳超,孫建飛,魏海梁,馮冠強(qiáng)

        1陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽(yáng) 712000

        2陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院普外科,陜西 咸陽(yáng) 712000

        目前,結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是第二大可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性死亡的疾病,其易轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后的特點(diǎn),不斷地為臨床工作帶來(lái)挑戰(zhàn)?;|(zhì)細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)中具有重要意義。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblast,CAF)是腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)中最活躍的組成部分,可通過(guò)分泌各種趨化因子和細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞相互作用促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移。同時(shí),許多 miRNA(miRNA-1246、miRNA-21、miRNA-329、miRNA-181a、miRNA-199a、miRNA-92a-3p、miRNA-17-5p和miRNA-24-3p等)組成的新型外泌體信號(hào)增強(qiáng)了CAF與腫瘤間的信息交流。外泌體miRNA通過(guò)靶向抑制目的基因在結(jié)直腸癌的增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移、干性、細(xì)胞耐藥中發(fā)揮重要作用。因此對(duì)于CAF來(lái)源外泌體miRNA在此過(guò)程中扮演的角色越來(lái)越受到人們的關(guān)注。本文就CAF外泌體miRNA在TME中對(duì)CRC的影響作一綜述,以期為深入探究CAF在CRC中的作用提供新的線索。

        1 CAF與CRC

        1.1 CAF

        成纖維細(xì)胞是結(jié)締組織最常見(jiàn)的成分,是腫瘤中CAF的主要來(lái)源之一。一般狀況下,它們處于靜止期,在有絲分裂中是無(wú)活性的,直到它們響應(yīng)組織損傷或?qū)Σ煌?lèi)型的壓力時(shí),成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化為激活狀態(tài)。腫瘤可以比喻為“無(wú)法愈合的傷口”,腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的重建過(guò)程與傷口愈合有一些共同的相似之處。在腫瘤發(fā)生過(guò)程中,常駐成纖維細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的信號(hào)激活,由此被稱(chēng)為CAF。這些信號(hào)分子包括CAF激活劑轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)配體(如血小板衍生生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子)以及促炎分子[如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和IL-6],它們通過(guò)核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)激活駐留的成纖維細(xì)胞。另外,環(huán)境應(yīng)激[如反應(yīng)性氧物質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)剛度等]和化療或放療引起的DNA損傷可通過(guò)JAK-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)途徑激活CAF。而活化的CAF常特異性表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白(a smooth muscle actin,a-SMA)、成纖維細(xì)胞活化蛋白-α(fibroblast activation protein-α,F(xiàn)AP-α)、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(fibroblast specific protein-1,F(xiàn)SP-1)或血小板源性生長(zhǎng)因子受體-β(platelet-derived growth facter receptor-β,PDGFR-β)等標(biāo)志分子。

        1.2 CAF與CRC

        研究發(fā)現(xiàn)CAF活化是ECM蛋白質(zhì)合成和分泌的一個(gè)關(guān)鍵事件,導(dǎo)致ECM重塑和增加腫瘤細(xì)胞的侵入性。CAF和腫瘤細(xì)胞之間是通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的,每種細(xì)胞類(lèi)型通過(guò)協(xié)同或拮抗的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸相互影響。大量體外和體內(nèi)研究已揭示CAF可通過(guò)生長(zhǎng)因子、趨化因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1等腫瘤相關(guān)因子的釋放和ECM重塑影響CRC的進(jìn)展。此外盡管miRNA表達(dá)及功能對(duì)CAF和腫瘤細(xì)胞之間相互作用的影響尚未完全闡明,但有關(guān)證據(jù)表明,源自CAF的外泌體中的miRNA失調(diào)通過(guò)多種機(jī)制影響腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和治療抵抗,最終調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)程。

