中國建筑科學(xué)研究院有限公司 梁 磊

0 引言

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(good manufacture practice, GMP)體系是國家藥品生產(chǎn)質(zhì)量的根本保證，是民生大計(jì)。我國目前分設(shè)2套獨(dú)立的GMP體系：國家藥監(jiān)局管理的人藥GMP和農(nóng)業(yè)農(nóng)村部管理的獸藥GMP。2020年6月1日起，我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第3號(hào)令《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》(以下簡稱獸藥GMP)開始正式施行。

本次獸藥GMP修訂在廠房設(shè)施要求方面，考慮了我國獸藥行業(yè)的生產(chǎn)特點(diǎn)和國情，對(duì)標(biāo)歐盟和我國人藥GMP標(biāo)準(zhǔn)，吸收融合了國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)理念的更新變化，大幅提高了我國獸藥生產(chǎn)廠房設(shè)施的建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)和要求。2021年6月1日，作為新版獸藥GMP的配套技術(shù)支撐性文件，中國工程建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)T/CECS 805—2021《獸藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)》(以下簡稱設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn))正式實(shí)施。設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)以新版獸藥GMP為依托，旨在規(guī)范獸藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)的技術(shù)要求，提高獸藥工業(yè)潔凈廠房的設(shè)計(jì)質(zhì)量，達(dá)到安全可靠、環(huán)保節(jié)能、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)適用等目標(biāo)，適用于為符合新版獸藥GMP而新建、擴(kuò)建和改建的獸藥工業(yè)潔凈廠房的設(shè)計(jì)[1]。本文結(jié)合筆者參與新版獸藥GMP修訂及設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)編制的經(jīng)驗(yàn)，重點(diǎn)闡述了新版獸藥GMP對(duì)室內(nèi)潔凈環(huán)境控制關(guān)鍵參數(shù)的指標(biāo)確定、控制措施及最新的理念變化，為新版獸藥GMP廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)、建造及維護(hù)管理提供指導(dǎo)。

1 動(dòng)態(tài)級(jí)別理解要點(diǎn)

動(dòng)態(tài)級(jí)別的設(shè)置，是本次新版獸藥GMP在硬件方面最大的變化。之前法規(guī)對(duì)各類工藝生產(chǎn)環(huán)節(jié)的潔凈級(jí)別規(guī)定僅為靜態(tài)，本次修訂與國際接軌，亦和我國人藥保持一致，采用A、B、C、D表示4個(gè)凈化級(jí)別，每個(gè)字母分別同時(shí)定義了“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”下的凈化級(jí)別。靜態(tài)是指工程竣工，所有生產(chǎn)設(shè)備已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動(dòng)且無操作人員在場的狀態(tài)。動(dòng)態(tài)則為實(shí)際生產(chǎn)或(最不利情況)模擬操作時(shí)的工況狀態(tài)[2]。表1為新版獸藥GMP附件1無菌獸藥中列出的A～D級(jí)所對(duì)應(yīng)的動(dòng)、靜態(tài)工況下的空氣懸浮粒子濃度的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

1.1 對(duì)A級(jí)大粒子規(guī)定的更新

不同于現(xiàn)行歐盟及我國人藥GMP的要求，新版獸藥GMP在A級(jí)動(dòng)、靜態(tài)和B級(jí)靜態(tài)(均為ISO 5級(jí))時(shí)對(duì)5.0 μm粒子均已不作規(guī)定。這是因?yàn)?，世界范圍?nèi)GMP體系均采用ISO 14644《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境》進(jìn)行潔凈級(jí)別的定義，而ISO 14644-1在2015年的更新版本中取消了ISO 5級(jí)對(duì)5.0 μm粒子的要求。本次新版獸藥GMP修訂也隨之進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整。無獨(dú)有偶，2020年2月歐盟發(fā)布的GMP附錄1——Manufacturing of sterile product(無菌產(chǎn)品生產(chǎn))征求意見稿(以下簡稱歐盟征求意見稿)中，也對(duì)該部分內(nèi)容進(jìn)行了完全相同的更新，見表2[2]。

