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        Ⅲ型膽道閉鎖患兒肝門腸吻合術(shù)預(yù)后相關(guān)因素分析

        2021-11-05 07:46:38吉耿鋒張志波
        關(guān)鍵詞:手術(shù)

        吉耿鋒,張志波

        中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒外科,沈陽 110003

        膽道閉鎖(biliary atresia,BA)是發(fā)生于嬰兒早期的膽管進(jìn)行性炎癥、纖維化的疾病,是嬰兒梗阻性黃疸的主要原因之一。不經(jīng)治療的BA患兒常在1歲之內(nèi)死于終末期肝硬化。BA是目前兒童肝移植的主要病因之一[1-2],各地區(qū)報(bào)道的發(fā)病率差異較大,黃種人發(fā)病率高于白種人,中國大陸地區(qū)發(fā)病率為2/萬[3-4]。BA的主要癥狀為漸進(jìn)性加重的梗阻性黃疸,多于出生后2~3周出現(xiàn),伴大便顏色變淺,嚴(yán)重者排白陶土樣便,同時(shí)合并有尿黃、淚黃、汗黃等。未經(jīng)治療的患兒逐漸出現(xiàn)肝硬化,表現(xiàn)為生長發(fā)育受限、腹脹、肝脾腫大、腹水、凝血功能異常、門脈高壓相關(guān)癥狀(如食管靜脈曲張破裂導(dǎo)致的嘔血、便血)等。

        肝門腸吻合術(shù)(又稱為Kasai 手術(shù))開展之前,BA患兒基本不能存活。1959 年Morio Kasai 首次提出肝門腸吻合術(shù),使BA 的患者獲得了治愈的機(jī)會(huì)。成功的Kasai手術(shù)能夠重建膽汁引流,達(dá)到黃疸完全消退,部分患者獲得長期自體肝生存;迄今為止,Kasai 手術(shù)仍為治療BA 的首選術(shù)式,不同文獻(xiàn)[5-7]報(bào)道的黃疸清除率差異較大。但是,即使黃疸完全消退,部分患兒肝纖維化也會(huì)持續(xù)進(jìn)展,最終發(fā)展為失代償性肝硬化。因此,目前BA 的臨床研究[8-10]多集中在影響預(yù)后的相關(guān)因素的分析,包括術(shù)前膽紅素水平、肝功能、是否合并病毒感染、手術(shù)日齡、肝硬化程度、術(shù)后黃疸消退情況、術(shù)后膽管炎發(fā)生頻率等,各文獻(xiàn)報(bào)道的情況不盡相同,因而如何有針對(duì)性地改善患兒預(yù)后尚無定論。

        臨床研究的進(jìn)展離不開基礎(chǔ)研究的支持,免疫因素在BA 發(fā)病中的作用一直是研究的熱點(diǎn)。近期國內(nèi)有研究[11]發(fā)現(xiàn),BA 患兒肝組織內(nèi)免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等)功能異??赡苁荁A 疾病進(jìn)展的重要原因;而且該研究還發(fā)現(xiàn)B 細(xì)胞免疫耐受異常與肝臟組織病變進(jìn)展密切相關(guān),應(yīng)用利妥昔單抗治療后改善了BA 患兒的肝纖維化。目前該研究成果尚未在臨床推廣。

        本研究收集了中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院近年來治療的BA 患兒的臨床資料,探討可能影響B(tài)A 預(yù)后的相關(guān)因素。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 研究對(duì)象

        選取2012 年1 月—2018 年1 月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的Ⅲ型BA 患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)術(shù)中膽道造影確診為Ⅲ型BA。②接受Kasai手術(shù)治療。③隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)基因檢測符合其他遺傳代謝性疾病,如Alagille綜合征等。②合并其他嚴(yán)重畸形。本研究獲中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展,倫理批號(hào)為2021PS008K。

