陳雙雙 沙巍 劉曉寧 馬榮 程潔 李曄 王新強(qiáng) 闞曉紅

新發(fā)肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化治療方案和復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化療方案[含異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(E)]剛開(kāi)始應(yīng)用時(shí)，初治和復(fù)治肺結(jié)核治愈率能達(dá)到90%以上[1-2]。 隨著耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)，結(jié)核病防控形勢(shì)日漸嚴(yán)峻。雖然結(jié)核病的診療技術(shù)不斷發(fā)展，新型抗結(jié)核藥物不斷問(wèn)世，但是有研究表明，首次復(fù)治結(jié)核病患者的治療完成率依然較低[3]。2019年全球報(bào)告新發(fā)結(jié)核病患者中，復(fù)治患者約39.2萬(wàn)例[4]，復(fù)治結(jié)核病的治愈率降為60%左右[5]。

我國(guó)復(fù)治肺結(jié)核治療方案參照由衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局、衛(wèi)生部醫(yī)政司、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心編寫的《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[6]中的方案執(zhí)行，即標(biāo)準(zhǔn)方案：強(qiáng)化期2個(gè)月使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素(S)五聯(lián)治療，繼以6個(gè)月的H-R-E三聯(lián)鞏固治療，即2H-R-Z-E-S/6H-R-E；或采用3H-R-E-Z-S/6H-R-E；或采用2H3-R3-Z3-S3/6H3-R3-E3方案。有研究表明，通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)治療方案上增加新型抗結(jié)核藥物或者改變治療周期，對(duì)于治療首次復(fù)治肺結(jié)核具有較好的臨床療效，并在耐多藥結(jié)核病患者中具有較好的應(yīng)用[7-8]。但是與標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案治療后的療效及不良反應(yīng)方面的差異尚不明確。本研究采用莫西沙星(Mfx)、利福布汀(Rfb)、對(duì)氨基水楊酸異煙肼(Pa)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)聯(lián)合短療程方案治療復(fù)治肺結(jié)核，與9個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)方案(3H-R-Z-E/6H-R-E)進(jìn)行比較，分析兩種方案治療后影像學(xué)變化情況、轉(zhuǎn)歸情況、2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率、不良反應(yīng)以及患者依從性之間的差異，旨在為首次復(fù)治肺結(jié)核患者的治療提供一種新思路。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2018年6月至2021年3月在安徽省胸科醫(yī)院就診的首次復(fù)治肺結(jié)核患者101例，采用隨機(jī)數(shù)字表法，按順序獲取患者個(gè)人的隨機(jī)數(shù)字，并進(jìn)行分組，將101例研究對(duì)象分為短療程方案組(6Mfx-Rfb-Pa-Z-E)和標(biāo)準(zhǔn)方案組(3H-R-Z-E/6H-R-E)，其中短療程方案組73例，標(biāo)準(zhǔn)方案組28例。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并通過(guò)(倫理編號(hào)k19-008)，安徽省胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)經(jīng)過(guò)快速審查簡(jiǎn)易程序通過(guò)并批準(zhǔn)實(shí)施。所有納入患者均知情同意。

患者符合下列情況之一即為首次復(fù)治肺結(jié)核患者：(1)因結(jié)核病不合理或不規(guī)則服用抗結(jié)核藥物治療≥1個(gè)月的患者；(2)初治失敗和初治復(fù)發(fā)患者。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)本課題開(kāi)始實(shí)施后，新診斷的首次復(fù)治菌陽(yáng)/菌陰肺結(jié)核患者；(2)年齡在18～65周歲的患者；(3)入組時(shí)能夠提供痰液進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌涂片和培養(yǎng)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)核性胸膜炎；(2)胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核；(3)肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核；(4)對(duì)方案中任何藥物有過(guò)敏史；(5)并發(fā)肝、腎、代謝、自身免疫性疾病，內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，精神病，惡性腫瘤，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑或HIV/AIDS患者等；(6)嗜酒者(>10年，且每日>2兩白酒)；(7)根據(jù)研究者判斷，患者有任何不適合參加本研究或可能使患者不能可靠參加本研究全過(guò)程的任何疾??；(8)同時(shí)參加其他臨床研究者；(9)曾經(jīng)入組，后中途放棄和退出者不能再入組。

三、治療原則

(1)藥物的劑量應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)量而定，具體劑量和方法見(jiàn)表1；(2)治療全程采用督導(dǎo)下管理；(3)治療期間需及時(shí)發(fā)現(xiàn)并正確處理藥物不良反應(yīng)；(4)應(yīng)加強(qiáng)健康促進(jìn)與患者溝通，保障患者治療依從性。

四、療效的判定

細(xì)菌學(xué)檢測(cè)結(jié)果評(píng)價(jià)包括治愈、完成療程、丟失、死亡、不良反應(yīng)、拒治、其他等，定義詳見(jiàn)《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[6]。

