高月 唐芳 馬武開 蘭維婭 蔣總 蔡鑫 樊梅 金澤旭 秦瑤 彭金龍

【摘 要】 分泌型卷曲相關(guān)蛋白（sFRPS）作為一個可溶性蛋白家族，被認定為Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路的調(diào)節(jié)因子之一，對Wnt/β-catenin信號通路有雙向調(diào)節(jié)作用。其中，sFRPS對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)控受到其所處細胞環(huán)境、自身濃度和細胞膜上相關(guān)受體表達不同等因素影響。sFRPS通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路，或者直接作用于相關(guān)靶點，參與類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等風濕病的生理、病理改變，在維持骨穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)骨代謝中發(fā)揮作用。

【關(guān)鍵詞】 風濕病;分泌型卷曲相關(guān)蛋白;Wnt/β-catenin信號通路;研究進展;綜述

風濕病是以炎癥產(chǎn)生和組織退化為主要特征，從而影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織的一類疾病[1-2]。

Wnt信號通路及其相關(guān)因子的異常表達與多種風濕病有關(guān)，尤其是在類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）等與骨關(guān)節(jié)病變相關(guān)的風濕病中。Wnt信號通路不僅參與胚胎發(fā)育時期的骨骼或組織生成，也能夠調(diào)節(jié)成人體內(nèi)的組織穩(wěn)態(tài)，其異常激活會導致癌癥、關(guān)節(jié)軟骨破壞等，但當其被抑制時也會阻礙傷口愈合、骨形成等[3]。其中Wnt蛋白在關(guān)節(jié)軟骨的生長、穩(wěn)態(tài)維持及退化過程中起主要調(diào)節(jié)作用[4]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族（sFRPS）作為Wnt信號通路的細胞外調(diào)節(jié)因子之一，既可以與Wnt蛋白結(jié)合，也可以與細胞膜上受體卷曲蛋白（FZD）結(jié)合，影響Wnt信號通路的表達。sFRPS與Wnt配體、FZD受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）等相互作用，也能在骨、關(guān)節(jié)軟骨形成及組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持過程中起作用，與風濕病的產(chǎn)生有一定關(guān)系。

1 Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路

CABRERA等科學家在1987年確定了小鼠乳腺腫瘤病毒中的Int-1基因與果蠅無翅基因同源，隨后NUSSE等科學家將Int-1基因命名為Wnt基因家族[5]。同時，由Wnt家族參與的Wnt信號通路可以被分成3條不同的通路，分別為1條經(jīng)典信號通路——Wnt/β-catenin信號通路，2條非經(jīng)典信號通路——Wnt/Ca2+信號通路和平面信號極性信號通路（Wnt/PCP）。這3條Wnt信號通路都可通過Wnt配體與FZD受體的結(jié)合而被激活。在哺乳類動物中，有19種不同的Wnt配體和10種FZD受體，這19種不同的配體都是長度為350～400個氨基酸的分泌型糖蛋白，結(jié)構(gòu)中都包含23～24個半胱氨酸殘基[6]。10種FZD受體都是7通道跨膜蛋白[7]，其富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域CRD有120個半胱氨酸殘基，其中有10個保守的半胱氨酸基因序列，通過二硫橋連接[8]。具體來講，Wnt信號通路的激活是依靠FZD受體中可溶性結(jié)構(gòu)域CRD與Wnt配體結(jié)合而成[9]。

其中，經(jīng)典信號通路是一類主要由β-catenin介導的、多種蛋白參與的高度保守的信號通路[10]。近年來，關(guān)于這條信號通路的作用機制研究受到越來越多的關(guān)注，其從胚胎時期至人生長發(fā)育期間，參與細胞增殖、分化、凋亡，影響人體各種生理、病理過程。當FZD受體與單跨膜分子低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP5/LRP6）協(xié)同，形成FZD-LRP二聚體時結(jié)合Wnt配體，Wnt/β-catenin信號通路激活。隨后，LRP尾部被糖原合成酶激酶（GSK-3β）磷酸化后，招募支架蛋白Axin，誘導酪氨酸蛋白激酶Ⅰ散亂蛋白（Dsh/Dvl）磷酸化，使包含Axin、β-catenin、GSK-3β等物質(zhì)的破壞復合體降解，從而抑制β-catenin磷酸化，使β-catenin在細胞質(zhì)內(nèi)積累，最終進入細胞核內(nèi)與T細胞因子/淋巴樣增強因子（TCF/LEF）結(jié)合，參與相關(guān)靶基因的表達或轉(zhuǎn)錄，如作用于基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）等[11]。