        1.2 研究內(nèi)容

        臨床資料:性別、手術(shù)日齡、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[包括總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)、 間接膽紅素(indirect bilirubin,IBIL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT)、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,GPT)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、血清白蛋白(albumin,Alb)、膽汁酸(total bile acid,TBA)、抗巨細(xì)胞病毒抗體IgM(CMV-IgM)]、術(shù)中肝臟病理活檢肝臟纖維化程度等。肝臟纖維化程度按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》[12]中的劃分標(biāo)準(zhǔn)分為0~4分。

        隨訪:本研究2 個(gè)主要預(yù)后指標(biāo)為黃疸清除(jaundice clearance,JC) 率及自體肝生存(native liver survival,NLS)率,分別于術(shù)后1、2、3、6、12 和24 個(gè)月復(fù)查肝生化指標(biāo),評(píng)價(jià)黃疸消退情況及肝功能恢復(fù)情況;并統(tǒng)計(jì)術(shù)后3、6、12、24 個(gè)月自體肝生存情況。本研究隨訪截止時(shí)間為2020年1月。

        1.3 病例分組

        根據(jù)術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)DBIL 是否降至正常(20 μmol/L)將所有病例分為黃疸消退(JC)組及黃疸未消退(JOC)組,并依據(jù)黃疸清除時(shí)間是否在2個(gè)月內(nèi)將黃疸消退組患者進(jìn)一步分為早期退黃組及晚期退黃組;根據(jù)是否為自體肝生存,將所有病例分為自體肝生存組及非自體肝生存組。統(tǒng)計(jì)分析比較各種臨床生化指標(biāo)對(duì)黃疸清除率和自體肝生存率的影響。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行分析處理。定量資料采用±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)(根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果),定性資料采用χ2檢驗(yàn);生存情況采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行分析,生存曲線比較采用Log-rank法,預(yù)后影響因素采用Cox 回歸模型進(jìn)行分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 一般臨床資料

        2012年1月—2018年1月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院共收治BA 患兒106例,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)本研究納入96例;其中男性48 例、女性48 例,平均就診日齡為(52.4±19.3)d,平均手術(shù)日齡為(62.1±18.9)d,術(shù)后最長隨訪時(shí)間90個(gè)月,最短1個(gè)月,平均隨訪時(shí)間為(16.2±20.3)個(gè)月。96例患兒中,自體肝生存組63 例,非自體肝生存組33 例(肝移植25 例、死亡8 例);術(shù)中肝活檢病理資料完整者77 例,其中S1 級(jí)7 例(9.1%)、S2 級(jí)16 例(20.8%)、S3級(jí)25 例(32.5%)、S4 級(jí)29 例(37.7%);Child-Pugh 肝功能分級(jí)均為B級(jí)(7~8分)。

        2.2 黃疸清除情況

        96 例患者中,61 例術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)DBIL 降至正常范圍(JC 組),黃疸清除率為63.5%,平均黃疸清除時(shí)間為術(shù)后(1.8±2.4)個(gè)月;肝功能恢復(fù)正常者27 例(28.1%)。在黃疸清除患者中,有39 例在術(shù)后2 個(gè)月內(nèi)DBIL 降至正常(早期退黃組),占全部黃疸清除組患者的63.9%,其余22例在術(shù)后2~6個(gè)月DBIL降至正常(晚期退黃組)。

        比較分析JC 組和JOC 組之間各臨床指標(biāo)的差異,發(fā)現(xiàn):2 組之間手術(shù)日齡,CMV-IgM 陽性率,術(shù)前GGT、GOT、GPT、DBIL、TBA等各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而術(shù)前IBIL、Alb差異顯著,JC組術(shù)前IBIL顯著高于JOC組,術(shù)前Alb水平顯著低于JOC組(均P<0.05,表1)。

        表1 JC組與JOC組之間術(shù)前臨床指標(biāo)的差異Tab 1 Differences of clinical indexes before operations between the JC group and JOC group

        2.3 自體肝生存情況分析

        Kaplan-Meier 曲線顯示術(shù)后3、6、12、24 個(gè)月自體肝生存率分別為92.3%、70.9%、57.8%、55.8%,可見自體肝生存率于12 個(gè)月內(nèi)下降最為明顯,之后曲線趨向于相對(duì)平穩(wěn)(圖1)。

