韓麗珠,尹琪楠,邊原,黃雪飛,雷洋,唐凌茜,童榮生
(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學附屬醫(yī)院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)
自2017年全面更新的加拿大心血管學會(Canadian Cardiovascular Society,CCS)和加拿大心力衰竭學會(Canadian Heart Failure Society,CHFS)心力衰竭(心衰)管理指南以來[1-2],出現(xiàn)了大量與射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者治療相關(guān)的新證據(jù)。2021年4月發(fā)布的《CCS/CHFS心衰指南更新:定義新的射血分數(shù)降低心力衰竭治療的藥理學標準》(以下簡稱指南)在現(xiàn)有證據(jù)的基礎上定義了HFrEF患者的最新治療標準,包括血管緊張肽受體-腦啡肽酶抑制藥(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)、竇房結(jié)抑制藥、鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium glucose transport 2,SGLT2)抑制藥和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激動藥,以及成熟的和傳統(tǒng)的HFrEF治療。本指南更新范圍僅限于針對HFrEF患者的關(guān)鍵藥物治療。
HFrEF患者常規(guī)采用4類不同機制的藥物進行標準治療??山档痛蠖鄶?shù)患者心血管死亡率和因心力衰竭住院(hospitalization for HF,HHF)的藥物包括:①針對腎素-血管緊張肽-醛固酮系統(tǒng)的治療藥物應包括ARNI作為一線治療;②β受體阻斷藥;③醛固酮受體拮抗藥(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA);④SGLT2抑制藥。除此標準治療外,一些有益于HFrEF某些亞群患者的其他藥物治療,應在有適應證的患者啟動并進行劑量調(diào)整,包括伊伐布雷定(竇房結(jié)抑制藥)、維利西呱(sGC激動藥)、地高辛和肼屈嗪/硝酸鹽。表1為該指南根據(jù)臨床情況使用各種HFrEF療法的現(xiàn)有證據(jù)的質(zhì)量。
表1 根據(jù)臨床情況使用每種療法的有效證據(jù)的質(zhì)量
ACEI.血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥;ARB.血管緊張肽受體拮抗藥;H-ISDN.肼屈嗪和硝酸異山梨酯。①在心衰住院期間使用HFrEF療法的證據(jù)主要來自患者入院穩(wěn)定后的研究;②ACEI/ARB和MRA用于心衰住院治療的證據(jù)主要來源于對心肌梗死后高?;颊叩难芯浚虎圩罱腟OLOIST-WHF(索格列凈對2型糖尿病惡化性心力衰竭血流動力學穩(wěn)定患者臨床結(jié)局的影響)試驗表明,對于因心力衰竭住院后病情穩(wěn)定的糖尿病患者,在出院前或出院后不久使用索格列凈安全。正在進行的隨機對照試驗將進一步評估一系列心衰患者(包括非糖尿病患者)啟動SGLT2抑制藥的有效性和安全性。
ACEI.angiotensin converting enzyme inhibitor;ARB.angiotensin receptor blocker;H-ISDN.hydralazine and isosorbide dinitrate.①Evidence for prescribing HFrEF therapies in the setting of HF hospitalization is derived primarily from studies in which patients had been stabilized after admission;②Evidence for ACEI/ARB and MRA use in the setting of HF hospitalization is derived primarily from studies of high-risk post myocardial infarction patients;③The recent SOLOIST-WHF (Effect of Sotagliflozin on Clinical Outcomes in Hemodynamically Stable Patients with Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure) trial showed that sotagliflozin could be safely prescribed before discharge or shortly after discharge in patients with diabetes who were stabilized after hospitalization for heart failure. Ongoing randomized controlled trials will further evaluate the efficacy and safety of initiating SGLT2 inhibitors in a spectrum of HF patients,including those without diabetes.