2 sFRPS與Wnt/β-catenin信號通路

哺乳動物中表達的sFRPS家族由5種分泌型糖蛋白組成，分別是sFRP1、sFRP2、FRZB/sFRP3、sFRP4和sFRP5。根據(jù)基因序列的同源性，sFRPS家族又被細分為兩個密切相關(guān)的子集，sFRP1、sFRP2和sFRP5為一個子集，F(xiàn)RZB/sFRP3、sFRP4為另一個子集[12]。每個sFRP長度約為300個氨基酸，具有N端結(jié)構(gòu)域CRD和C端為紡錘蛋白樣的netrin結(jié)構(gòu)域（NTR）[13]。sFRPS能夠與FZD受體競爭性結(jié)合Wnt配體，因為sFRPS的CRD結(jié)構(gòu)域與Wnt信號通路中FZD受體的CRD結(jié)構(gòu)域有30%～50%的序列同源性，其保守區(qū)域中存在10個半胱氨酸殘基[14-15]。sFRPS作為Wnt信號通路的細胞外調(diào)節(jié)因子之一，廣泛介導細胞間的信息傳遞，或者通過其他途徑參與人體的生命活動過程。

以前普遍認為，sFRPS只是Wnt/β-catenin信號通路的抑制劑之一。但是，近年來越來越多研究認為，sFRPS對這條信號通路有雙向調(diào)節(jié)作用。sFRPS對它的調(diào)控可分為以下幾種途徑：①Wnt配體與sFRPS結(jié)合后阻礙Wnt配體與FZD受體的結(jié)合位點，從而抑制信號通路。有實驗從非洲爪蟾蜍中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RZB/sFRP3與Wnt8結(jié)合后阻斷Wnt8的信號傳遞，使其不能與FZD受體結(jié)合[13]。②sFRPS與Fz受體結(jié)合，起到抑制作用。③sFRPS與Wnt配體形成復合體，在一定條件下sFRPS可作為Wnt轉(zhuǎn)運蛋白而增強Wnt信號[13]，隨后Wnt配體與Fz受體結(jié)合，起到激活信號通路的作用。

sFRPS主要通過影響Wnt信號對其經(jīng)典信號通路進行雙向調(diào)控，但它對Wnt信號的影響取決于FZD受體表達水平、自身的濃度和所處細胞環(huán)境等。目前，sFRPS與Wnt3a之間的作用機制研究受到較多關(guān)注。LIANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)，sFRP1、sFRP2和sFRP5在細胞外易與Wnt3a結(jié)合，而sFRP4與sFRP3則不與之結(jié)合。XAVIER等[17]實驗表明，在L929細胞系中，F(xiàn)ZD5異位表達時，sFRP1增強Wnt3a信號;當FZD2過度表達時，sFRP1則會抑制Wnt/β-catenin信號通路。XAVIER等[17-18]實驗研究表明，在L929細胞系中，低濃度和高濃度的sFRP1和sFRP2都會抑制Wnt3a信號，然而在HEK293/STE細胞系中，低濃度sFRP1會增強Wnt3a信號，高濃度sFRP1會減弱Wnt3a信號。VON MARSCHALL等[19]實驗研究表明，在HEK293A細胞系中，sFRPS2能通過增強Wnt3a信號，從而保持β-catenin水平穩(wěn)定，激活Wnt/β-catenin信號通路，保證β-catenin與TCF在細胞核內(nèi)結(jié)合。sFRPS與Wnt/β-catenin信號通路之間關(guān)系復雜，并且仍然存在爭議，還需要更多的研究以更加明確兩者間的作用機制。

