錢家驊 薛鴻浩 陸城華 孟 凱 楊偉杰 王雄彪

（1.上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院，上海 200062；2.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；3.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 200031；4.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025）

胃食管反流性咳嗽（GERC）是由于胃酸或其他胃內(nèi)容物返流到食管中導致以咳嗽為主要臨床特征的一種胃食管反流?。?］。其臨床表現(xiàn)為干咳或咯少量白黏痰，咳嗽常在直立位、進食后出現(xiàn)，伴或不伴有反酸、胸骨后燒灼感及噯氣等典型反流性表現(xiàn)［2］。它與咳嗽變異性哮喘（CVA）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、嗜酸粒細胞性支氣管炎（EB）、變應性咳嗽（AC）等疾病為國內(nèi)目前慢性咳嗽的常見病因［3］。在我國，有研究報道GERC約占慢性咳嗽的5%～20%［4］，其嚴重影響了患者的工作、學習以及生活質(zhì)量，與此同時也加重了經(jīng)濟壓力與負擔。目前西醫(yī)治療方面以質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合促胃動力藥為主要手段，療程至少為2個月，少數(shù)難治性GERC需要接受抗反流手術(shù)治療，治療效果欠佳［5-8］。中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點、無明顯副作用等特點在治療GERC方面有一定的優(yōu)勢及療效。本文通過對各大數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)代文獻中醫(yī)藥治療GERC的醫(yī)案和處方進行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)中醫(yī)藥治療GERC的用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)臨床用藥及科研提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 利用計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）自建庫以來至2020年11月30日收錄的文獻，采用高級檢索，檢索策略為：“主題詞”輸入“胃食管反流性咳嗽”或含“胃咳”（模糊）并且全文“中醫(yī)”或含“中藥”（模糊）。

1.2 納入標準 納入中醫(yī)藥治療胃食管反流性咳嗽涉及處方用藥的各類臨床研究文獻，包括病例對照研究、醫(yī)案報道和名醫(yī)經(jīng)驗等；西醫(yī)診斷為胃食管反流性咳嗽；方藥為中藥內(nèi)服湯劑；藥物組成完整，劑量準確，療效較好。

1.3 排除標準 綜述類、用藥規(guī)律研究類文獻；相關(guān)實驗研究中重復出現(xiàn)的相同的中藥處方；動物或細胞實驗中使用的處方；觀察組在中藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合西醫(yī)治療外的其他治療方法如針刺、艾灸、拔罐等，而對照組無相應治療的；處方不完整或無劑量。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 參照2020版《中國藥典》［9］對中藥名進行規(guī)范化處理。如“旋復花”統(tǒng)一為“旋覆花”；“代赭石”統(tǒng)一為“赭石”；“姜半夏”“法半夏”“制半夏”“竹瀝半夏”統(tǒng)一為“半夏”；“炙甘草”“生甘草”統(tǒng)一為“甘草”；“烏賊骨”統(tǒng)一為“海螵蛸”；“煅瓦楞子”統(tǒng)一為“瓦楞子”；“千張紙”統(tǒng)一為“木蝴蝶”。

1.5 分析軟件 本研究采用“中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）”軟件進行數(shù)據(jù)分析，該軟件由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。該平臺是在中醫(yī)傳承輔助平臺［10］的基礎(chǔ)上在2020年6月更新的一款集“數(shù)據(jù)導入-管理-查詢-分析-可視化展示”等功能為一體的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘軟件，能夠?qū)崿F(xiàn)對疾病、證候、中藥、方劑、醫(yī)案等信息的管理與分析。

1.6 處方的錄入與核對 根據(jù)納入標準與排除標準，最終篩選出符合條件的文獻共113篇，得到有效中藥處方共232首，將篩選后的處方依次錄入“中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）”軟件中。完成數(shù)據(jù)錄入后，由雙人對輸入的數(shù)據(jù)進行審核，以確保輸入數(shù)據(jù)的準確性。通過“中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）”軟件中“數(shù)據(jù)分析”中的“方劑分析”功能，對所選數(shù)據(jù)進行用藥規(guī)律的挖掘。