簡化的HFrEF治療路徑見圖1。該治療路徑適用于大多數(shù)患者,但不能解決個體化治療管理的所有問題。根據(jù)臨床實踐所在??撇煌?,非??漆t(yī)生應先考慮本指南的標準治療方案,而個體化藥學干預需要專科醫(yī)生提供意見。
圖1展示的路徑具有最佳的循證證據(jù)及專家組所達成的共識,但迄今為止尚無證據(jù)針對多種心衰治療藥物啟動和調(diào)整的確切方法。例如,根據(jù)臨床特點,同時調(diào)整不同類別藥物的劑量(“并行”方法),而不是完全滴定一種藥物的劑量后再啟動另一種藥物(“嚴格順序”方法)可能是更可取的辦法。盡管目前加入心衰方案較新的藥物,如ARNI和SGLT2抑制藥是在使用β-受體阻斷藥、MRAs和ACEI/ARB的背景較高患者中進行的評估,但目前對HFrEF患者的藥物處方進行固定序列尚無統(tǒng)一意見。但專家組一致認為所有4類治療藥物都應該考慮用于HFrEF患者。
圖1 HFrEF管理的簡化治療路徑
1.1指南建議 建議1:建議在無禁忌證的情況下,對HFrEF患者進行藥物聯(lián)合治療,包括以下每一類中的一種循證藥物,①ARNI(或ACEI/ARB);②β受體阻斷藥;③MRAs;④SGLT2抑制藥(強烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))。建議2:建議優(yōu)先使用臨床試驗證明有益的藥物目標劑量作為最佳藥物治療。如果目標劑量不能達到,最大耐受劑量是可接受的(表2,強烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。
表2 HFrEF患者標準治療及其初始和最佳劑量目標
1.2指南Tips Tip 1:心衰確診后,應盡快嘗試調(diào)整藥物。在診斷后3~6個月內(nèi)將前述4類治療藥物同時滴定至目標劑量或最大耐受劑量;Tip 2:由于ARNI在治療HFrEF方面證據(jù)優(yōu)于ACEIs或ARBs,應優(yōu)先考慮將ARNI作為一線心衰治療的指南指導的藥物治療(guideline-directed medical therapy, GDMT);Tip 3:如果前述4種改善遠期預后的藥物不能耐受(如低血壓、低心率或腎功能不全),則應仔細評估改善癥狀的合并用藥(如利尿藥)是否可以減量或停藥;Tip 4:在急性并發(fā)癥期間,HFrEF的GDMT應該繼續(xù)以常規(guī)劑量進行,除非不可耐受或者可能加重疾病惡化。住院期間因個體化因素暫停的GDMT應盡量在出院前重新啟動;Tip 5:如果出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥,GDMT可能暫停使用,一般來說,可根據(jù)患者具體情況先考慮劑量減半,并在用藥后重新評估患者癥狀體征及輔助檢查結(jié)果,如果已經(jīng)減量且患者體征平穩(wěn),應盡快恢復之前的耐受劑量;Tip 6:如果GDMT持續(xù)出現(xiàn)癥狀性低血壓,考慮重新規(guī)劃影響血壓藥物的用藥時間,避免低血壓的發(fā)生。
目前ARNI對于慢性HFrEF患者的治療證據(jù)不斷更新,體現(xiàn)了其改善這類患者遠期預后的藥物治療地位。PARADIGM-HF試驗研究顯示,在已經(jīng)接受依那普利最大耐受劑量的慢性心力衰竭患者中,ARNI效果優(yōu)于依那普利。TRANSITION試驗表明,左室射血分數(shù)( left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%的慢性心衰急性加重的住院患者與出院后開始給予ARNI治療(出院后平均10 d)的患者相比,住院日中位數(shù)為7時開始ARNI治療是安全的。