        2 外泌體miRNA

        外泌體是脂質(zhì)雙層形成的40~100 nm的細(xì)胞外囊泡,參與各種生理和病理過(guò)程。它們可以在細(xì)胞之間穿梭以促進(jìn)細(xì)胞間的通訊,在腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,并且可通過(guò)修飾受體腫瘤細(xì)胞中的基因表達(dá)來(lái)增強(qiáng)化學(xué)抗性和放射抗性。研究已經(jīng)表明,外泌體能夠承載多種類(lèi)型的分子以促進(jìn)細(xì)胞間通訊,如miRNA、mRNA、長(zhǎng)鏈非編碼RNA、DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。

        miRNA是由外泌體遞送的重要貨物。miRNA通常由19~25個(gè)小型單鏈非編碼RNA組成,可以調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄后沉默。miRNA基因轉(zhuǎn)錄后,會(huì)產(chǎn)生一個(gè)稱(chēng)為pre-miRNA的小發(fā)夾狀RNA。pre-miRNA被輸出到細(xì)胞質(zhì)后被RNA酶Ⅲ型內(nèi)切核酸酶處理,隨后釋放小RNA雙鏈體。加載到AGO蛋白上并形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex,RISC)后,RNA雙鏈體將解開(kāi)。一旦與RISC結(jié)合,miRNA將與mRNA互補(bǔ)配對(duì)。根據(jù)miRNA和mRNA是否完全結(jié)合,會(huì)發(fā)生兩種不同的機(jī)制:①如果miRNA與mRNA足夠互補(bǔ),則mRNA會(huì)裂解。②當(dāng)miRNA與mRNA有不充分互補(bǔ)則翻譯被抑制。因此,miRNA可以調(diào)節(jié)各種生理和病理活動(dòng)。

        3 外泌體miRNA與CRC發(fā)展的關(guān)系

        CRC是一種異質(zhì)性疾病,各種信號(hào)通路在其進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。TME中的外泌體miRNA被認(rèn)為是惡性轉(zhuǎn)化的誘因。外泌體miRNA作為介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展和抑制的細(xì)胞間信號(hào)分子,可以針對(duì)腫瘤進(jìn)展中涉及的通路成分,最顯著的是

        APC

        、

        KRAS

        p53

        ,它們可以作為CRC中的致癌基因或抑癌基因。已有證據(jù)表明,CAF外泌體含有的miRNA可以影響腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移、凋亡、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)移。因此,放松miRNA管制會(huì)影響腫瘤的生長(zhǎng)。

        3.1 外泌體miRNA促進(jìn)CRC增殖及相關(guān)血管生成

        腫瘤細(xì)胞的增殖是腫瘤進(jìn)展中最重要和最基本的步驟。除了如前所述的各種細(xì)胞因子或趨化因子,外泌體miRNA生長(zhǎng)抑制相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白在腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控中發(fā)揮重要角色。

        CCNG2

        是負(fù)責(zé)編碼與生長(zhǎng)抑制相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白G2(cyclin G2,CycG2)的基因,CycG2的下調(diào)可導(dǎo)致多種腫瘤的生長(zhǎng)增強(qiáng)。因此,CCNG2的下調(diào)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在G/G期的比例降低。而CAF外泌體miRNA-1246可靶向抑制CCNG2表達(dá)來(lái)介導(dǎo)CRC的惡性進(jìn)展。并且CAF外泌體通過(guò)TGF-β信號(hào)通路促進(jìn)CRC進(jìn)展。例如,CAF外泌體miRNA-17-5p直接靶向RUNX家族轉(zhuǎn)錄因子3(RUNX family transcription factor 3,RUNX3)。RUNX3與原癌基因

        MYC

        相互作用并與TGF-β1的啟動(dòng)子結(jié)合,從而激活了TGF-β信號(hào)通路。RUNX3/MYC/TGF-β1通路刺激 TGF-β1釋放活化的CAF分泌更多的miRNA-17-5p,從而導(dǎo)致CAF大量激活,促進(jìn)CRC增殖、化學(xué)抗性和轉(zhuǎn)移。

        同樣,血管生成是滿(mǎn)足實(shí)體瘤生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)的關(guān)鍵過(guò)程。血管生成對(duì)應(yīng)于主要血管網(wǎng)絡(luò)的萌芽、重塑和擴(kuò)張,由原有血管形成新血管。腫瘤細(xì)胞會(huì)在周?chē)h(huán)境中產(chǎn)生并分泌因子,從而促進(jìn)新血管的生長(zhǎng),該過(guò)程受到包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生生長(zhǎng)因子和TGF-β在內(nèi)的幾種生長(zhǎng)因子的嚴(yán)格調(diào)控。在這些生長(zhǎng)因子中,TGF-β是一種多功能的細(xì)胞因子,可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell,EC)(血管的主要成分)的兩種不同的Ⅰ型受體,即激活素受體樣激酶(activin receptor-like kinase,ALK)1和ALK5之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體內(nèi)平衡。ALK1是內(nèi)皮細(xì)胞限制性TGF-βⅠ型受體,可誘導(dǎo)SMAD1/5/8磷酸化增強(qiáng)血管生成。而ALK5可以促進(jìn)SMAD2/3的磷酸化,并抑制EC的增殖、遷移和血管形成。SMAD1/5/8信號(hào)和SMAD2/3信號(hào)之間的激活比例最終決定了EC是否開(kāi)始增殖或保持靜止。miRNA-1246直接靶向PML(ALK1-SMAD2/3信號(hào)的調(diào)節(jié)劑),從而抑制SMAD2/3信號(hào),這種信號(hào)的失活導(dǎo)致SMAD1/5/8信號(hào)的相對(duì)激活,從而促進(jìn)血管生成。

