張紫薇，駱兵，葛衛(wèi)紅，汪小海

(1.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院藥學部，南京 210008；2.中國藥科大學基礎醫(yī)學與臨床藥學學院，南京 210009；3.南京大學醫(yī)學院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院麻醉科，南京 210008)

世界過敏組織(World Allergy Organization，WAO)于2011年發(fā)表了首篇嚴重過敏反應評估和管理指南[1](《World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis》)，并于近期根據(jù)最新的證據(jù)發(fā)布了WAO嚴重過敏反應指導意見2020(《World Allergy Organization Anaphylaxis Guidance 2020》)，下稱“WAO指南”[2]。歐洲變態(tài)反應與臨床免疫學會(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)于2014年發(fā)布了嚴重過敏反應指南(《Anaphylaxis：guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology》，簡稱EAACI指南)[3]。此前，一項針對國內(nèi)外現(xiàn)有嚴重過敏反應診療指南的質量評價研究[4]表明，EAACI指南的總體質量最高。本研究就EAACI指南和WAO指南急救管理部分內(nèi)容進行解讀，對比分析兩部指南中應用腎上腺素、抗組胺藥物、糖皮質激素、腎上腺素能β2受體激動藥等急救藥物管理有關的引文證據(jù)來源、類型和質量，并探討最新的研究證據(jù)，以期了解嚴重過敏反應急救管理的規(guī)范用藥及研究進展。

1 EAACI指南和WAO指南的基本特征

見表1。

表1 EAACI指南與WAO指南基本特征

2 腎上腺素的應用

2.1作用機制 腎上腺素通過激動α1受體，收縮周圍血管，從而逆轉低血壓和黏膜水腫；激動β1受體，增加心臟收縮力度和速度，從而逆轉低血壓；激動β2受體，逆轉支氣管收縮并減少炎性遞質釋放[5]。

2.2兩部指南均支持將腎上腺素作為一線用藥 國際上關于嚴重過敏反應的指南一致認為，腎上腺素是過敏反應的首選藥物，同時也是減少住院和死亡人數(shù)的唯一藥物，用于過敏反應的一線治療[2-3，6]。LONG等[7]評估了急診臨床醫(yī)師關于過敏反應診斷和管理的關鍵循證更新，強調(diào)了腎上腺素作為一線治療藥物的地位；英國復蘇委員會(Resuscitation Council UK，RCUK)過敏反應小組也證實了須將腎上腺素作為治療過敏性休克的一線干預措施[8]。

對于過敏反應患者，腎上腺素沒有絕對禁忌證，所有過敏反應患者必須使用腎上腺素，該藥也可用于可能發(fā)展為過敏反應的潛在患者，EAACI指南將此建議作為C級推薦。EAACI指南指出，快速識別過敏反應、早期肌內(nèi)注射腎上腺素與提高生存率有關。而近期一項描述性研究指出，雖然大多數(shù)兒科醫(yī)生將腎上腺素視為一線藥物，但近半數(shù)醫(yī)生未能識別和正確處理過敏反應[9]。因此，提高醫(yī)療人員和患者對腎上腺素重要性的認識與依從性十分必要。WAO指南指出，腎上腺素的時間依賴性和濃度依賴性藥理作用已在體外人血管平滑肌細胞模型中得到證實。SUNDQUIST等[10]研究表明，與就診后使用腎上腺素相比，就診前立即使用腎上腺素治療可降低住院可能性，且縮短住院時間。WAO指南指出，在過敏反應初始治療中，注射腎上腺素的證據(jù)基礎強于抗組胺藥和糖皮質激素，并強調(diào)了迅速進行初始治療以防止癥狀加重的重要性[1]。最近，一項在加拿大進行的隊列研究表明，早期使用腎上腺素可降低患者接受≥2劑腎上腺素治療的可能性[11]。