        圖1 96例BA患兒自體肝生存曲線Fig 1 Native liver survival curve of 96 BA patients

        進(jìn)一步分析黃疸清除對(duì)自體肝生存率的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)JC 組和JOC 組的自體肝生存率有顯著差異(P=0.000)(圖2),而且早期退黃組的自體肝生存率顯著高于晚期退黃組(P=0.001)(圖3),說明黃疸清除速度是影響患兒自體肝生存的重要因素。

        圖2 JC組和JOC組自體肝生存曲線的比較Fig 2 Comparison of native liver survival curves between the JC group and JOC group

        圖3 早期退黃組和晚期退黃組自體肝生存曲線的比較Fig 3 Comparison of native liver survival curves between the early JC group and late JC group

        2.4 多因素Cox回歸分析影響自體肝生存率的相關(guān)因素

        應(yīng)用Cox回歸模型分析可能影響2年自體肝生存率的相關(guān)因素,納入手術(shù)日齡、性別、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、CMV-IgM、肝纖維化程度,以及術(shù)后黃疸是否消退等,結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素僅包括性別及術(shù)后黃疸是否消退,男性[P=0.049,RR=2.163 (95%CI1.076~4.797) ]、 黃疸消退 [P=0.001,RR=11.488(95%CI2.726~48.415)]是BA 患兒2 年自體肝生存率的保護(hù)因素。

        3 討論

        BA 是嬰兒早期導(dǎo)致梗阻性黃疸的嚴(yán)重疾病,病理特點(diǎn)為肝內(nèi)外膽管的進(jìn)行性炎癥、纖維化、消失,亞洲地區(qū)發(fā)病率較高,為1/10 000~1/5 000[4]。目前,BA的治療方法首選Kasai手術(shù),若手術(shù)未能成功建立膽汁引流、肝硬化漸進(jìn)性加重、就診時(shí)肝臟病變已不適合Kasai手術(shù)的患者,則應(yīng)選擇肝移植。

        評(píng)估Kasai手術(shù)效果的指標(biāo)為黃疸清除率和自體肝生存率,前者會(huì)影響后者。2019年國內(nèi)多中心調(diào)查BA的總體黃疸清除率為43.5%(待發(fā)表),與文獻(xiàn)[4]報(bào)道的黃疸清除率還有一定差距;如何進(jìn)一步提高Kasai手術(shù)術(shù)后黃疸清除率,進(jìn)而提高自體肝生存率仍是目前臨床研究的熱點(diǎn)問題[5-7]。盡管BA 的分型及是否伴發(fā)其他嚴(yán)重畸形(如內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、脾發(fā)育不良綜合征)等因素影響Kasai 手術(shù)的預(yù)后,但臨床最常見的Ⅲ型BA 的預(yù)后相關(guān)因素并不確定[7,13-15]。本組病例的分析結(jié)果顯示除術(shù)前IBIL 和Alb外,未發(fā)現(xiàn)其他指標(biāo)與黃疸清除相關(guān)。

        Kasai 手術(shù)時(shí)的日齡普遍被認(rèn)為是影響預(yù)后的一個(gè)主要因素。諸多文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道Kasai 手術(shù)日齡越小的患者自體肝生存率越高,日齡60 d 之內(nèi)接受手術(shù)的患兒的黃疸清除率為57%~90%,日齡90 d 以上手術(shù)的患兒的黃疸清除率不足20%;但結(jié)論并不總是如此[7]。從疾病進(jìn)展的角度來看,膽道閉鎖肝纖維化是一個(gè)漸進(jìn)性加重的病理過程,勢必隨著日齡的增加而逐漸加重。肝臟病變已達(dá)到失代償期肝硬化的患者,并不適合行Kasai手術(shù),但臨床上也常見到部分大日齡的患兒術(shù)后膽紅素快速下降,而小日齡患兒不能“退黃”的情況。本研究中我們比較了JC 組和JOC 組患者的平均手術(shù)日齡,2 組并無差異。為何小日齡患兒有時(shí)不能達(dá)到理想的預(yù)后?2018 年Bove等[18]從病理學(xué)的角度對(duì)這一現(xiàn)象給出了解釋。他們根據(jù)病變特點(diǎn)將BA 患兒肝門區(qū)纖維塊分為活動(dòng)型病變和靜止型病變;前者說明炎癥過程正在發(fā)生,具有可逆性;后者則表明炎癥過程基本結(jié)束,處于纖維瘢痕階段。研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的小日齡患兒肝門病變處于不可逆的靜止期。因此,個(gè)體化到每個(gè)患者,并不能以年齡因素作為預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。

