狄浩然 王曉鵬 梁立新 盧幼然 郭玉紅 段美麗 劉清泉△

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；3.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050）

膿毒癥（Sepsis）是感染引起失調的宿主反應導致危及生命的器官功能障礙［1］，是全球急診和ICU最常見的疾病之一，也是目前導致臨床危重患者死亡的最主要原因之一。膿毒癥的發(fā)病機制涵蓋了非常繁雜的病理生理過程，而大多數(shù)危重患者都會發(fā)生多器官功能障礙綜合征（MODS），其中腎臟是最常受累的器官之一［2］。急性腎損傷（AKI）是指腎功能突然下降，但病程在3個月以內的一組臨床綜合征［3］。膿毒癥是引起AKI最常見的原因，又叫作膿毒癥AKI。嚴重膿毒癥患者并發(fā)AKI的比率更高，且患者的預后更加不良。因此積極保護腎臟能有效降低膿毒癥患者的發(fā)病率及死亡率?！凹委煛狈桨负涂股氐膽檬沟萌祟愒趯鼓摱景Y的過程中取得了巨大的進步，但仍然不能阻止患者的臨床轉歸，致死率依然居高不下［4］。近年來，芪歸銀顆粒治療膿毒癥、降低膿毒癥病死率的研究取得了一定進展［5-7］。本研究是既往研究的延續(xù)和深入，意在評價芪歸銀顆粒對膿毒癥AKI患者的干預作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：同時符合2016年Sepsis3.0診斷標準［1］和2012年急性腎損傷KDIGO標準［8］；年齡18～80歲，經實驗醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準；簽署知情同意書。排除標準：腎功能衰竭終末期（依賴透析）者；嚴重慢性肝功能不全（Child-Pugh分級C級）終末期者；存在治療局限性決定的患者（如：不同意氣管插管、機械通氣、心肺復蘇或血濾、透析）者；體質量＞135 kg者；妊娠患者；惡性腫瘤患者；8個月內接受過免疫調節(jié)劑或免疫系統(tǒng)疾病者；出血史患者；治療時間未到48 h死亡或入院48 h內自動出院者。

1.2 臨床資料 選擇2017年至2019年期間在首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院收治的膿毒癥AKI患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組各30例。治療組男性24例，女性6例；平均年齡（64.50±14.78）歲；按《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》辨證分型為實證8例，虛證10例，虛實夾雜證12例；平均體質量指數(shù)（BMI）（27.22±7.39）kg/m2；急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評分（24.51±5.02）分；全身感染相關器官功能衰竭（SOFA）評分（8.73±4.09）分；需要連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）患者12例。對照組男性22例，女性8例；平均年齡（63.36±14.57）歲；BMI（25.12±4.68）kg/m2；APACHEⅡ評分（24.88±6.45）分；SOFA評分（9.64±4.03）分，需要CRRT患者15例。兩組年齡、性別及病情嚴重程度等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 本研究采用前瞻性、隨機對照試驗設計。對照組按照《2016膿毒癥與感染性休克治療國際指南》［1］中常規(guī)治療方法。治療組在對照組基礎上予芪歸銀顆粒（藥材來源于康仁堂藥業(yè)有限公司，由北京市衛(wèi)生局臨床藥學研究所統(tǒng)一制備，藥物組成：生黃芪、當歸、金銀花、虎杖、青蒿），沖服，早晚各100 mL，每日1劑。兩組療程均為7 d。7 d后兩組均繼續(xù)基礎治療。

1.4 觀察指標 所有的數(shù)據(jù)均來自患者在院治療期間的病歷記錄，包括入院記錄、出院記錄、每日病程記錄、醫(yī)囑，化驗數(shù)據(jù)，護理記錄單。觀察患者入組時性別、年齡、BMI、既往疾病、感染部位、病例納入當日APACHEⅡ評分、SOFA評分、需要CRRT患者例數(shù)，腎損傷相關指標如血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、24 h尿量、24 h出入量、CRRT患者進行CRRT的天數(shù)；并對患者入組后第1、3、7天的以上生化指標的數(shù)值進行記錄。由于該病目前尚缺乏統(tǒng)一療效標準，本研究擬定主要療效評價指標為血清BUN、SCr。次要療效評價指標為28 d死亡率、ICU平均住院日、24 h尿量、腎損傷恢復率（腎功能恢復的標準指血肌酐值恢復正常或降至基線水平的±10%，或血肌酐雖未恢復但入組治療期間擺脫CRRT）。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，均數(shù)之間采用t檢驗進行對比分析；偏態(tài)分布的計量資料則用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，采用非參數(shù)檢驗。針對兩組樣本計數(shù)資料應用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后腎損傷血清生物標志物水平比較 見表1。兩組患者治療后SCr及BUN均較治療前均呈下降趨勢；治療組第3天SCr水平明顯低于對照組（P＜0.05），兩組患者BUN在治療后第3天及第7天差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后腎損傷血清生物標志物水平比較（±s）