2.3腎上腺素給藥途徑的異同

2.3.1兩部指南均支持腎上腺素肌內(nèi)注射給藥 EAACI指南和WAO指南均推薦腎上腺素通過肌內(nèi)注射到大腿中部外側，EAACI指南將此給藥途徑作為B級推薦(I類證據(jù))。其證據(jù)來源于SIMONS等[12-13]開展的2項臨床對照試驗，其中一項試驗指出，患兒在肌內(nèi)注射后(8±2) min腎上腺素達到峰濃度，明顯短于皮下注射后[(34±14) min]，兒童皮下注射腎上腺素的建議是基于臨床經(jīng)驗，實際應根據(jù)皮下注射時腎上腺素吸收延遲的情況重新評估，證據(jù)支持肌內(nèi)注射法[12]。另一項試驗研究了年輕男性2個不同部位(股外側肌或上臂三角肌)肌內(nèi)注射或皮下注射相同劑量(0.3 mg，0.3 mL)腎上腺素后平均血漿腎上腺素濃度與時間的關系。結果發(fā)現(xiàn)與三角肌相比，股外側肌對腎上腺素吸收更好，血漿腎上腺素達峰時間更短，建議成人過敏反應初始治療首選股外側肌肌內(nèi)注射腎上腺素[13]。盡管證據(jù)被評估為低確定性，但根據(jù)腎上腺素肌內(nèi)注射給藥便利性和安全性，以及目前臨床和非臨床對肌內(nèi)注射途徑的接受程度，RUCK過敏反應小組強烈推薦腎上腺素肌內(nèi)注射給藥途徑[8]。

2.3.2肌內(nèi)注射安全性的證據(jù)差異 腎上腺素肌內(nèi)注射的安全性問題，EAACI指南指出，盡管患者可能出現(xiàn)短暫的臉色蒼白、心悸和頭痛，但肌內(nèi)注射腎上腺素安全性非常好。EAACI指南對此未給出明確證據(jù)來源，而WAO指南引文證據(jù)支持肌內(nèi)注射腎上腺素的耐受性良好。LIEBERMAN等[14]指出，靜脈推注腎上腺素(與肌內(nèi)注射劑量相當)與增加不良事件的風險有關。盡管腎上腺素最佳劑量藥動學和藥效學數(shù)據(jù)有限，但在過敏反應中正確使用腎上腺素具有良好的安全性和有效性。

2.3.3關于其他給藥途徑的建議 關于腎上腺素給藥途徑，EAACI指南提出不建議對過敏反應患者使用皮下或吸入性腎上腺素。近期一項關于腎上腺素藥動學的研究指出，肌內(nèi)注射可達到更高血漿腎上腺素水平，因此不推薦皮下注射給藥[15]。WAO指南不建議將靜脈途徑用于過敏反應初始治療，如需使用靜脈途徑，應由臨床工作者使用靜脈輸注泵進行靜脈輸注。盡管國際指南建議在所有情況下將肌內(nèi)注射腎上腺素用于過敏反應一線治療，但最新一項對與過敏反應相關心臟驟停的高級生命支持指南的綜述指出，如果心臟驟停即將發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生，則需要靜脈推注腎上腺素[16]。

2.4腎上腺素給藥劑量異同

2.4.1腎上腺素肌內(nèi)注射給藥劑量比較 通常用于過敏性休克的腎上腺素濃度為1 mg·mL-1，如果僅有濃度0.1 mg·mL-1腎上腺素，則需進行大劑量多部位注射[5]。EAACI指南引文證據(jù)支持腎上腺素肌內(nèi)注射應使用1：1000腎上腺素(1 mg·mL-1)，劑量為0.01 mL·kg-1(最大單次劑量為0.5 mg)，相當于10 μg·kg-1，這個劑量可以短時間(每5～10 min)重復，直到患者病情穩(wěn)定；如果靜脈注射腎上腺素，建議劑量為0.1 μg·kg-1·min-1，此證據(jù)來源缺乏可靠性，推薦等級低。WAO指南推薦肌內(nèi)注射腎上腺素給藥劑量為0.01 mg·kg-1的1：1000(1 mg·mL-1)溶液，成人最大劑量為0.5 mg，兒童和青少年最大劑量為0.3 mg，這是基于美國食品藥品管理局批準的腎上腺素標準劑量和給藥途徑[17]，此建議是根據(jù)腎上腺素的其他用途推斷出來的。RCUK過敏反應工作組的綜述納入的3項隨機對照試驗[18-20]比較了肌內(nèi)注射不同劑量腎上腺素的藥動學過程，研究發(fā)現(xiàn)較高劑量腎上腺素吸收更好，但對過敏反應患者臨床反應的影響尚不清楚。雖然有關腎上腺素劑量證據(jù)可靠性較低，但鑒于這些劑量已在全球廣泛使用了幾十年，該工作組強烈推薦以上給藥劑量[8]。