1.7 數(shù)據(jù)分析 通過“中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0）”中“統(tǒng)計分析”模塊，統(tǒng)計用藥頻次，對中藥的四氣、五味及歸經(jīng)進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。運用“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類分析”模塊對組方規(guī)律進行分析，挖掘核心藥物及類方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 通過統(tǒng)計232首處方中的藥物頻次，發(fā)現(xiàn)共涉及208味中藥，其中使用頻次在30次以上的有29味中藥，主要包括補氣藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥等數(shù)類中藥，使用頻次在前10位的中藥分別是甘草、半夏、陳皮、枳殼、茯苓、柴胡、黃連、旋覆花、赭石、黨參。見表1。

表1 處方中出現(xiàn)頻次大于30次的藥物

2.2 藥物歸經(jīng) 對涉及的208味中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計，以降序的方式對歸經(jīng)出現(xiàn)的頻次進行排列，結(jié)果提示現(xiàn)代文獻中治療GERC的中藥歸經(jīng)位于前3位的分別是肺經(jīng)、脾經(jīng)和胃經(jīng)。見圖1。

圖1 藥物歸經(jīng)出現(xiàn)頻次降序排列

2.3 藥物性味 對涉及的208味中藥進行性味統(tǒng)計，以扇形圖的形式對藥物性味頻次進行展示，結(jié)果顯示治療現(xiàn)代文獻中治療GERC的中藥藥味主要為苦味，其次為辛味、甘味，見圖2。藥性主要為溫性藥，其次為寒性藥、平性藥，見圖3。

圖2 藥物的五味出現(xiàn)頻次分析

圖3 藥物的四氣出現(xiàn)頻次分析

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則主要統(tǒng)計方劑數(shù)據(jù)中涉及的藥物組合（包括藥對、3味藥物、4味藥物，甚則更多藥物等同時配伍出現(xiàn)）累計出現(xiàn)的頻次。對所有232首方劑進行“方劑分析”，根據(jù)處方的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀，將支持度個數(shù)設(shè)為28、置信度設(shè)為0.9，按藥物組合出現(xiàn)的頻次將其由高到低排序，前3位分別是“甘草、半夏”“半夏、陳皮”“甘草、枳殼”，見表2。高置信度規(guī)則有“甘草，干姜，黃芩→半夏”“半夏，大棗→甘草”“甘草，黃連，干姜→半夏”，見表3。對所得出的藥物組合進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，提取出56條關(guān)聯(lián)規(guī)則，并繪制關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡圖，見圖4。

圖4 關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡圖

表2 高頻次藥物組合情況

表3 高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.9）

2.5 基于k-means聚類的組方規(guī)律分析 本研究所采用的k-means算法屬于無監(jiān)督的聚類分析，是數(shù)據(jù)挖掘的方法之一，以得到核心類方。本文共收錄現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的處方232首，對這些處方進行聚類分析。根據(jù)處方的數(shù)量以及臨床經(jīng)驗判斷，將聚類個數(shù)設(shè)計為“5”，生成現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的5個類方，見表4，其對應的方劑聚類分析圖（kmeans算法+回歸模擬）見圖5。

表4 基于k-means聚類的GERC處方核心組合

圖5 GERC方劑聚類分析圖

3 討論

本研究以113篇中醫(yī)藥治療GERC的文獻中232首處方為研究對象，利用中醫(yī)傳承計算平臺進行分析。232首方劑均為諸多現(xiàn)代醫(yī)家臨床經(jīng)驗效方，通過總結(jié)單味藥物頻次及基本特點可以歸納出針對本病治療時常用的首選藥物，其中如歸經(jīng)、性味的順序可見諸多醫(yī)家均認為治療本病應首先從“肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)”入手，而在選擇藥物時應首選從“苦、辛、甘”中取用。有助于臨床醫(yī)師借鑒諸多效方，并快速找準疾病重點，提高臨床療效。