表1 兩組治療前后腎損傷血清生物標志物水平比較（±s）

注：與對照組同期比較，△P＜0.05。

組別治療組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療3 d后治療7 d后治療前治療3 d后治療7 d后SCr（μmol/L）258.84±178.14 159.13±69.38△109.79±62.13 389.55±286.74 217.35±106.69 160.11±80.06 BUN（mmol/L）14.72±4.95 11.53±3.89 9.76±4.28 21.08±9.88 12.97±8.91 10.21±5.75

2.2 兩組治療前后24 h尿量比較 見表2。臨床需要CRRT患者一般存在少尿或無尿的情況，行CRRT治療能夠一定程度改善患者尿量，影響兩組患者進行比較，故分別分析兩組患者中非CRRT患者的尿量變化以及需要CRRT患者的尿量變化。兩組非CRRT患者治療第3天24 h尿量均呈明顯上升（P＜0.05）。兩組中需要CRRT的患者治療第3天及第7天24 h尿量之間無明顯差異（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后24 h尿量比較（mL，±s）

表2 兩組治療前后24 h尿量比較（mL，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別治療組對照組時間非CRRT者CRRT者非CRRT者CRRT者n 18 12 15 15治療前1 795.20±866.17 592.50±902.29 2 116.62±897.19 503.63±640.98治療第3天2 301.15±294.97*633.09±801.16 2 297.38±816.22*797.50±996.74治療第7天2 190.17±572.04*602.38±683.77 2 019.71±523.32*748.23±690.08

2.3 兩組血濾時間、住ICU天數(shù)比較 治療組需要血液濾過的患者為12例，對照組15例。治療組患者在ICU住院期間血濾的天數(shù)（7.90±3.04）d，明顯低于對照組（15.20±9.65）d（P＜0.05）。治療組患者在ICU住院時間為（16.29±11.95）d，對照組為（18.33±12.71）d，兩組無明顯差異（P＞0.05）。

2.4 兩組腎損傷恢復情況、28 d死亡情況比較 見表3。治療7 d后，治療組腎損傷恢率顯著高于對照組（P＜0.05）；28 d死亡率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 兩組腎損傷恢復情況、28 d死亡情況比較［n（%）］

2.5 治療組不同中醫(yī)證型患者治療前后SCr水平的比較 見表4。各證型組患者的SCr整體呈下降趨勢，其中治療第3天虛實夾雜證組患者SCr水平較實證組、虛證組低（P＜0.05），其余組間比較第3天、第7天差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明芪歸銀治療虛實夾雜證的膿毒癥AKI患者能更有效降低SCr水平。

表4 治療組不同中醫(yī)證型治療前后SCr水平比較（μmol/L，±s）

表4 治療組不同中醫(yī)證型治療前后SCr水平比較（μmol/L，±s）

注：與實證比較，△P＜0.05；與虛證比較，▲P＜0.05。

證型虛實夾雜證實證虛證n 12 8 10治療前282.75±232.18 250.34±69.98 266.16±166.94治療第3天151.03±30.14△▲191.68±119.22 157.18±72.57治療第7天109.77±51.01 90.26±33.29 103.72±56.51

3 討論

隨著膿毒癥診斷標準的不斷更新，醫(yī)學家們對膿毒癥的認識越來越深入，現(xiàn)代醫(yī)學主要應用“集束化治療”方案和抗生素治療，但其致死率依然居高不下［4］。尋求中醫(yī)藥方法參與膿毒癥AKI的治療成為臨床上的迫切需要。何煌舟等提出中醫(yī)辨證治療能夠較早地阻斷膿毒癥的發(fā)展，其作用機制可能與調控機體炎癥反應有關［9］。宋軼群等在相關研究中也指出，中醫(yī)辨證論治膿毒癥能明顯改善其臨床療效［10］。多項研究表明，中醫(yī)藥對于膿毒癥AKI患者的炎性遞質、免疫功能及臨床療效具有一定的影響［11-15］?！靶爸鶞?，其氣必虛”，膿毒癥AKI發(fā)病的始動環(huán)節(jié)是正氣不足。本文通信作者劉清泉教授通過大量臨床觀察，提出該病病機為“正虛毒損，瘀滯絡脈”，因“正氣虛于一時，邪氣暴盛而突發(fā)”而發(fā)?。?6］。芪歸銀顆粒是其針對細菌感染性疾病的基本病機所創(chuàng)之方，以扶正透邪為治療大法，臨床應用于感染性疾病及膿毒癥的治療。該方以《內外傷辨惑論》的當歸補血湯加味，諸藥合用補而不膩，既能給邪以出路，又可益氣養(yǎng)血，透邪外出。于小杰等［6］對芪歸銀方中所含169種化學成分及其藥物活性進行歸類總結，其中黃酮類最多，其藥物活性主要為抗炎、消毒、殺菌、抗氧化、抗癌等。但目前尚缺乏高級別臨床實驗提供循證醫(yī)學證據(jù)，本實驗設計目的是為其提供臨床應用依據(jù)。

