張又之，陳書梅，李 穎，何美慶，梁澤容

(重慶市紅十字會醫(yī)院,江北區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，重慶 江北 400020)

我國有20%～40%的2型糖尿病(T2DM)患者并發(fā)糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)。作為2型糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，DN可導致慢性腎臟病及終末期腎病，影響患者的生活質(zhì)量[1]。2型糖尿病腎病的發(fā)病機制復雜，涉及多種因素，公認的危險因素包括家族史、高血糖、高血壓、高血脂、糖尿病病程、糖尿病眼病、血糖波動等[2]。家族遺傳因素與2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究表明，有糖尿病家族史的人群與一般人群相比，發(fā)生糖尿病的風險增加了3.27倍[3]。然而，在臨床實踐中，盡管遺傳因素是該疾病的重要風險因素，但無明顯家族史的糖尿病患者也在2型糖尿病腎病患者中占有相當大的比重。探索該類患者的危險因素對于臨床上2型糖尿病腎病的防控有著重要的意義。

近年來多個研究表明，炎癥反應與2型糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系[4-5]。作為炎癥反應的新型標志物，中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)，已被證實是2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的預測和預后的影響因素[6]。然而無糖尿病家族史的患者中這些因素與DN之間的關(guān)系尚不明確。本研究主要探討NLR、PLR與無糖尿病家族史的2型糖尿病腎病的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019年10月至2021年4月于重慶市紅十字會醫(yī)院(江北區(qū)人民醫(yī)院)住院的T2DM患者295例，其中DN患者185例，無DN患者110例。納入標準：①T2DM診斷標準符合1999年WHO糖尿病診斷[7]；②DN診斷標準符合《中國糖尿病腎臟疾病防治指南》標準[8]。排除標準：①具有糖尿病家族史的患者(糖尿病家族史的定義：研究對象一級親屬，如父母、兄弟姐妹、子女至少一位患有糖尿病)；②合并有慢性心肺疾病、肝功能不全病史；③甲亢、甲減患者；④糖尿病急性并發(fā)癥、創(chuàng)傷或手術(shù)后2周以內(nèi)的患者；⑤急性或慢性感染患者，結(jié)締組織疾病活動期的患者；⑥近期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、腎毒性藥物。

1.2 方法 收集患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、糖尿病病程、血壓。研究對象禁食12h，次晨空腹抽取靜脈血，用日本SYSMEX公司XN-1000血細胞分析儀檢測血常規(guī)，根據(jù)結(jié)果計算出NLR、PLR；貝克曼AU5800全自動生化儀檢測血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(SUA)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、尿UMA/Cr。ADAMS HA8180高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。根據(jù)尿微量白蛋白/肌酐比值(UMA/Cr)將T2DM分為正常白蛋白尿組(110例，UMA/Cr<30 μg/mg)，微量白蛋白尿組(90例，30 μg/mg≤UMA/Cr<300 μg/mg),大量白蛋白尿組(95例，UMA/Cr≥300 μg/mg)。隨機抽取本院健康體檢者99例作為陰性對照。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般資料比較 4組患者的年齡、BMI、血壓、TG、 HDL-C、BUN、SUA組內(nèi)比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。經(jīng)過組間比較結(jié)果顯示，與對照組相比，各組糖尿病HbA1c、Scr、TC、LDL-C、UMA/Cr明顯增高(P<0.05)；與正常蛋白尿組相比，微量白蛋白尿組及大量白蛋白尿組HbA1c、Scr、UMA/Cr明顯增高(P<0.05),大量白蛋白尿組病程、TC明顯增高(P<0.05)；與微量白蛋白尿組相比，大量白蛋白尿組的病程、HbA1c、TC、Scr、UMA/Cr明顯增高(見表1)。

表1 4組患者一般資料比較

2.2 4組患者血常規(guī)指數(shù)比較 經(jīng)過組間比較結(jié)果顯示，與對照組相比，正常蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組患者的白細胞計數(shù)、中性粒細胞、NLR水平增高，P<0.05；與正常蛋白尿組相比，微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組白細胞計數(shù)、中性粒細胞、NLR水平增高，P<0.05；與微量白蛋白尿組相比，大量白蛋白尿組中性粒細胞、NLR水平增高，P<0.05；而4組患者淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、PLR無差異，P>0.05(見表2)。

表2 4組患者血常規(guī)比較

2.3 Pearson相關(guān)性分析 經(jīng)過Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，尿微量白蛋白/肌酐與糖尿病病程、HbA1c、Scr、TC、LDL-C、中性粒細胞、NLR呈正相關(guān)，與其他因素無相關(guān)性(見表3)。