藥物頻次分析結(jié)果顯示，使用頻次前10位的藥味分別是甘草、半夏、陳皮、枳殼、茯苓、柴胡、黃連、旋覆花、赭石、黨參。在本次統(tǒng)計中甘草作為方劑中極其常用的藥物被列為第一順位，其不僅可調(diào)和諸藥，本身亦有祛痰止咳之功，且與茯苓、黨參均可益氣健脾，《雜病源流犀燭·咳嗽哮喘源流》載“咳嗽，肺病也。然雖為肺之主病……脾不傷不久咳”，即脾虛致咳。由此，這3味藥物可起培土生金、補脾益肺之效；葉天士著《臨證指南醫(yī)案》云“辛以開之，苦以降之”，而半夏辛散善行，黃連味苦能降，二者正合“辛開苦降”之意，可通降腑氣，調(diào)暢氣機；柴胡、枳殼一升一降，理氣和胃，可助脾氣升清，胃濁得降，陳皮亦有理氣行滯的作用；旋覆花可下氣止咳，赭石重鎮(zhèn)降逆，是治療胃失和降的常用代表藥物。

藥物歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果顯示，諸藥中以歸于肺經(jīng)的藥物最多，脾經(jīng)與胃經(jīng)次之。肺為華蓋之臟，失于肅降則為咳?！鹅`樞》云“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡大腸，還循胃口，上膈屬肺”，《素問·咳論》指出“皆聚于胃，關(guān)于肺”，又《時方歌括》曰“肺氣之布，必由胃氣之輸”，均可見生理上胃與肺的聯(lián)系密切，治則上肺胃又都以和降為順。脾胃為中焦屬土，肺在上焦屬金，《石室秘錄·正醫(yī)法》云“治肺之法，正治甚難，當轉(zhuǎn)以治脾，脾氣有養(yǎng)，則土自生金”?？梢娭委煴静r應通降肺氣，重健脾胃。

四氣分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療GERC以溫性藥最多，其次是寒性藥物。中醫(yī)藥治療胃咳可分為寒熱兩派，寒與熱均可導致胃失和降、肺氣上逆致咳。《素問·咳論》云“寒飲食入胃，從肺脈上至于肺則肺寒，肺寒則外內(nèi)合邪，因而客之，則為肺咳”，故治療上以溫性藥物為主?！恫∫蛎}治·咳嗽總論》“膏粱積熱……熱氣聚于中焦，陽明受熱，肺被火刑，則積熱咳也”，指出胃火上干于肺，肺氣上逆而咳，故治療上多投以寒性藥物。