3 sFRPS與風濕病

3.1 sFRPS與RA RA以滑膜組織產(chǎn)生炎癥、關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)損傷、骨吸收等為主要病理表現(xiàn)[20]。成纖維樣滑膜細胞（FLS）在RA病理過程中起重要作用，能夠通過釋放基質(zhì)降解酶和炎癥介質(zhì)如前列腺素、一氧化氮等導致軟骨組織破壞與炎癥形成[21]。Wnt/β-catenin信號通路已經(jīng)被證實為刺激FLS活性的信號通路之一。MAHMOUD等[22]實驗表明，在RA患者FLS中，低濃度sFRP3通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路中β-catenin水平，從而緩解RA患者炎癥反應，減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞。在RA患者骨代謝的病理過程中，Wnt/β-catenin信號通路在調(diào)節(jié)成骨細胞分化和成骨基質(zhì)形成過程中也會起到重要作用[23-24]。GINTING等[25]研究表明，sFRP1會與Wnt配體結(jié)合抑制此信號通路，最終導致成骨細胞的增殖、分化被抑制，RA患者表現(xiàn)出骨流失的臨床癥狀。

除了通過經(jīng)典信號通路影響炎癥的產(chǎn)生外，sFRPS也可以直接作用于相關(guān)靶點上，參與RA患者的病理改變。CLAUDEL等[13，22]研究表明，在RA患者FLS中，sFRP3能夠直接抑制纖連蛋白（Fn）表達，降低其活性。但是，F(xiàn)n作為β-catenin的下游效應基因之一，能減少FLS與巨噬細胞在軟骨表面吸附，從而緩解RA患者的炎癥反應和關(guān)節(jié)軟骨損害程度。LEE等[26]實驗表明，sFRP1能促進輔助性T細胞17（Th17）分泌白細胞介素-17（IL-17），IL-17分泌促炎因子，誘導關(guān)節(jié)血管翳生成。

綜上所述，RA的病因和發(fā)病機制復雜，目前仍然處于研究階段。然而，sFRPS的種類不同，作用機制和靶點不同會導致RA患者發(fā)生相反的病理改變。sFRPS與RA的相關(guān)性實驗研究較少，其在RA中的作用機制有待進一步明確。

3.2 sFRPS與OA OA病理特征包括進行性關(guān)節(jié)軟骨退化、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成、滑膜組織出現(xiàn)炎癥和增生、膝關(guān)節(jié)韌帶和半月板退化、關(guān)節(jié)囊增厚等[27]。當OA發(fā)展到后期會產(chǎn)生關(guān)節(jié)畸形、僵直、關(guān)節(jié)活動受限伴嚴重疼痛表現(xiàn)。其中，關(guān)節(jié)軟骨退化是OA病程中最顯著的特征之一。軟骨細胞作為治療OA的潛在靶點得到廣泛的研究與關(guān)注，Wnt/β-catenin信號通路異常激活時會增強軟骨細胞分解代謝或者抑制細胞外基質(zhì)蛋白的基因表達，導致關(guān)節(jié)軟骨退化[28-29]。LORIES等[30]實驗表明，敲除FEZB/sFRP3基因的小鼠可能會使Wnt信號增強，導致關(guān)節(jié)軟骨損害或退化加重，從而使OA的癥狀加重。ZHONG等[31]實驗表明，在IL-1β誘導的大鼠軟骨細胞中，青蒿素上調(diào)FRZB/sFRP3的表達后抑制Wnt/β-catenin信號通路，從而發(fā)揮抗炎和軟骨保護作用。sFRP3的這一作用機制也許會為研究OA的治療提供潛在價值線索。但是，MAHMOUD等[22]實驗表明，在OA患者的FLS中，sFRP3能直接誘導基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）表達增加。MMP-3作為一種內(nèi)酯酶，通過降解各型膠原等以促進軟骨細胞和FLS中炎癥因子的釋放，最終加重OA患者的關(guān)節(jié)軟骨破壞程度[32]。