        3.2 外泌體miRNA促進(jìn)CRC遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移

        在大多數(shù)CRC患者中腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官的擴(kuò)散,往往預(yù)示著不良的生存期。miRNA-21具有對(duì)若干腫瘤類(lèi)型的致癌效應(yīng)已被廣泛接受,其最充分的描述是與腫瘤抑制因子磷酸酶張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)和程序性死亡受體4(programmed cell death 4,PDCD4)的相互作用。實(shí)驗(yàn)證明外泌體miRNA-21可直接與PDCD4的3'-UTR結(jié)合,抑制PDCD4活性,從而導(dǎo)致侵襲能力增強(qiáng)。CAF以多種方式對(duì)腫瘤的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用。CAF中的miRNA失調(diào)也可以通過(guò)調(diào)節(jié)ECM重塑來(lái)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在鑒定CRC中亞組特異性miRNA和功能基因集的聯(lián)合回歸模型中發(fā)現(xiàn),某些miRNA可以調(diào)節(jié)ECM靶基因。實(shí)驗(yàn)證明,外泌體中miRNA-19、miRNA-17和miRNA-200c的高表達(dá)可以在蛋白質(zhì)水平調(diào)節(jié)ECM靶基因的表達(dá),調(diào)節(jié)ECM重塑從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力。相關(guān)研究表明,纖溶酶原激活劑抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)作為一種分泌蛋白,是CAF與上皮腫瘤細(xì)胞間串?dāng)_的重要中介物,可觸發(fā)上皮樣腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和極性變化。而miRNA-200b、c/NF-κB軸可借由增加PAI-1的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生極性消失,例如E-鈣黏蛋白減少和波形蛋白增加,從而增強(qiáng)其侵襲性。通過(guò)共培養(yǎng)或異種移植實(shí)驗(yàn)所證實(shí),CAF中的其他miRNA也參與體外或體內(nèi)腫瘤的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移。

        3.3 外泌體miRNA激活CRC干性

        在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療抵抗中部分細(xì)胞群具有巨大的自我更新和分化潛力,這些細(xì)胞被定義為腫瘤干細(xì)胞,其干性的獲得和維持受到許多因素影響。CAF促進(jìn)干性的能力已被廣泛研究,但CAF衍生miRNA在干性調(diào)控中作用的研究相對(duì)較少。FBXW7和MOAP1分別是重要的促凋亡腫瘤抑制分子,MOAP1與最主要的凋亡基因

        BAX

        結(jié)合可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)FBXW7和MOAP1的過(guò)表達(dá)可促進(jìn)β-catenin的泛素化降解來(lái)抑制WNT/β-catenin途徑并促使線粒體凋亡,最終抑制細(xì)胞干性和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。CAF外泌體miRNA-92a-3p通過(guò)靶向抑制FBXW7和MOAP1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞干性和EMT并抑制細(xì)胞凋亡,同時(shí)可增強(qiáng)對(duì)5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑的抗性??傮w而言,miRNA代表CAF調(diào)節(jié)干性的重要方式,值得進(jìn)行更深入和廣泛的探索。

        3.4 外泌體miRNA促進(jìn)CRC耐藥

        研究證明,CAF與治療耐藥性和不良預(yù)后密切相關(guān)。CAF可通過(guò)多種機(jī)制來(lái)增強(qiáng)腫瘤的治療抗性,包括分泌旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)(如細(xì)胞因子和外泌體)、預(yù)防藥物輸送、重新編程新陳代謝和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。miRNA在這些過(guò)程中也起著不可替代的作用。在CAF外泌體對(duì)卵巢癌順鉑耐藥的探索中發(fā)現(xiàn)CAF衍生的miRNA-98-5p與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑1A(cyclin dependent kinase inhibitor 1A,CDKN1A)之間存在關(guān)聯(lián)。剔除下游目標(biāo)