1.2 對(duì)A級(jí)最小采樣量的規(guī)定

根據(jù)ISO 14644-1由來已久的規(guī)定，若所測量的關(guān)注粒徑多于1個(gè)時(shí)，較大的粒徑至少是相鄰較小粒徑的1.5倍。目前GMP規(guī)范中的A級(jí)小粒子關(guān)注粒徑均延續(xù)美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)FS-209的舊例，為0.5 μm，在取消了對(duì)A級(jí)大粒子5.0 μm的要求后，歐盟征求意見稿中給出了大于小粒子粒徑1.5倍的1.0 μm的推薦值[2]。以1.0 μm為例，在ISO 14644-1中查得其在ISO 5級(jí)最大濃度限值[3]為832個(gè)/m3，最小采樣量的計(jì)算見式(1)[3]：

(1)

式中VS為每個(gè)采樣點(diǎn)每次最小采樣量，L；Cn,m為相關(guān)潔凈度等級(jí)規(guī)定的最大被考慮粒徑的等級(jí)限值，個(gè)/m3；20表示當(dāng)粒子濃度處于該潔凈度等級(jí)限值時(shí)，可被檢測到的粒子數(shù)。

根據(jù)式(1)計(jì)算得到最小采樣量僅為24 L，如采用流量28.3 L/min的塵埃粒子計(jì)數(shù)器進(jìn)行采樣，則A級(jí)單個(gè)采樣點(diǎn)僅需1 min。由于法規(guī)的變化更往往具有延滯性，因此目前我國人藥GMP凈化車間A級(jí)還不得不延續(xù)單點(diǎn)1 m3的最小采樣量進(jìn)行采樣，我國獸藥GMP則已根據(jù)最新法規(guī)廣泛采用1.0 μm作為控制粒徑，大幅減小了A級(jí)的驗(yàn)證時(shí)間和成本。

1.3 對(duì)獸用生物制品的若干特別規(guī)定

根據(jù)我國獸藥生產(chǎn)特點(diǎn)和行業(yè)現(xiàn)狀，結(jié)合前瞻性考慮，在獸用生物制品中對(duì)一些操作環(huán)節(jié)的潔凈級(jí)別作了更加符合實(shí)際生產(chǎn)情況的規(guī)定：1) 考慮到現(xiàn)有技術(shù)在接種和收獲環(huán)節(jié)很難實(shí)現(xiàn)B級(jí)背景下的A級(jí)這個(gè)事實(shí)，直接對(duì)胚苗的半成品制備、組織苗的半成品制備(含臟器組織的采集)區(qū)規(guī)定為C級(jí)背景下的局部A級(jí)，但必須注意，適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)只是因?yàn)榭紤]了目前行業(yè)現(xiàn)狀，實(shí)踐中應(yīng)按B級(jí)背景下的局部A級(jí)進(jìn)行設(shè)計(jì)和建設(shè)；2) 病毒生產(chǎn)區(qū)中間檢驗(yàn)房間如采用生物安全柜(可視為局部A級(jí))，房間可設(shè)為C級(jí)；3) 種毒、種細(xì)胞制備間應(yīng)按B級(jí)背景下的局部A級(jí)進(jìn)行設(shè)計(jì)和建設(shè)；4) 根據(jù)附件3獸用生物制品，在“軋蓋前產(chǎn)品處于較好密封狀態(tài)下”時(shí)房間可直接設(shè)為D級(jí)，這和附件1無菌獸藥中“軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求”的表述不同。A級(jí)送風(fēng)要求空氣經(jīng)HEPA過濾后，在送風(fēng)處能夠達(dá)到表1中規(guī)定的靜態(tài)懸浮粒子的要求，僅在靜態(tài)下進(jìn)行檢測，其日常監(jiān)測應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)車間的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。

1.4 靜態(tài)檢測與動(dòng)態(tài)監(jiān)測

新版獸藥GMP設(shè)置動(dòng)態(tài)級(jí)別的主要指導(dǎo)思想是對(duì)實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境的控制。靜態(tài)工況的檢測須由具有相關(guān)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行[4]，而動(dòng)態(tài)級(jí)別的保障主要靠企業(yè)對(duì)不同級(jí)別區(qū)域通過連續(xù)監(jiān)測或日常監(jiān)測完成。動(dòng)態(tài)考核的是實(shí)際生產(chǎn)過程中的狀態(tài)參數(shù)，是真正意義上對(duì)實(shí)際生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)境的控制要求。需要特別指出的是，D級(jí)動(dòng)態(tài)“不作規(guī)定”并不意味著就可以沒有控制要求，適用時(shí)車間應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及歷史數(shù)據(jù)制定其動(dòng)態(tài)限值[2]。