表3 尿微量/肌酐(UMA/Cr)與其余指標的相關(guān)性分析

2.4 DN危險因素的Logistic回歸分析 以有無DN為因變量，以各相關(guān)指標為自變量，進行Logistic回歸分析。由上表可知，該表格中的因素為表4中有意義的指標納入到多因素回歸分析中，經(jīng)過logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HbA1C、Scr、LDL-C、NLR、中性粒細胞為糖尿病腎病的獨立的影響因素，且為獨立的危險因素，其余指標均不是導致糖尿病腎病的獨立的影響因素(見表4)。

表4 糖尿病腎病的影響因素分析

2.5 繪制受試者工作特征曲線(ROC)評估NLR對DN的預測能力 將DN作為因變量，繪制NLR的受試者工作曲線(ROC)并計算曲線下面積(AUC)。經(jīng)過ROC曲線分析，結(jié)果顯示NLR對于糖尿病腎病具有較高的診斷價值，AUC=0.721,95%CI：0.664～0.777，P<0.001。此外，經(jīng)過約登指數(shù)最大情況下得到截斷值為2.567，表示當NLR≥2.567時，高度懷疑可能導致發(fā)生糖尿病腎病，此時靈敏度為55.2%，特異度為79.8%(見圖1)。

圖1 NLR對于糖尿病腎病的診斷價值評價

3 討論

DN發(fā)病機制復雜，與多種因素有關(guān)，其中炎癥反應在DN的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[9]。促炎因子通過激活白細胞，產(chǎn)生白細胞介素(IL)和腫瘤壞死因子(TNF)等促進腎小球系膜細胞增殖、增加血管內(nèi)皮細胞的通透性以及形成間質(zhì)纖維化等，導致尿微量白蛋白排泄增加[10]。既往的研究顯示多種炎癥指標可以用來評估DN，如CRP、白細胞介素、腫瘤壞死因子等，但上述部分標志物對腎臟損傷嚴重程度評判的特異性低，其診斷價值受到限制[11]。NLR及PLR被認為是系統(tǒng)性炎癥反應的新指標。越來越多的研究表明他們與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展、糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的進程緊密相關(guān)[12]。

NLR整合了血液中白細胞的2種互補亞型，能穩(wěn)定、有效的反映機體免疫炎癥狀態(tài)，較單獨指標更具預測價值[13]。Huang的研究發(fā)現(xiàn)，早期糖尿病腎病患者的NLR值是2.48，非糖尿病腎病患者是2.20，而健康對照組僅為1.8，指出NLR可能是早期2型糖尿病腎病的預后因子之一[14]。Afsar證實NLR可能與糖尿病腎病有關(guān)，并且也可以作為終末期腎臟疾病的預測因子[15]。土耳其的一項研究表明，NLR顯示與白蛋白尿有關(guān)[16]。我們的研究表明，與對照組相比，正常蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組的NLR比值增高，且與UMA/Cr呈顯著正相關(guān)，說明其與腎功能受損程度有關(guān)。且本研究顯示，NLR是DN的獨立危險因素，ROC曲線顯示當NLR≥2.567時，高度懷疑可能導致發(fā)生糖尿病腎病，故NLR有可能成為預測早期腎功能受損的指標之一，這與之前的研究結(jié)果一致。盡管在已發(fā)表的研究中，NLR與糖尿病腎病的關(guān)系已多次被報道，但我們的研究進一步證實了NLR與無家族史的2型糖尿病腎病的關(guān)系。在本研究中，我們調(diào)查了較大人群(n=295)，證實了NLR是DN的獨立危險因素之一，因此可以在臨床實踐中提高在無家族史的2型糖尿病患者中對糖尿病腎病的早期預測。

在炎癥狀態(tài)下，血小板可釋放多種免疫調(diào)節(jié)因子、趨化因子、其他介質(zhì)，以自分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)血管中的炎癥反應[17]。同時，他還可以直接調(diào)節(jié)中性粒細胞、內(nèi)皮細胞和淋巴細胞的轉(zhuǎn)移，使他們能夠向受傷的組織聚集。PLR水平升高，代表體內(nèi)炎癥反應活躍[18]。前人研究顯示PLR與DN有關(guān)，可用于評估疾病的進展，但本研究未發(fā)現(xiàn)PLR與DN有顯著相關(guān)性，可能與選取的無遺傳病史的人群有關(guān)。

此外，我們的研究再一次驗證了病程、HbA1c、TC、LDL-C、Scr是DN的危險因素，這與之前的研究結(jié)果相一致。

綜上所述，NLR是一種簡單、適用、穩(wěn)定的反映炎癥的新指標，在無家族史的T2DM患者中，監(jiān)測NLR及其變化可更早發(fā)現(xiàn)DN，早診斷、早干預、早治療，延緩DN的進展。我們的研究尚未發(fā)現(xiàn)PLR與DN的直接關(guān)系，需進一步加大樣本量來研究證實兩者的關(guān)系。本研究的局限性在于，基于橫斷面的研究，缺乏進一步隨訪患者來驗證NLR的預測價值。在臨床實踐中仍需進一步的前瞻隊列研究來闡明T2DM DN患者PLR及NLR的價值。