近幾十年來，SCr濃度和尿量始終作為急性腎損傷診斷標準中的重要指標，其動態(tài)變化能夠體現(xiàn)腎臟的損傷情況。國外一項研究指出［2］，SCr每上升0.3 mg/dL即可使死亡率上升4.1倍。在本研究中，治療后兩組患者的SCr及BUN水平均較治療前有所下降，芪歸銀治療組SCr下降在治療后第3天明顯低于對照組，說明芪歸銀顆粒能夠更快地降低膿毒癥AKI患者的SCr水平。CRRT作為ICU中治療和預防膿毒癥AKI的重要手段，具有清除循環(huán)中的炎性介質與內毒素和消除組織水腫的作用。兩組非CRRT患者治療第3天尿量均呈明顯上升，且芪歸銀治療組提升的尿量高于對照組。而對兩組中需要行CRRT的患者住院期間血濾的天數(shù)進行比較，對照組明顯低于對照組。這說明芪歸銀能夠更快地提高不需要CRRT患者的尿量，而對需要CRRT的患者，芪歸銀能夠有效減少其血濾時間。且芪歸銀治療膿毒癥AKI患者能夠提高其腎損傷恢復率。膿毒癥患者發(fā)生AKI的概率非常高，且一旦發(fā)生，死亡率極高。本研究中兩組患者在ICU住院時間及28 d死亡率進行比較，差異無統(tǒng)計學意義，說明膿毒癥AKI患者最終死亡率相當高，應用芪歸銀顆粒治療膿毒癥AKI患者時，并不能減少其在ICU的住院天數(shù)及28 d死亡率。但由于本研究樣本量較少，如開展多中心前瞻性研究，也許可以得出更具說服力的陽性結果。

辨證論治是中醫(yī)學獨特的理論體系，根據(jù)患者的證候進行對證治療。我們將芪歸銀治療組30例患者進行虛實辨證，分為實證組、虛證組和虛實夾雜證組。結果顯示各證型組患者的血肌酐整體呈下降趨勢，其中治療第3天虛實夾雜證患者肌酐水平較實證、虛證均偏低。說明芪歸銀顆粒治療膿毒癥AKI各證型患者均有效果，而對于虛實夾雜證的患者能更有效降低SCr水平。芪歸銀顆粒中黃芪益氣固表，當歸活血補血，配合黃芪能夠使氣血相生，銀花清熱解毒、透熱轉氣，與當歸相配伍治療瘀毒互結，青蒿透邪外出，虎杖清熱并可活血散瘀，防止熱與血結，全方攻補兼施，既能扶正又可祛邪，故而可解釋其針對虛實夾雜證之患者效果更好。

綜上所述，芪歸銀顆粒能夠降低膿毒癥AKI患者的血清肌酐水平，提高膿毒癥AKI患者的腎損傷恢復率，對于需要行CRRT的膿毒癥患者，芪歸銀顆粒能夠明顯降低其進行CRRT的時間；對于不需要CRRT的膿毒癥AKI患者，芪歸銀顆粒能夠較早提高其24 h尿量。但由于膿毒癥炎性反應一旦啟動，多臟器功能的受損呈現(xiàn)“瀑布樣反應”，其他臟器的損傷出現(xiàn)不可控的進展，可能導致芪歸銀顆粒對膿毒癥AKI患者的ICU住院時間及28 d致死率沒有影響，無法改善患者預后。芪歸銀顆粒在降低血肌酐水平方面，對虛實夾雜證患者療效最為顯著。本研究為今后研究中醫(yī)藥治療膿毒癥AKI提供了重要的參考和依據(jù)，為研開發(fā)新的防治膿毒癥AKI中藥復合制劑提供了新的思路。