2 潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境關(guān)鍵參數(shù)

與舊版獸藥GMP(2002)相比，本次修訂除保留了壓差和截面風(fēng)速指標(biāo)要求外，取消了對(duì)溫度、相對(duì)濕度、換氣次數(shù)、噪聲、照度及新風(fēng)量等指標(biāo)的具體參數(shù)要求，增加了氣流流型和自凈時(shí)間概念，提出以“滿足人員舒適性要求”和“符合生產(chǎn)工藝操作”等定性要求作為控制目標(biāo)。這樣調(diào)整也是對(duì)標(biāo)國內(nèi)外GMP規(guī)范的做法。不再對(duì)環(huán)境參數(shù)進(jìn)行簡單、機(jī)械的人為“一刀切”式的統(tǒng)一規(guī)定，車間根據(jù)各自的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)和使用要求，制定出科學(xué)的、符合客觀實(shí)際的潔凈室受控參數(shù)指標(biāo)，并通過驗(yàn)證予以確認(rèn)。

2.1 溫度、相對(duì)濕度

生產(chǎn)工藝對(duì)室內(nèi)溫濕度有明確要求的車間(如某青霉素生產(chǎn)車間的灌裝間要求相對(duì)濕度50%以下)應(yīng)按工藝要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和建設(shè)。若沒有特殊工藝要求，由于法規(guī)中不再明確數(shù)值，因此設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)中給出了各種參數(shù)的推薦指導(dǎo)值，供車間和設(shè)計(jì)單位參考。表3給出了設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)給出的在沒有特殊工藝要求時(shí)獸藥工業(yè)潔凈廠房內(nèi)潔凈室溫濕度推薦范圍。

表3 獸藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)給出的潔凈室舒適性溫濕度推薦范圍

2.2 氣流流型

根據(jù)新版獸藥GMP要求，潔凈室工作區(qū)的氣流應(yīng)均勻分布，氣流流速應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝要求。A級(jí)采用單向流，B～D級(jí)采用非單向流。單向流為通過潔凈區(qū)整個(gè)斷面、風(fēng)速穩(wěn)定、大致平行的受控氣流；非單向流為送入潔凈區(qū)的空氣以誘導(dǎo)方式與區(qū)內(nèi)空氣混合的一種氣流分布[1]。生產(chǎn)中還多見由單向流和非單向流組合的混合流房間(見圖1)，如非最終滅菌的無菌制劑車間中的灌裝間，為B級(jí)背景環(huán)境下的A級(jí)，就是典型的混合流房間代表。

圖1 典型混合流房間氣流流型示意圖

設(shè)計(jì)階段要注意混合流房間的背景環(huán)境送風(fēng)不應(yīng)影響A級(jí)區(qū)域，實(shí)踐中可通過煙氣流型測試確保A級(jí)邊界不會(huì)因氣流的擾動(dòng)而對(duì)單向流區(qū)域產(chǎn)生負(fù)面影響。

對(duì)A級(jí)而言，不論是開放的單向流罩，還是受限屏障系統(tǒng)(restricted access barrier system，RABS)或隔離器，均應(yīng)確保經(jīng)高效過濾器過濾后的送風(fēng)在不受任何干擾(部件、操作人員、設(shè)備等未滅菌物品的污染)的情況下覆蓋或貫穿無菌生產(chǎn)操作環(huán)節(jié)[5]，即確保無菌暴露操作在所謂高效過濾后無干擾送風(fēng)(first air)的保護(hù)下進(jìn)行[2]。設(shè)計(jì)階段可以使用實(shí)體模型進(jìn)行操作模擬，生產(chǎn)階段可采用煙氣流型測試進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 截面風(fēng)速和送風(fēng)量

表4為設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)中給出的A級(jí)截面風(fēng)速及不同潔凈級(jí)別下獸藥工業(yè)潔凈室(區(qū))用換氣次數(shù)表示的送風(fēng)量參數(shù)表。