表1 患者治療方案的劑量和方法

影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：(1)全吸：病灶全部吸收；(2)顯吸：原病灶吸收≥1/2；(3)吸收：原病灶吸收<1/2；(4)不變：原病灶無(wú)明顯變化；(5)惡化：原病灶擴(kuò)大或播散。

五、 質(zhì)量控制

患者分組全部采用隨機(jī)分組的原則，課題開(kāi)始前對(duì)臨床醫(yī)生、檢驗(yàn)科技師、參與項(xiàng)目的管理人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，病例的診斷應(yīng)該嚴(yán)格符合首次復(fù)治肺結(jié)核的定義標(biāo)準(zhǔn)，資料收集后應(yīng)立即進(jìn)行核查，患者資料錄入采用平行雙錄入。

六、調(diào)查內(nèi)容

經(jīng)研究對(duì)象書面知情同意后，調(diào)查其一般資料，包括性別、出生日期、民族、文化程度、職業(yè)、婚姻狀況、耐藥情況、并發(fā)糖尿病情況等。每月隨訪調(diào)查患者癥狀評(píng)分、細(xì)菌學(xué)檢查(每月痰抗酸涂片1次、羅氏培養(yǎng)或快速培養(yǎng)1次，無(wú)痰患者采用咽拭子留取標(biāo)本)、影像學(xué)檢查(胸片或CT)、血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血紅細(xì)胞沉降率、患者自評(píng)表、不良反應(yīng)等。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者一般人口學(xué)特征比較

短療程方案組與標(biāo)準(zhǔn)方案組在年齡、性別、婚姻狀況、痰涂片/痰培養(yǎng)結(jié)果、耐藥情況、并發(fā)糖尿病、身高、體質(zhì)量等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，見(jiàn)表2。

二、兩組患者治療前后影像學(xué)檢查及療效判定情況

在治療前，短療程方案組和標(biāo)準(zhǔn)方案組在病灶累及肺野數(shù)及空洞方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。完成療程后，短療程方案組病灶吸收情況好于標(biāo)準(zhǔn)方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者的一般情況的比較

續(xù)表2

三、兩組患者治療2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率及治療轉(zhuǎn)歸情況

短療程方案組治療2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率為69.0%，高于標(biāo)準(zhǔn)方案組(41.2%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療程結(jié)束后，短療程方案組在轉(zhuǎn)歸(治愈、完成療程、死亡、失敗、丟失、其他)上分布與標(biāo)準(zhǔn)方案組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，P=0.039)。短療程方案組治療成功率為78.1%(57/73)，標(biāo)準(zhǔn)方案組為60.7%(17/28)，見(jiàn)表4。

四、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

短療程方案組有8例因不良反應(yīng)退組，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.0%(8/73)，標(biāo)準(zhǔn)方案組有4例因不良反應(yīng)退組，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.3%(4/28)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.014，P=0.905)。短療程方案組共發(fā)生不良反應(yīng)15例次，其中肝功能損傷5例次，胃腸道反應(yīng)2例次，過(guò)敏反應(yīng)及其他3例次，血液系統(tǒng)異常5例次；標(biāo)準(zhǔn)方案組共發(fā)生不良反應(yīng)6例次，其中肝功能損傷2例次，胃腸道反應(yīng)1例次，過(guò)敏反應(yīng)及其他3例次；兩組不良反應(yīng)發(fā)生類型的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.378，P=0.386)。短療程方案中因血液系統(tǒng)異常(白細(xì)胞降低)等不良反應(yīng)，患者不能繼續(xù)服用利福布汀者換成利福噴丁，利福布汀脫落率為20.5%(15/73)。

表3 兩組患者治療前后影像學(xué)檢查及療效判定情況

表4 兩組患者治療2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率及治療轉(zhuǎn)歸情況

討 論

一、首次復(fù)治肺結(jié)核患者短療程方案藥物的選擇

有研究表明，結(jié)核病治療的關(guān)鍵是合理選擇用藥以及選擇合適的超短程治療方案，藥物的選擇應(yīng)以療效良好及不良反應(yīng)小的抗結(jié)核藥物為主[9]。莫西沙星作為一種新型的人工合成類四代氟喹諾酮類藥物，抗菌作用強(qiáng)、耐藥率低。李史來(lái)等[10]研究結(jié)果表明，莫西沙星通常情況下半衰期可達(dá)到12 h，并在服用過(guò)程中具有良好的吸收效果，與同類藥物相比，生物利用度高，可達(dá)到90%左右。對(duì)氨基水楊酸異煙肼是由對(duì)氨基水楊酸鈉和異煙肼采用特殊方法合成的抗結(jié)核藥物，其抗結(jié)核活性比單獨(dú)服用異煙肼要高5倍，且不良反應(yīng)少，毒性弱，對(duì)部分耐異煙肼和耐對(duì)氨基水楊酸的菌株仍敏感[11-12]。利福布汀是利福霉素類衍生物，由于利福布汀與RNA聚合酶的β亞基有更高的親和力，因此，其體外抗結(jié)核活性是利福平的2～4倍[13]；且分子生物學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)利福平低度耐藥的結(jié)核分枝桿菌可能對(duì)利福布汀敏感[14]。張琳琳等[15]研究表明，莫西沙星聯(lián)合對(duì)氨基水楊酸異煙肼進(jìn)一步聯(lián)合利福布汀或者利福噴丁，具有協(xié)同殺菌作用，所以，本研究采用Mfx-Rfb-Pa作為短療程方案的組成成分，并全程使用吡嗪酰胺、乙胺丁醇，有助于休眠菌的殺滅并減少?gòu)?fù)發(fā)。此次研究結(jié)果也初步證實(shí)了短療程方案相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方案可縮短療程，增加患者治療依從性，提高治療成功率。