        有研究者[19-20]認(rèn)為,CMV-IgM 陽性是特殊類型的BA,這類患兒近期內(nèi)感染過CMV,并且就診晚、黃疸清除率低、膽管炎發(fā)生率高、肝纖維化程度重、自體肝生存率低,因而CMV-IgM 陽性的BA 患兒預(yù)后較陰性的患兒更差。作為一種嗜肝病毒,CMV 可直接損傷膽管上皮細(xì)胞,也可通過誘導(dǎo)自身免疫損傷膽道,因而很多文章報(bào)道CMV 感染是Kasai 手術(shù)短期不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,抗病毒治療可能可以改善CMV-IgM 陽性BA 患兒的預(yù)后[20-22]。本組病例顯示CMV-IgM 陽性與陰性組之間黃疸清除率無顯著差異,在自體肝生存率的多因素分析中也未顯示出相關(guān)性。

        BA 病因不明,以往認(rèn)為女性發(fā)病率高于男性,因而認(rèn)為該病的發(fā)生有遺傳基礎(chǔ)?;谌蚪M關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)的分析并未發(fā)現(xiàn)性染色體有關(guān)的遺傳物質(zhì)與BA 的發(fā)病相關(guān)聯(lián)。北京兒童醫(yī)院最近的一篇報(bào)道[23]也未發(fā)現(xiàn)女性發(fā)病數(shù)高于男性的情況。本組男性患兒的2 年自體肝生存率高于女孩,究其原因除可能與家長的治療意愿有關(guān)外,是否包含遺傳因素在內(nèi)尚不清楚。

        Cox 回歸分析結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)性別及黃疸是否消退2 個(gè)因素對(duì)2 年自體肝生存率有影響,這與Witt 等[24]的報(bào)道一致。此外,本組病例中早期退黃組患兒的自體肝生存率顯著高于后者,說明黃疸消退速度也可能影響自體肝生存率。

        與既往研究不同的是,既往對(duì)BA 的研究很少關(guān)注術(shù)前IBIL 及Alb 水平與預(yù)后的關(guān)系,本研究發(fā)現(xiàn)JC 組術(shù)前IBIL高于JOC組、Alb低于JOC組,考慮可能與以下因素有關(guān):BA 發(fā)病早期可能伴隨著肝細(xì)胞的炎癥、水腫,導(dǎo)致IBIL 攝取、轉(zhuǎn)化異常,而炎癥改變的肝細(xì)胞合成Alb能力降低;隨著病變進(jìn)展炎癥改變趨于穩(wěn)定,肝細(xì)胞恢復(fù)了Alb 合成能力和膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化能力;因此2 組之間IBIL 和Alb 水平的差異可能源于疾病進(jìn)展階段的不同,也從另一個(gè)角度說明BA 與嬰兒膽汁淤積性肝炎在發(fā)病早期病因上存在著一定的同源性。

        BA 的進(jìn)展過程是匯管區(qū)炎癥、纖維化、增生、再管化的動(dòng)態(tài)變化過程,其病因和疾病進(jìn)展機(jī)制等尚不清楚。即使黃疸消退、肝功能恢復(fù)正常,肝臟病變也呈進(jìn)行性加重,現(xiàn)有的診治措施并不能使患者獲得真正的“根治”。要取得更好的治療效果有待于基礎(chǔ)與臨床研究的突破性進(jìn)展。

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