PIONEER-HF試驗及其開放標簽擴展研究進一步支持將ARNI作為新發(fā)或腎素-血管緊張肽系統(tǒng)抑制藥(renin-angiotensin system inhibitor,RASI)初治HFrEF患者的一線治療方案。與依那普利相比,從基線到第4周時,住院期間開始服用沙庫巴曲-纈沙坦可使N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro hormone brain natriuretic peptide,NT-proBNP)值降低更加顯著(NT-proBNP平均時間變化,-46.7%vs25.3%)。在院接受ARNI治療的患者隨后HHF或CV死亡率低于在8周后轉(zhuǎn)為ARNI的患者(13.0%vs18.1%,P=0.03)。最近一項分析顯示,沙庫巴曲-纈沙坦在不同劑量水平上的療效和安全性大致相似,因此患者應盡早啟動沙庫巴曲-纈沙坦藥物治療方案,以改善其遠期預后[3]。
2.1指南建議 建議3:對于接受適當劑量GDMT治療但仍有癥狀的患者,建議用ARNI代替ACEI或ARB以減少死亡、心衰住院和減輕癥狀(強烈建議,高質(zhì)量證據(jù));建議4:建議因HFrEF急性失代償性入院的患者在病情穩(wěn)定后出院前從ACEI或ARB轉(zhuǎn)為ARNI(強烈建議;中等質(zhì)量證據(jù));建議5:建議對入院的新診斷為HFrEF的患者,應將ARNI作為一線治療,作為ACEI或ARB的替代方案(弱推薦;中等質(zhì)量證據(jù))。
2.2指南Tips Tip 1:對于適合切換到ARNI的患者,ACEI可以在入院時停用,36 h后啟用ARNI;對于住院時使用ARB的患者,無需36 h洗脫期;Tip 2:在住院和門診心衰患者中,以前未接觸過ACEI或ARB,若血壓和腎功能/血鉀水平允許,應將ARNI作為一線治療;Tip 3:ARNI可能減少利尿藥需求,在開始ARNI治療時應謹慎評估利尿藥劑量。
慢性心衰急性失代償患者住院期間ACEI/ARB的啟動和延續(xù):ACEI和ARB在急性或惡化的心衰早期治療中沒有明確作用,因為沒有關(guān)于住院ACEI/ARB啟動的可靠的隨機對照試驗數(shù)據(jù)。GWTG-HF登記的觀察數(shù)據(jù)顯示,在16 052例患者中,出院前開始ACEI/ARB治療的患者在1年內(nèi)死亡率和再入院率較低。然而,大量因HFrEF住院的患者血流動力學惡化和(或)腎功能惡化,可能限制了該類藥物的適用。一項分析顯示,由于急性腎損傷(57%)、低血壓(23%)和高鉀血癥(10%),ACEI/ARB藥物被減量使用或停用;入院時血清肌酐和收縮壓是院內(nèi)減量或停用的重要獨立預測因子[4]。研究顯示,與終止ACEI/ARB治療的患者相比,啟動ACEI/ARB治療的患者30 d再住院率(18%vs24%)和全因死亡率(7%vs14%)更低。
急性心肌梗死后使用ACEI/ARB:ACEIs應用于LVEF受損(<40%)的患者或在心肌梗死后早期經(jīng)歷過心衰的患者。一項針對ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)后早期啟動ACEI(0~36 h)的4項試驗的系統(tǒng)綜述顯示,與安慰藥相比,30 d死亡率降低7%。重要的是,40%的生存獲益在治療第1天后出現(xiàn),這突顯了血流動力學穩(wěn)定患者早期開始ACEIs治療的價值。ARBs作為ACEIs的替代,在STEMI患者中進行了2項臨床試驗。OPTIMAAL試驗中,與卡托普利相比,氯沙坦未能顯示出優(yōu)于或不劣于卡托普利的主要終點(18%vs16%)。VALIANT試驗中,單獨服用纈沙坦、全劑量卡托普利或兩者兼用(80 mg,bid 和50 mg,tid),3組患者全因死亡率的主要終點相似(纈沙坦為19.9%,卡托普利為19.5%,兩者兼用19.3%),但接受卡托普利治療的患者更容易中斷治療。因此,按照試驗中使用的劑量計算,纈沙坦可以是ACEIs的替代藥物。