A級(jí)的截面風(fēng)速在新版獸藥GMP中被明確給出。應(yīng)理解法規(guī)希望A級(jí)截面風(fēng)速的目標(biāo)值為0.45 m/s，即90 in/min(FPM)，該數(shù)值起源于美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)FS-209E，2001年被ISO 14644取代[6]，美國FDA無菌生產(chǎn)指南中就指出A級(jí)截面風(fēng)速通常確定的目標(biāo)速度應(yīng)為0.45 m/s(90 in/min(FPM))，范圍為設(shè)定點(diǎn)周圍的±20%[7]。本次新版獸藥GMP修訂第一次提出不均勻度的要求，從筆者所在單位檢測部門多年來對(duì)國內(nèi)各類潔凈室ISO 5級(jí)的檢測結(jié)果來看，由于設(shè)計(jì)或安裝不合理，相當(dāng)比例局部百級(jí)截面風(fēng)速不均勻，雖然平均值達(dá)到規(guī)范要求，但實(shí)際上存在極小或無風(fēng)速區(qū)域，會(huì)產(chǎn)生較大擾流，即使靜態(tài)下潔凈度檢測勉強(qiáng)達(dá)標(biāo)，其在動(dòng)態(tài)工況抗干擾能力之弱是可想而知的。因此，希望通過不均勻度這一指標(biāo)對(duì)A級(jí)的設(shè)計(jì)、建造及運(yùn)維管理提出控制要求。另外，A級(jí)區(qū)若采用密閉隔離器、手套箱或其他密閉A級(jí)操作設(shè)備，風(fēng)速可適當(dāng)降低，但其動(dòng)、靜態(tài)的粒子數(shù)應(yīng)可驗(yàn)證。

表4 A級(jí)截面風(fēng)速及不同潔凈級(jí)別下獸藥工業(yè)潔凈室(區(qū))送風(fēng)量參數(shù)(推薦)

表3中B～D級(jí)換氣次數(shù)為推薦值，實(shí)際計(jì)算過程中還應(yīng)結(jié)合房間熱濕負(fù)荷計(jì)算出的送風(fēng)量、根據(jù)自凈時(shí)間確定的送風(fēng)量，取三者最大值[1]。

自凈時(shí)間指醫(yī)藥潔凈室被污染后，凈化空調(diào)系統(tǒng)在規(guī)定的換氣次數(shù)條件下開始運(yùn)行，直至恢復(fù)固有的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所需時(shí)間[1]。反映潔凈空氣的稀釋能力，可理解為換氣次數(shù)的另一種體現(xiàn)。自凈時(shí)間的檢測應(yīng)對(duì)每分鐘數(shù)值進(jìn)行連續(xù)記錄，生成曲線。一般不建議對(duì)A級(jí)區(qū)作自凈時(shí)間檢測，B級(jí)和C級(jí)(ISO 5級(jí)和7級(jí))自凈初始濃度不少于目標(biāo)濃度上限100倍，D級(jí)和E級(jí)(ISO 8級(jí)和9級(jí))自凈初始濃度不少于目標(biāo)濃度上限10倍[8]。新版獸藥GMP附件1中給出了自凈時(shí)間的推薦值(15～20 min)，與歐盟及我國人藥GMP相同。根據(jù)國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，換氣次數(shù)在20 h-1時(shí)，潔凈室從動(dòng)態(tài)恢復(fù)至靜態(tài)跨越1個(gè)級(jí)別約需14 min，跨越2個(gè)級(jí)別約需21 min(見圖2)，與我國獸藥GMP推薦值基本相當(dāng)。但近年來，隨著各國潔凈工程行業(yè)技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，圍護(hù)結(jié)構(gòu)的嚴(yán)密性和房間氣流組織的合理性都得到大幅提升，圖3為國內(nèi)某實(shí)際工程的實(shí)測結(jié)果，20 h-1左右換氣次數(shù)下C級(jí)房間的自凈在8～11 min內(nèi)即可完成。

注：x為粒子濃度。圖2 ISPE提供的不同換氣次數(shù)下自凈時(shí)間經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)

注：F205-1、2、3為F205房間的不同測點(diǎn)。圖3 國內(nèi)某實(shí)際工程C級(jí)房間的自凈時(shí)間實(shí)測結(jié)果

2.4 壓差

根據(jù)新版獸藥GMP對(duì)壓力的通用要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 Pa。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻龋?yīng)有指示壓差的裝置和(或)設(shè)置監(jiān)控系統(tǒng)。