2.4.2腎上腺素自動注射器給藥劑量比較 目前腎上腺素自動注射器(epinephrine autoinjector，EAI)有兩種固定劑量，即EpiPen Jr(0.15 mg)或EpiPen(0.3 mg)。EAACI指南推薦體質量7.5～25 kg患者應接受EpiPen Jr，體質量25～30 kg應使用EpiPen。一項隨機試驗針對存在過敏風險的兒童使用EpiPen Jr或EpiPen進行研究，結果發(fā)現(xiàn)后者可顯著提高收縮壓，但不良反應更多，固定劑量腎上腺素有助于過敏反應患兒在院外完成更精確給藥[18]。WAO指南指出，使用EpiPen Jr或EpiPen無法給體質量<15 kg或體質量15～30 kg兒童提供精確的劑量(0.01 mg·kg-1)。根據(jù)研究數(shù)據(jù)，推薦將0.15 mg規(guī)格的EAI用于體質量10～25 kg兒童，0.3 mg規(guī)格EAI用于體質量≥25 kg兒童，但在臨床決策中必須考慮特定臨床情況[21]。EAI劑量隨著年齡增長而變化，幼兒可能受益于較小劑量，肥胖成年人可能受益于較大劑量[5]。一項關于腎上腺素安全性和藥動學的研究指出，與0.3 mg相比，0.5 mg劑量組血漿腎上腺素峰值更高(P=0.01)，曲線下面積更大(P<0.05)，具有更有利的藥動學和藥效學特征，且不會導致更高全身不良反應發(fā)生率事件[19]。雖然使用EAI初始給藥更方便快速，但應通過注射器給藥以提供最佳劑量[8]。

2.5重復肌內(nèi)注射腎上腺素的必要性 EAACI指南指出需要重復肌內(nèi)注射腎上腺素的患者可從中受益，當患者對肌內(nèi)注射≥2次劑量的腎上腺素反應不足時，應由重癥監(jiān)護室和急診醫(yī)生進行輸液和心電監(jiān)護，推薦等級為D級(IV類證據(jù))；需要重復劑量腎上腺素的患者應至少間隔5 min，此建議主要基于專家共識，仍缺乏充足的研究證據(jù)支持，推薦等級為D級。WAO指南推薦，根據(jù)過敏反應的嚴重程度和患者初次注射腎上腺素的反應，可每5～15 min重復注射，大多數(shù)患者對肌內(nèi)注射1或2劑腎上腺素有反應，有時需要大于2劑。關于重復肌內(nèi)注射腎上腺素的時間間隔，近期一項藥動學研究給出了證據(jù)支持。研究表明，肌內(nèi)注射后腎上腺素吸收遵循雙相曲線，初始峰值出現(xiàn)在5～10 min內(nèi)[15]，而在過敏反應患者對腎上腺素沒有反應的情況下等待超過5 min的原因尚不清楚[8]。關于重復肌內(nèi)注射腎上腺素的合理性，一項系統(tǒng)評價和薈萃分析表明，大多數(shù)患者對重復劑量的腎上腺素有反應，只有2.2%(95%CI1.1%～4.1%)患者對重復劑量腎上腺素無反應[22]。

3 抗組胺藥物的應用

3.1作用機制 H1抗組胺藥(如靜脈注射氯苯那敏或苯海拉明、口服西替利嗪)通過拮抗H1受體，減輕皮膚和黏膜癥狀(如瘙癢、潮紅、蕁麻疹、打噴嚏和鼻漏等)，由于其不能防止或緩解氣流阻塞，故不能代替腎上腺素用于挽救患者生命[1]。

3.2EAACI指南推薦抗組胺藥物作為三線用藥 EAACI指南指出，口服H1和H2抗組胺藥可以緩解皮膚過敏癥狀，并將此建議作為B級推薦(I類證據(jù))，同時推薦作為過敏反應的三線用藥。一項關于評估西咪替丁(H2抗組胺藥)和苯海拉明(H1抗組胺藥)單獨和聯(lián)合治療急性過敏反應效果的研究表明，治療急性過敏反應引起的瘙癢，苯海拉明比西咪替丁更有效，而聯(lián)合用藥沒有更多益處；治療急性蕁麻疹，聯(lián)合用藥比單用苯海拉明更有效[23]?；谝陨涎芯?，EAACI指南指出，聯(lián)用H1和H2抗組胺藥可能比單用H1抗組胺藥更有益。

3.3WAO指南推薦抗組胺藥物作為二線用藥 WAO指南推薦將抗組胺藥作為治療過敏反應的二線藥物，證據(jù)源于蕁麻疹的治療方案，使用二線藥物可能延遲一線藥物腎上腺素的及時注射[1]。WILEY等[24]研究發(fā)現(xiàn)，入院前使用抗組胺藥與延遲就診有關，可能導致腎上腺素給藥延遲和發(fā)病率增加。一項在加拿大進行的隊列研究指出，H1抗組胺藥在過敏反應治療中的作用有限，但有助于緩解皮膚癥狀，入院前使用腎上腺素和抗組胺藥物可能減少≥2劑腎上腺素的使用[11]。WAO指南指出，仍需要高質量隨機對照試驗來研究抗組胺藥物在急性過敏反應中的作用。