        CDKN1A

        可以促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的順鉑耐藥性,增加卵巢癌細(xì)胞的增殖,并減少以前對(duì)順鉑敏感細(xì)胞的凋亡。這項(xiàng)研究幫助闡明了CAF通過(guò)miRNA-98-5p介導(dǎo)的CDKN1A抑制卵巢癌治療耐藥性的潛在機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)與過(guò)度表達(dá)miRNA-21的成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)可以保護(hù)結(jié)直腸癌細(xì)胞免受奧沙利鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,并增加這些細(xì)胞的增殖能力。并且在卵巢癌耐藥的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),將CAF轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞的外泌體miRNA-21不僅促進(jìn)細(xì)胞侵襲,而且通過(guò)與凋亡酶激活因子結(jié)合抑制細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)紫杉醇耐藥。研究發(fā)現(xiàn),尾端相關(guān)同源盒2(caudal type homeobox 2,CDX2)/肝素軸在結(jié)腸癌的甲氨蝶呤抗性中起作用,CDX2的過(guò)表達(dá)可以降低結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)甲氨蝶呤的抗性。在結(jié)腸癌進(jìn)展過(guò)程中CAF外泌體miRNA-24-3p通過(guò)抑制CDX2對(duì)肝素表達(dá)的強(qiáng)化作用,提高了結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)甲氨蝶呤的抵抗力。研究表明,在胃癌的背景下,CAF分泌外泌體miRNA-522通過(guò)靶向花生四烯酸脂氧合酶15抑制腫瘤細(xì)胞的肥大化,阻斷有毒脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累,從而防止了肥大化導(dǎo)致的非凋亡性細(xì)胞死亡。

        3.5 外泌體miRNA促進(jìn)CRC放療抵抗

        為了有效減少局部晚期或播散性CRC患者局部復(fù)發(fā),非手術(shù)聯(lián)合放射治療越來(lái)越受到重視。但CRC細(xì)胞對(duì)放療的抵抗力對(duì)于患者預(yù)后具有不良影響。CAF衍生的外來(lái)體的研究為臨床工作者提供了新的候選目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn),輻照引起G/S期細(xì)胞周期過(guò)渡延遲和細(xì)胞凋亡促進(jìn)。叉頭框蛋白A1(fork head box A1,F(xiàn)OXA1)可以與目標(biāo)基因的啟動(dòng)子結(jié)合,以影響腫瘤細(xì)胞周期。FOXA1的上調(diào)提高了G期細(xì)胞的比例,降低了S期細(xì)胞的比例,并提高了細(xì)胞凋亡率。輻照后,細(xì)胞中FOXA1更為顯著過(guò)表達(dá)。FOXA1可以負(fù)調(diào)控TGF-β3的轉(zhuǎn)錄,并防止其轉(zhuǎn)位入核抑制TGF-β信號(hào)通路、G/S期細(xì)胞周期過(guò)渡。在線分析網(wǎng)站Targetscan揭示了miRNA-93-5p和FOXA1之間存在特定的結(jié)合位點(diǎn)。攜帶外泌體miRNA-93-5p的CAF通過(guò)下調(diào)FOXA1促進(jìn)CRC細(xì)胞的化學(xué)抗性。并且在SW620和HCT116細(xì)胞中引入miRNA-145會(huì)降低干細(xì)胞和放療的抵抗力。研究證實(shí),CAF外泌體miRNA-590-3p也在CRC發(fā)展中發(fā)揮作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氯化物通道附件4(chloride intracellular channel 4,CLCA4)充當(dāng)腫瘤抑制因子,能夠通過(guò)抑制磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K)/絲氨酸/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,又稱(chēng)AKT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)阻止膀胱癌細(xì)胞的惡性表型。并且在肝癌的研究中也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CLCA4可通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)預(yù)防疾病的發(fā)展。同時(shí)PI3K/AKT信號(hào)通路的激活與各種腫瘤的抗輻射能力密切相關(guān),可見(jiàn)PI3K/AKT途徑的激活導(dǎo)致對(duì)多種針對(duì)腫瘤的療法產(chǎn)生抵抗力。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),