本次修訂調(diào)整了舊版中不同級(jí)別潔凈區(qū)之間、潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間及潔凈區(qū)與大氣之間壓差不小于5、10 Pa和12 Pa的要求，采用了與我國人藥GMP(2010)相同的10 Pa作為統(tǒng)一指標(biāo)。此外，最新的歐盟征求意見稿也增加了此前沒有的10 Pa壓差要求，與我國一致。

有生物安全三級(jí)防護(hù)要求的獸用生物制品的生產(chǎn)車間，防護(hù)區(qū)應(yīng)為絕對(duì)負(fù)壓，核心工作間(區(qū))與室外大氣壓差不小于40 Pa，與相鄰走廊(或緩沖間)的壓差不小于15 Pa[9]，其余室外相鄰相通方向的房間壓差不小于10 Pa。防護(hù)區(qū)的負(fù)壓空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)能抵御各種壓力波動(dòng)，保證其在任何工況下均能維持絕對(duì)負(fù)壓，以防止出現(xiàn)絕對(duì)正壓而導(dǎo)致氣體外溢的情況發(fā)生?？紤]到車間生產(chǎn)特點(diǎn)，對(duì)不同工況(系統(tǒng)開關(guān)機(jī)、備用風(fēng)機(jī)切換、備用電源切換及房間外排風(fēng)設(shè)備啟停等)轉(zhuǎn)換過程各房間之間的相對(duì)壓差變化不作要求。在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮整個(gè)防護(hù)區(qū)壓力變化的可驗(yàn)證性條件；對(duì)系統(tǒng)送、排風(fēng)機(jī)啟?；蚯袚Q邏輯順序進(jìn)行充分分析，保證任何時(shí)刻排風(fēng)量大于新風(fēng)量(回風(fēng)工況)或送風(fēng)量(全新風(fēng)工況)[10]。表5顯示了筆者統(tǒng)計(jì)的國內(nèi)16個(gè)已通過農(nóng)業(yè)農(nóng)村部三級(jí)防護(hù)GMP驗(yàn)收的高致病性禽流感(表中簡稱禽流感)和全病毒口蹄疫(表中簡稱口蹄疫)疫苗生產(chǎn)車間的空調(diào)系統(tǒng)形式及采用的壓力無關(guān)閥門的形式。

表5 16個(gè)項(xiàng)目空調(diào)系統(tǒng)形式和壓力控制模式

從表5可以看出，除2個(gè)項(xiàng)目采用全新風(fēng)系統(tǒng)外，其余均為回風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)。相當(dāng)一部分車間并未采用壓力無關(guān)裝置，但依然能夠通過檢測和驗(yàn)收，滿足工況轉(zhuǎn)換時(shí)防護(hù)區(qū)均為絕對(duì)負(fù)壓的要求。這是由于法規(guī)并沒對(duì)工況變化期間防護(hù)區(qū)內(nèi)核心工作間(區(qū))與其相鄰房間壓差提出要求，因此壓力控制的重心從房間轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)送、排風(fēng)機(jī)層面[11]，只需控制好送、排風(fēng)機(jī)機(jī)組的啟停順序、頻率變化和時(shí)間差，即可在宏觀層面充分保證防護(hù)區(qū)的絕對(duì)負(fù)壓。

3 結(jié)論

1) 新版獸藥GMP修訂，采用并更新了動(dòng)態(tài)級(jí)別規(guī)定，重新定義了截面風(fēng)速，取消了部分室內(nèi)關(guān)鍵環(huán)境參數(shù)，增加了氣流流型和自凈時(shí)間等概念，明確了常規(guī)類及涉及生物安全車間的壓力要求等。規(guī)范的修訂對(duì)標(biāo)了國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)，有借鑒，有更新，有創(chuàng)新，體現(xiàn)了科學(xué)性和先進(jìn)性，力圖使我國獸藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)施的建設(shè)更加科學(xué)合理。

2) 作為新版獸藥GMP的配套技術(shù)支撐性文件，T/CECS 805—2021《獸藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)新版獸藥GMP中廠房設(shè)施各類建設(shè)要求提供了技術(shù)措施或指標(biāo)推薦范圍，用來指導(dǎo)須滿足新版獸藥GMP的新建、擴(kuò)建和改建車間的實(shí)施，供設(shè)計(jì)、建設(shè)方參考使用。