3.4兩部指南均支持抗組胺藥物口服給藥 EAACI指南與WAO指南所引用的病例報告表明，靜脈注射抗組胺藥可能引起低血壓，這可能與給藥速度有關，因此僅建議口服H1和H2抗組胺藥緩解皮膚過敏性癥狀。該建議是基于一項關于腸外抗組胺藥異丙嗪所致過敏性低血壓研究的結果，該研究強調(diào)了腸外抗組胺藥的潛在風險[25]。WAO指南引用的一項隊列研究表明，鑒于第二代抗組胺藥起效較快且不良反應較小，建議聯(lián)用第二代抗組胺藥和腎上腺素，避免靜脈注射第一代抗組胺藥[11]。

4 糖皮質激素的應用

4.1作用機制 糖皮質激素(靜脈注射氫化可的松或甲潑尼龍、口服潑尼松或潑尼松龍)可關閉許多促炎蛋白活化基因編碼的轉錄，需幾小時才能起效，通常用于預防和緩解長期或雙相過敏反應[1]。

4.2EAACI指南推薦糖皮質激素作為三線用藥 EAACI指南指出，全身性糖皮質激素可用于降低晚期呼吸系統(tǒng)癥狀的風險，大劑量霧化吸入糖皮質激素可能有利于改善上呼吸道阻塞癥狀(V類證據(jù))；一線和二線治療結束后，可將糖皮質激素作為過敏反應的三線用藥；高劑量霧化吸入布地奈德可能有助于治療氣道水腫，建議用于伴有喘鳴的患者，此建議推薦等級為D級。

4.3WAO指南推薦糖皮質激素作為二線用藥 WAO指南推薦將糖皮質激素作為過敏反應的二線用藥，并指出糖皮質激素的給藥劑量源于急性哮喘治療方案，給藥途徑取決于發(fā)作的嚴重程度[1]。口服或靜脈注射糖皮質激素可以預防延遲性過敏反應癥狀，尤其是在伴有哮喘或雙相反應患者中，但這尚未得到證實。Cochrane系統(tǒng)評價未發(fā)現(xiàn)任何關于糖皮質激素在過敏反應中的有效性證據(jù)。WAO指南指出，目前關于糖皮質激素在過敏反應中的使用存在爭議，越來越多的證據(jù)表明糖皮質激素可能在過敏反應急救中沒有益處，甚至可能有害。CAMPBELL等[26]指出，缺乏可靠的證據(jù)支持在過敏反應中常規(guī)使用糖皮質激素，RCUK過敏反應工作組明確建議不常規(guī)使用糖皮質激素治療過敏反應[8]。LIYANAGE等[27]的系統(tǒng)評價指出，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，糖皮質激素可能有益，而且尚無證據(jù)表明在過敏反應緊急治療中使用糖皮質激素會產(chǎn)生不良后果。目前仍需進一步研究來闡明糖皮質激素治療是否能減少過敏反應中雙相反應的發(fā)生。

5 腎上腺素能β2受體激動劑的應用

EAACI指南推薦應吸入短效β2受體激動劑以減輕過敏反應患者支氣管收縮癥狀，推薦等級為D級(V類證據(jù))；輕度喘息初期可能僅使用吸入的短效β2受體激動劑進行治療，如5 min內(nèi)沒有反應，應給予肌內(nèi)注射腎上腺素，此建議推薦等級為D級。WAO指南指出，在有過敏反應和支氣管狹窄癥狀的患者中，可給予吸入短效β2受體激動劑，但若存在持續(xù)癥狀，吸入或霧化給藥的支氣管擴張劑不能替代肌內(nèi)腎上腺素的重復給藥。證據(jù)基礎源于急性哮喘的治療方案，尚無相關研究證據(jù)支持。

6 其他藥物的應用

EAACI指南和WAO指南指出，胰高血糖素腸外給藥可治療對腎上腺素無反應的過敏患者，特別是服用β受體阻斷藥的患者，此建議推薦等級為D級。證據(jù)基于一項回顧性研究[28]，該研究指出，當所有其他公認的治療都失敗時，胰高血糖素腸外給藥可能對服用常規(guī)β受體阻斷藥過敏性休克患者有益，但臨床證據(jù)源于病例報告，因而證據(jù)質量有限。