        CLCA4

        可能作為miRNA-590-3p的靶基因被抑制,以此增強(qiáng)了CRC細(xì)胞對(duì)輻射的抵抗力。因此PI3K途徑抑制劑化療藥物增敏劑也應(yīng)用于臨床。并且另一研究發(fā)現(xiàn)miRNA-590-3p還具有通過(guò)直接靶向免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域蛋白1來(lái)促進(jìn)人類(lèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)放療的抗性能力。

        4 CAF中的miRNA作為腫瘤生物標(biāo)志物

        盡管近年來(lái),CRC的檢出率不斷提高,然而其早期診斷率僅達(dá)到30%~40%,剩余的一大部分患者錯(cuò)失了最佳的根治性手術(shù)時(shí)機(jī),導(dǎo)致其預(yù)后不良。所以,有效檢測(cè)生物標(biāo)志物無(wú)疑將大大有助于腫瘤患者的治療和延長(zhǎng)生存時(shí)間。因此,除了研究miRNA在CAF與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用外,許多研究已經(jīng)開(kāi)始考慮CAF外泌體中miRNA作為預(yù)后生物標(biāo)志物的潛能。在對(duì)照CRC患者和健康個(gè)體的血清外泌體miRNA表達(dá)水平中發(fā)現(xiàn),與健康個(gè)體相比,CRC患者的miRNA-21、miRNA-92a-3p和miRNA-17-5p水平均明顯更高,甚至可將CRC與健康個(gè)體準(zhǔn)確區(qū)分開(kāi),且在手術(shù)后CRC患者miRNA的表達(dá)水平降低到健康個(gè)體水平。并且miRNA-92a-3p和miRNA-17-5p對(duì)健康個(gè)體與CRC患者進(jìn)行分類(lèi)中,曲線下面積分別為0.845和0.897。另外,在CRC的癌前病變-腺瘤階段受試者血清中的外泌體miRNA-29a和miRNA-21的表達(dá)水平與健康個(gè)體有明顯差異,同時(shí)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移與CRC原發(fā)性腫瘤患者組織血漿中外泌體miRNA-21表達(dá)水平上調(diào),且總生存率較低。所以,miRNA作為診斷及評(píng)價(jià)患者預(yù)后標(biāo)志物的潛力毋庸置疑。

        5 小結(jié)

        目前研究發(fā)現(xiàn)CAF在CRC的疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。在CAF外泌體相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)miRNA能夠通過(guò)腫瘤細(xì)胞間信號(hào)通訊促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、侵襲、誘導(dǎo)血管生成和代謝重編程。但現(xiàn)有大多數(shù)研究都集中在由單個(gè)miRNA介導(dǎo)的單個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的機(jī)制上。實(shí)際上一個(gè)miRNA能夠抑制多個(gè)基因的表達(dá),一個(gè)靶基因也受多個(gè)基因調(diào)控。上述研究缺乏對(duì)TME中復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)一步研究,研究結(jié)論僅涉及大型復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一部分。在臨床治療中利用繁雜的單一目的miRNA抑制劑抑制相關(guān)miRNA表達(dá)和目標(biāo)外泌體的包裝過(guò)程,盡管都能取得一定的效果,卻難以提供確切指導(dǎo)。而直接干預(yù)細(xì)胞外泌體的釋放,難免對(duì)其他“貨物”的運(yùn)輸產(chǎn)生影響,帶來(lái)不良結(jié)局。而且盡管現(xiàn)在未在CRC中明確發(fā)現(xiàn)抑癌CAF外泌體miRNA,但已證實(shí)在胃癌、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤背景下,CAF的外泌體釋放可以抑制腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移,降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療的抗性。同時(shí),CAF既是miRNA的供體,同時(shí)腫瘤細(xì)胞所分泌的許多外泌體要發(fā)揮效應(yīng)也需要CAF的參與。因此,在不同種類(lèi)的腫瘤及其腫瘤相關(guān)細(xì)胞中鑒定最佳的靶標(biāo)miRNA及miRNA群具有重要意義,也是外泌體miRNA應(yīng)用于臨床的最大挑戰(zhàn)。同時(shí),對(duì)CAF中miRNA的深入研究不僅是為了設(shè)計(jì)針對(duì)miRNA的治療方法,也是為了進(jìn)一步了解CAF的性質(zhì)和生物學(xué)特征,并且可能有助于探究針對(duì)CAF的其他治療方法。

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