3.1指南建議 建議6:建議急性心肌梗死合并心衰或心肌梗死后LVEF<40%,安全的情況下盡早使用ACEI或ARB(ACEI不耐受的患者)(強烈推薦,高質(zhì)量證據(jù))。
3.2指南Tips Tip 1:ACEI不耐受是指不能耐受ACEI所致咳嗽(約10%)或血管性水腫(<1%)。此時ARB是一種合理選擇,但在接受ACEI治療時發(fā)生血管性水腫的患者應謹慎使用,因為有接受ARB治療后發(fā)生血管性水腫的病例報道;Tip 2:當使用ACEI或ARB時,在無少尿的情況下,血清肌酐升高或估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)最高可下降30%,如果沒有進一步惡化趨勢,則不需要立即減量,長期密切監(jiān)測即可;Tip3:血壓正常值下限的患者需要謹慎使用ACEI,盡管小劑量卡托普利有用于血流動力學波動患者,但并未經(jīng)隨機對照試驗驗證;Tip4:長效ACEIs如培哚普利或雷米普利在慢性心衰患者中低血壓的發(fā)生率較低,特別是在老年患者。
自2017年CCS/CHFS心衰管理指南以來,尚無在HFrEF患者中使用β受體阻斷藥的大型隨機臨床試驗發(fā)表。此前關(guān)于卡維地洛、琥珀酸美托洛爾緩釋片和比索洛爾的里程碑式試驗顯示,在基線水平上,HFrEF和紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)功能Ⅱ-Ⅳ級癥狀患者的死亡率和住院率明顯降低,心衰癥狀改善。對于心衰惡化入院的患者,穩(wěn)定患者出院前使用β受體阻斷藥可以改善短期和中期結(jié)果,而不會出現(xiàn)不耐受或住院時間延長?,F(xiàn)有證據(jù)表明,出院前未恢復使用β受體阻斷藥,死亡率和再次HHF比例更高。只要臨床可行,對于因心衰惡化住院的HFrEF患者,應在出院前考慮繼續(xù)或重啟β受體阻斷藥。
除了將β受體阻斷藥作為標準HFrEF治療的一部分外,以下關(guān)于在HFrEF中使用β受體阻斷藥的建議與2017年CCS/CHFS心衰管理指南保持不變。
指南建議,建議7:診斷為心衰后,包括住院期間,在血流動力學穩(wěn)定的情況下,盡早使用β受體阻斷藥。病情穩(wěn)定的患者不應等到出院后才開始β受體阻斷藥治療(強烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。建議8:NYHA Ⅳ級癥狀的患者在開始β受體阻斷藥治療前應病情穩(wěn)定(強烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。建議9:所有既往有心肌梗死的LVEF<40%的患者使用β受體阻斷藥(強烈建議,中等質(zhì)量證據(jù))。
盡管指南建議將MRAs作為心衰標準治療的一部分,但患者實際使用率并不高。最近US CHAMP-HF登記的一份報告顯示,無明確禁忌的HFrEF患者MRA使用率僅33.4%。基于RALES研究、EPHESUS研究和EMPAY-HF研究的數(shù)據(jù),支持在沒有嚴重腎功能不全或高鉀血癥的情況下使用MRA的臨床情況有3種:①LVEF≤35%和NYHA Ⅲ~Ⅳ級癥狀;②心肌梗死后伴有急性心衰體征和癥狀且LVEF≤40%,或者心肌梗死后伴有糖尿病且LVEF≤40%(無論心衰癥狀如何);③LVEF≤30%(或LVEF 31%~35%,QRS>130 ms),NYHA Ⅱ級癥狀,以及其他高風險特征(如年齡>55歲,6個月內(nèi)HHF,或BNP水平升高)。MRAs在心衰管理中更廣泛的作用得到高質(zhì)量證據(jù)的進一步支持。除了將MRAs納入HFrEF標準治療的一部分外,還更新了以下建議。