7 討論

嚴重過敏反應是臨床緊急情況，嚴重時可能危及患者生命，通常基于臨床癥狀和體征來診斷，過敏測試通常有助于準確識別觸發(fā)因素。其嚴重程度評分系統(tǒng)對患者的治療決策意義重大，但目前國際上對其尚未達成共識。本文對2014年EAACI指南和2020年WAO指南中嚴重過敏反應藥物急救管理部分內(nèi)容進行解讀，列舉了引文證據(jù)內(nèi)容與證據(jù)水平，真實反饋了指南建議的推薦等級和證據(jù)來源，并對當前最新研究證據(jù)進行了補充分析。

7.1兩部指南內(nèi)容和形式的差異 EAACI指南全面闡述和討論了嚴重過敏反應的定義、危險因素、臨床癥狀、診斷標準、鑒別診斷、治療、預防、長期管理和教育培訓，推薦將腎上腺素能β2受體激動劑作為過敏反應的二線用藥，抗組胺藥物和糖皮質激素作為三線用藥。WAO指南關注嚴重過敏反應的觸發(fā)和協(xié)同因素、診斷、治療、出院后管理和預防，特別強調(diào)了初始基礎治療及腎上腺素的使用，并將腎上腺素能β2受體激動劑、抗組胺藥和糖皮質激素均作為二線用藥。在EAACI和WAO兩部指南中，EAACI指南以推薦意見的形式給出建議，列舉了明確的證據(jù)等級和推薦強度，其推薦強度基于證據(jù)質量，并權衡利弊而形成，而WAO指南并未提及，推薦意見不明晰。

7.2缺乏高質量研究證據(jù) 兩部指南一致認為，肌內(nèi)注射腎上腺素是過敏反應的一線干預措施，但目前仍缺乏強有力的研究評估其有效性[29]。關于腎上腺素的給藥方案，需要藥動學研究以確定最佳給藥劑量和給藥間隔，并加強腎上腺素其他給藥途徑的相關研究。EAACI指南和WAO指南二線和三線用藥的證據(jù)基礎仍有待加強，仍需隨機對照研究來評估全身性糖皮質激素在預防遲發(fā)型過敏反應的有效性，關于聯(lián)用抗組胺藥是否能改善過敏反應患者呼吸或心血管功能的隨機對照研究有待補充。關于過敏反應文獻的系統(tǒng)綜述表明該領域缺乏高質量的證據(jù)支持當前的治療決策，循證證據(jù)仍有待補充[29]，應對現(xiàn)實環(huán)境中有過敏反應風險患者進行大規(guī)模前瞻性隊列研究，以便更清楚地了解與每個因素相關的風險大小[30]，以使患者獲益。

7.3兩部指南對我國指南制訂的啟示 國內(nèi)外醫(yī)療條件和衛(wèi)生意識等方面均存在較大差異，國外指南在國內(nèi)的適用性仍待驗證，國內(nèi)對于嚴重過敏反應急救用藥的管理有待加強，對腎上腺素作為一線用藥的重要性仍缺乏認識，應明確腎上腺素的給藥時機、給藥途徑和給藥劑量，并提高二三線用藥合理性。目前國內(nèi)對于嚴重過敏反應的認識嚴重不足，《嚴重過敏反應急救指南》尚未正式發(fā)布，僅刊出了該指南關于嚴重過敏反應診斷、救治和救治后管理的26條推薦意見[31]，并確定了需要納入的臨床問題與結局指標[32]。由于各國醫(yī)療資源存在差異，醫(yī)護人員根據(jù)現(xiàn)有指南與共識進行的臨床決策，以及患者對疾病的認知有所不同，因此，應關注國外指南的推薦意見是否適合本國國情，重點考慮該領域最佳證據(jù)在嚴重過敏反應急救過程中的應用，制訂適合我國國情的嚴重過敏反應救治指南有利于該疾病的管理。此外，國外隨機對照試驗、系統(tǒng)評價和Meta分析研究相較于國內(nèi)范圍更廣，國內(nèi)應加強相關研究以彌補不足。

總之，EAACI指南和最新版WAO指南在嚴重過敏反應急救管理方案中的引文證據(jù)均支持將腎上腺素作為一線用藥，而對于抗組胺藥、腎上腺素能β2受體激動劑和糖皮質激素推薦意見有所不同。指南間存在的分歧仍需通過進一步的研究來解決，高質量的研究證據(jù)則需要更多的大規(guī)模前瞻性隊列研究加以補充。