目前，OA與Wnt信號通路的相關(guān)性研究被廣泛關(guān)注，sFRPS作為此信號通路的調(diào)節(jié)因子之一，或許能夠為研究OA的治療方法拓寬思路。

3.3 sFRPS與OP OP是一種系統(tǒng)性的骨代謝疾病，其病理特征包括骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)惡化，這就會導致骨脆性增加，同時骨折風險大大提高[33]。Wnt/β-catenin信號通路是參與骨形成與骨重塑的信號通路之一，當它被激活時，β-catenin參與成骨細胞的分化、增殖和擴散過程[34]。LEE等[35]調(diào)查研究表明，在圍絕經(jīng)期婦女中，sFRP3和sFRP4的表達水平升高與OP的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。THYSEN等[36]實驗表明，sFRP3高水平表達時抑制Wnt/β-catenin信號通路，但同時能通過刺激鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ的生成而激活Wnt/Ca2+信號通路，使骨量增加。關(guān)于sFRP4，陳琨[37]實驗表明，sFRP4雖然可以同時抑制經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號通路，但其主要通過與Wnt5a結(jié)合，抑制Ror2/Jnk非經(jīng)典Wnt信號通路，從而達到抑制破骨細胞分化的目的。TAYLAN等[38]研究表明，Wnt/β-catenin信號通路促進骨保護素（OPG）分泌后可增強成骨細胞分化。sFRP1就可通過抑制此信號通路，減少OPG分泌，使成骨細胞生成減少，最終導致骨形成弱于骨吸收，增加OP患病風險。TANG等[39]研究表明，OP患者血清中sFRP1水平明顯升高。除Wnt信號通路外，核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路和絲裂原活化蛋白激酶信號通路同樣與骨代謝過程密切相關(guān)，sFRPS或許也可以通過這些信號通路影響成骨細胞和破骨細胞的增殖、分化，但sFRPS的作用機制還需要進一步的實驗研究來明確。

目前，對OP的研究主要集中在Wnt信號通路的抑制因子骨硬化蛋白上，對sFRPS的研究不多;但是，由上述可知，在經(jīng)典信號通路條件下，sFRP1、sFRP3、sFRP4都可以通過結(jié)合Wnt信號，如Wnt3a抑制此通路，阻止β-catenin參與成骨細胞增殖、分化。相反，sFRP3和sFRP4在兩條不同的非經(jīng)典信號通路中都能夠起到促進骨生長的目的。

4 小 結(jié)

Wnt信號通路通過參與細胞分化、增殖、凋亡，從而維持骨代謝、組織穩(wěn)態(tài)平衡等多種生理、病理過程。sFRPS作為Wnt信號通路的調(diào)節(jié)因子之一，同樣能夠在維持骨穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)骨代謝中發(fā)揮作用。sFRPS在維持足夠表達水平情況下，可以通過依賴或者不依賴Wnt信號通路的方式，參與RA、OA、OP等風濕病的生理、病理過程。但是，sFRPS家族通過Wnt信號通路作用于風濕病的機制研究還不完善和具體，目前只是對sFRP3和sFRP1在有關(guān)風濕病中的骨代謝和關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)維持方面的作用機制研究較完善。所以，還需要對sFRPS進行深入的研究，以期為風濕病的治療提供新線索。

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收稿日期：2021-06-11;修回日期：2021-07-20

基金項目：國家自然科學基金（81760866）;貴州省中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥科學技術(shù)研究專項（QZYY-2020-005）;貴州省中醫(yī)風濕免疫病臨床研究中心（黔科合平臺人才〔2020〕2202號）;貴州省中醫(yī)藥（民族醫(yī)藥）治療風濕病醫(yī)學平臺建設(shè)（黔科合平臺人才〔2018〕5707）;貴州省高層次創(chuàng)新型人才培養(yǎng)計劃-“百”層次人才項目（黔科合平臺人才〔2016〕5650）;國家重點研發(fā)計劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究重點專項（2017YFC1703904）

作者單位：1.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550002;2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003

通信作者：唐芳 貴州省貴陽市云巖區(qū)飛山街83號，64550932@qq.com