指南建議,建議10:建議對AMI和LVEF≤40%,并伴有心衰癥狀或糖尿病的患者進行MRA治療,以降低死亡率、心血管死亡率和心血管事件住院(強烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。
DAPA-HF試驗表明,達格列凈可顯著降低心衰首次惡化或心血管原因死亡的時間[HR=0.74,95%CI(0.65,0.85)];P<0.001)、HHF[HR=0.70,95%CI(0.59,0.83)]和心血管死亡[HR=0.82,95%CI(0.69,0.98)]的復合主要終點。重要的是,試驗中55%的患者在基線時沒有糖尿病,達格列凈在任何糖化血紅蛋白水平上的效果都相似。最近發(fā)表的EMPEROR-Reduced試驗表明,在有癥狀的HFrEF患者中,恩格列凈10 mg·d-1與安慰藥比較,在16個月的中位隨訪期間,恩格列凈組19.4%、安慰藥組24.7%的受試者發(fā)生心血管死亡或HHF[HR=0.75,95%CI(0.65,0.86)](P<0.001);該益處在糖尿病患者和非糖尿病患者中相當。綜上所述,這兩個里程碑式試驗的結(jié)果表明,SGLT2抑制藥降低了有癥狀HFrEF患者的發(fā)病率和死亡率,無論是否存在2型糖尿病。
指南建議,建議11:建議SGLT2抑制藥,如達格列凈或恩格列凈,用于伴有或不伴2型糖尿病的HFrEF患者以改善癥狀和生活質(zhì)量,降低HHF和(或)心血管死亡風險(強烈推薦,高質(zhì)量證據(jù))。建議12:SGLT2抑制藥,如恩格列凈、卡格列凈或達格列凈,用于治療2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者,以降低HHF和死亡風險(強烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。建議13:SGLT2抑制藥,如達格列凈,用于>50歲且伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病危險因素的2型糖尿病患者,以降低HHF風險(強烈推薦,高質(zhì)量證據(jù))。建議14:SGLT2抑制藥,如卡格列凈或達格列凈,用于有或沒有2型糖尿病的蛋白尿腎病患者,以降低HHF和腎臟疾病進展風險(強烈建議,高質(zhì)量證據(jù))。
靜息心率獨立預測心血管事件,包括HHF和死亡。在系統(tǒng)綜述中,推測β受體阻斷藥治療HFrEF患者受益的一個主要因素可能是其降低心率作用。
伊伐布雷定選擇性地抑制竇房結(jié)的去極化If,從而降低心率,但不降低血壓或心肌收縮力。SHIFT試驗研究了慢性癥狀性HFrEF患者使用伊伐布雷定,與安慰藥相比,伊伐布雷定的心血管死亡或HHF的主要結(jié)局降低了18%,這主要是由于HHF的減少(RRR=26%)。在靜息心率>77次·min-1的亞組患者中,伊伐布雷定對包括主要終點[HR=0.76,95%CI(0.68,0.85);P<0.000 1]、全因死亡率[HR=0.83,95%CI(0.72,0.96);P=0.010 9]和心血管死亡率[HR=0.83,95%CI(0.71,0.97);P=0.016 6]在內(nèi)的預后降低更明顯。在685例基線未服用β受體阻斷藥患者中,伊伐布雷定降低了主要終點,[HR=0.68,95%CI(0.52,0.88)]。除慢性穩(wěn)定性心衰外,小型研究表明,住院期間額外使用伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻斷藥安全,且耐受性良好。
指南建議,建議15:伊伐布雷定用于HFrEF患者,盡管接受GDMT治療,靜息心率仍≥70次·min-1且為竇性心律,以預防心血管死亡和HHF(強烈推薦,高質(zhì)量證據(jù))。