五味分析結(jié)果顯示，苦味藥使用最多，其次為辛味藥、甘味藥?？嗄茉?、能泄，胃咳患者大多飲食不節(jié)，恣食辛辣厚味，損傷脾胃，或飲酒無度，助濕生痰，釀生濕熱，脾胃受納、升降失常，導致胃氣上逆而咳?！端貑栃C原病式》云“飲食熱則易于酸也”，故多予苦味藥清熱燥濕。此外胃咳為胃失和降，肺氣上逆而咳，須予苦味藥降泄氣逆而止咳。辛能散、能行，由于七情內(nèi)傷，憂思郁怒，肝失疏泄，致胃失和降而咳者，須投以辛味藥發(fā)散郁結(jié)之氣。甘能補，由于脾胃虛弱，運化無力致濕熱內(nèi)生，胃失和降，氣逆于上而咳者，可投以甘味藥補益脾胃。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，高置信度的關(guān)聯(lián)規(guī)則有“甘草，干姜，黃芩→半夏”“半夏，大棗→甘草”“甘草，黃連，干姜→半夏”，此為《傷寒論》中半夏瀉心湯的主要藥物。方中半夏散結(jié)除痞、降逆止嘔；干姜辛熱溫中散寒；黃芩、黃連苦寒瀉熱開痞；大棗、甘草補益中氣。共奏調(diào)和寒熱、辛開苦降、補益脾胃之功。從圖4的關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡圖分析可見，25味藥物組合為百部、白術(shù)、茯苓、桔梗、浙貝母、大棗、紫蘇子、黨參、陳皮、甘草、海螵蛸、干姜、旋覆花、半夏、枳殼、厚樸、黃芩、黃連、柴胡、赭石、枇杷葉、瓦楞子、白芍、吳茱萸、苦杏仁。其中旋覆花、赭石、半夏、甘草、黨參等藥物有《傷寒論》中旋覆代赭湯降逆化痰，益氣和胃之義，現(xiàn)代藥理研究證實，旋覆代赭湯具有抑制胃酸分泌，促進胃排空的作用［11］。半夏、干姜、黃芩、黃連等藥物體現(xiàn)了半夏瀉心湯的思想，現(xiàn)代藥理實驗發(fā)現(xiàn)［12］，半夏瀉心湯中的黃芩和黃連具有調(diào)節(jié)胃腸動力的作用。黃連、吳茱萸為《丹溪心法》中左金丸的主要藥物，功可清瀉肝火，降逆止嘔。清代醫(yī)家李冠仙于《知醫(yī)必辨·論肝氣》指出“人之五臟，惟肝易動而難靜……肝氣一動，即乘脾土……又或上而侮肺……所謂木擊金鳴也”。其闡述了肝氣犯胃，脾失健運，胃失和降，上逆犯肺而致咳嗽。左金丸在臨床上多用于因肝火犯胃所致的脅肋疼痛、嘈雜吞酸、嘔吐口苦等癥。有研究發(fā)現(xiàn)［13］，左金丸能夠顯著抑制胃酸分泌，減少對胃黏膜的刺激，起到保護胃黏膜的作用；黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、半夏、陳皮取六君子湯之義，臨床見脾胃虛弱，痰濕內(nèi)生，胃失和降，氣逆于上致咳者，可用六君子湯益氣健脾、燥濕和胃。有研究證實，六君子湯有促胃腸動力的作用，可明顯促進慢性非特異性消化不良患者的胃排空［14］。在上述方藥的基礎(chǔ)上，加百部、浙貝母、枇杷葉化痰止咳，紫蘇子、厚樸降氣化痰，柴胡疏肝行氣，桔梗、苦杏仁一升一降，開宣肺氣，海螵蛸、瓦楞子制酸止痛?？梢姮F(xiàn)代醫(yī)家治療GERC用藥以調(diào)和寒熱、降逆化痰、清瀉肝火、補益脾胃為主，中藥處方分別以半夏瀉心湯、旋覆代赭湯、左金丸、六君子湯為基礎(chǔ)，結(jié)合疏肝（柴胡）、止咳（百部、浙貝母、枇杷葉）、制酸（海螵蛸、瓦楞子）等藥物進行化裁。

本研究通過無監(jiān)督的k-means聚類算法，得到5個現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的核心類方。結(jié)合表4和圖5可以看出，核心組合1-4相對靠近回歸曲線，相對比較集中；而核心組合5偏離回歸曲線，離散度較大。核心組合1是由甘草、半夏、旋覆花、赭石、大棗等藥物組成，這些藥物取旋覆代赭湯之義，有降逆化痰，益氣和胃之功；核心組合2（半夏，枳殼，桔梗，陳皮，甘草）與核心組合3（半夏，茯苓，甘草，白術(shù)，陳皮）能夠健脾、燥濕、和胃。兩個核心組合中均有的半夏能夠抑制胃液分泌、游離以及胃蛋白酶的活性，且具有鎮(zhèn)咳、祛痰的作用［15-16］。其中的陳皮亦有抑制胃酸分泌、祛痰等作用［17］。桔梗配合枳殼一升一降，起到宣降肺氣止咳的功效。有研究表明，枳殼對胃腸道的平滑肌有雙向調(diào)節(jié)的作用，既能增加腸蠕動，又能降低胃腸道平滑肌的張力，具有解痙的功能［18］。核心組合4是由甘草、黃連、吳茱萸、柴胡、枇杷葉等藥物組成。其中的“黃連，吳茱萸”有左金丸的思想，能夠清瀉肝火，降逆止嘔，配合柴胡疏肝，枇杷葉化痰止咳，和胃降逆。綜合分析，上述核心類方體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC以降逆化痰、燥濕和胃、清瀉肝火、疏肝等方法為主，這與關(guān)聯(lián)藥物網(wǎng)絡圖得出的結(jié)論互為佐證。

綜上，本研究基于中醫(yī)傳承計算平臺挖掘了現(xiàn)代醫(yī)家治療GERC的用藥規(guī)律，直觀地展現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家的治療思想、用藥特點及規(guī)律，為臨床用藥和新方的開發(fā)提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。