二、兩組方案的治療依從性和失訪率

抗結(jié)核治療療程長(zhǎng)、聯(lián)合用藥藥物種類多，且藥物存在明顯的不良反應(yīng)，患者遠(yuǎn)期治療依從性差，而患者依從性差是導(dǎo)致耐藥結(jié)核病形成的重要原因之一[16]。本研究中短療程方案組失訪率為4.1%，標(biāo)準(zhǔn)方案組失訪率為17.9%，從側(cè)面反映短療程方案組依從性高于標(biāo)準(zhǔn)方案組。對(duì)比兩組之間的影像學(xué)檢查及療效，可發(fā)現(xiàn)短程方案組的病灶吸收情況明顯好于標(biāo)準(zhǔn)方案組，且短療程方案組治療成功率高于標(biāo)準(zhǔn)方案組，這表明短療程方案組具有更高的療效，表明莫西沙星、利福布汀及對(duì)氨基水楊酸異煙肼取代常規(guī)的利福平、異煙肼，能提高抗結(jié)核治療的效果，這與Merle等[17]的研究結(jié)果一致。

三、兩組患者治療2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率與治療成功率

評(píng)價(jià)抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病療效的另一個(gè)重要指標(biāo)為治療2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率，Saha[18]的研究表明，在復(fù)治肺結(jié)核預(yù)后不良的患者中，強(qiáng)化期結(jié)束仍痰菌陽(yáng)性的復(fù)治肺結(jié)核患者治療后預(yù)后不良是普通患者的7倍。本研究中，短療程方案組2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率為69.0%，標(biāo)準(zhǔn)方案組2個(gè)月痰菌陰轉(zhuǎn)率為41.2%。有研究認(rèn)為，早期痰菌陰轉(zhuǎn)代表患者體內(nèi)復(fù)發(fā)的結(jié)核分枝桿菌已經(jīng)得到了有效控制，結(jié)核病患者的傳染性大大降低[19]。這與本研究的結(jié)果一致，本研究中短療程方案組治療成功率為78.1%，標(biāo)準(zhǔn)方案組治療成功率為60.7%，短療程方案組治療成功率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)方案組。另外，產(chǎn)生這一差異的原因可能還由于短療程方案組用利福布汀和對(duì)氨基水楊酸異煙肼替換常規(guī)用藥異煙肼和利福平后，提高了抗結(jié)核治療的療效，并且聯(lián)合使用氟喹諾酮類藥物莫西沙星，可對(duì)病原菌DNA的旋轉(zhuǎn)酶活性和拓?fù)洚悩?gòu)酶活性予以抑制, 起到殺菌和抑菌作用，且莫西沙星不會(huì)和其他抗結(jié)核藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，從而提高結(jié)核分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物的敏感性，不僅僅縮短了標(biāo)準(zhǔn)方案中結(jié)核病治療的時(shí)間，更提高了治療效果[20-21]。

四、 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

本研究中短療程方案組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.0%，低于標(biāo)準(zhǔn)方案組(14.3%)，但兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究中樣本量相對(duì)較低有關(guān)，后續(xù)研究將進(jìn)一步增加樣本量，驗(yàn)證短療程方案的治療效果。由于抗結(jié)核患者相較于其他患者服藥周期長(zhǎng)、服藥種類多、藥物劑量大等一系列因素，不可避免的會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生針對(duì)抗結(jié)核藥物引起的常見(jiàn)不良反應(yīng)，如肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常等，應(yīng)高度重視并且謹(jǐn)慎用藥。

綜上所述，對(duì)于首次復(fù)治肺結(jié)核患者，短療程方案組有助于肺結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn)和病灶吸收，不僅僅縮短了肺結(jié)核治療的周期，更提高了治療效果。本研究的不足在于樣本量較小，代表性不夠，后續(xù)研究將進(jìn)一步增大樣本量，研究短期化療方案的療效。另外，本研究對(duì)治療成功患者后續(xù)的隨訪正在開(kāi)展，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察驗(yàn)證。