指南Tips:伊伐布雷定對老年人耐受性良好,起始劑量可為2.5 mg,bid。
sGC激動藥,如維利西呱,可以直接促進環(huán)磷酸鳥苷(cydic guanylate monophosphate,GMP)產(chǎn)生,并增強內(nèi)源性sGC對一氧化氮(nitric oxide,NO)的敏感性。VICTORIA試驗,在晚期功能性癥狀患者中,與標準治療相比,維利西呱組心血管死亡或首次HHF的主要復合終點顯著較低[HR=0.9,95%CI(0.82,0.98);P=0.019],這主要是由于HHF減少。從安全性角度看,維利西呱組有更多低血壓,但這并不會導致腎功能不全,盡管入組eGFR臨界值相對較低[納入人群eGFR≥15 mL·min-1·(m2)-1]。
8.1指南建議 建議16:對于在過去6個月HHF和癥狀惡化的HFrEF患者,建議在最佳心衰療法基礎上考慮加用維利西呱,以降低HHF風險(條件推薦,中等質(zhì)量證據(jù))。
8.2指南Tips 來自VICTORIA試驗的亞組分析表明,利鈉肽水平非常高的患者對維利西呱的臨床反應可能減弱。
目前的研究都沒有對HFrEF療法中地高辛的相對益處或危害提供有意義的見解。
9.1指南建議 建議17:在慢性心衰、新發(fā)心衰或心衰住院患者中,盡管使用最佳耐受劑量β受體阻斷藥治療,但心室率控制不佳和(或)持續(xù)癥狀的HFrEF和房顫患者,建議考慮使用地高辛(弱推薦,低質(zhì)量證據(jù));建議18:對于竇性心律HFrEF患者,盡管給予適當劑量的GDMT,但仍有中度至重度癥狀的患者,建議應考慮地高辛以緩解癥狀和減少住院(弱推薦,中等質(zhì)量證據(jù))。
9.2指南Tips Tip:在正在接受GDMT的HFrEF住院老年患者,停止入院前的地高辛治療可能產(chǎn)生有害影響。
H-ISDN聯(lián)合使用在國內(nèi)應用較少。
指南建議,建議19:對于因高鉀血癥、腎功能障礙或其他禁忌證而不能耐受ACEI、ARB或ARNI的HFrEF患者,在以下情況可考慮使用H-ISDN進行治療,①慢性心衰(強烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù));②新發(fā)心衰(弱推薦,低質(zhì)量證據(jù));③HHF(弱推薦,低質(zhì)量證據(jù))。建議20:對于有HFrEF和晚期癥狀的黑人患者,除適當劑量的標準GDMT治療外,建議考慮H-ISDN治療(強烈建議,中等質(zhì)量證據(jù))。
CCS/CHFS心衰指南的更新預示著HFrEF患者臨床治療方法的轉(zhuǎn)變,可能具有重要的實踐意義。目前尚有許多不確定領域和不斷發(fā)展的證據(jù),例如:①心肌梗死后心衰患者是否應使用ARNIs:相關(guān)試驗[PARADISE-MI;NCT02924727]已經(jīng)完成登記;②HFrEF患者HHF期間是否應該開始SGLT2抑制藥治療:最近發(fā)布的SOLOIST-WHF試驗顯示,與安慰藥相比,索格列凈顯著降低了達到心血管死亡、HHF或緊急心衰就診的主要終點風險;另外達格列凈[DAPA ACT HF-TIMI 68]和恩格列凈[MPULSE;NCT04157751]的試驗正在進行中;③肌球蛋白激動藥在治療HFrEF患者中是否起作用:在GALACTIC-HF試驗中,與安慰藥相比,Omecamtiv mecarbil (OM,一種肌球蛋白激活藥)降低了HHF或緊急心衰就診或心血管死亡主要復合終點的發(fā)生率,但在高危心衰人群中的作用相對較小。HFrEF的臨床治療還需要證據(jù)來指導最佳實踐方法,但無論何種臨床情況,始終接受本更新指南中概述的最佳醫(yī)療治療的新標準至關(guān)重要。