王衛(wèi)東

濟(jì)南市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250132

糖尿病是老年人群高發(fā)的疾病，由于血糖控制欠佳，合并高血壓、吸煙等危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增加，病程的進(jìn)展，常出現(xiàn)周圍血管病變及神經(jīng)病變，這些患者存在糖尿病足潰瘍和截肢的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。新版指南中明確地指出：糖尿病患者的下肢缺血應(yīng)通過最佳藥物治療、快速診斷、及時(shí)給予血管腔內(nèi)介入或開放外科手術(shù)等技術(shù)手段進(jìn)行血管重建，以取得良好的治療效果與保肢率。糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，糖尿病患者發(fā)生足潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)25%，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。

隨著血管介入技術(shù)不斷成熟，糖尿病足的治療效果明顯提高，但仍存在傷口難愈等問題。研究認(rèn)為糖尿病氧化應(yīng)激過度激活及持續(xù)炎癥狀態(tài)是糖尿病足患者傷口難愈的重要機(jī)制。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量、白介素（interleukin，IL）-6等炎癥反應(yīng)因子持續(xù)升高[5-8]。α-硫辛酸是臨床常用的一種強(qiáng)抗氧化劑，可有效清除自由基與活性氧，抑制自由基生成，并對(duì)糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變及下肢血管病變等有治療作用，有研究證實(shí)α-硫辛酸可改善局部炎癥反應(yīng)。該文選擇2019年1月—2021年2月在該院治療的糖尿病足4級(jí)以下患者62例，觀察介入治療聯(lián)合α-硫辛酸對(duì)糖尿病足的治療效果，從其探討對(duì)炎癥調(diào)控方面的作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院治療的糖尿病足4級(jí)以下患者62例，男34例，女28例，平均年齡（60±5）歲，將62例患者Wagner分級(jí)，在每一級(jí)中進(jìn)行隨機(jī)分組，將其分為對(duì)照組（31例）和α-硫辛酸治療組（31例）。所有患者行雙下肢血管造影（digital subtraction angiography，DSA），參照泛大西洋協(xié)作組共識(shí)（TASC）的股、腘動(dòng)脈的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，符合其中的A、B級(jí)。病變類型A：長度≤10 cm的單個(gè)狹窄，長度≤5 cm的單個(gè)閉塞。病變類型B:多個(gè)病變（狹窄或閉塞），每個(gè)均≤5 cm；≤15 cm且未累及生殖孔以下腘動(dòng)脈的單個(gè)狹窄式閉塞；單個(gè)或多個(gè)病變，脛血管的連續(xù)性未中斷而無需行旁路手術(shù)；長度≤5 cm的高度鈣化的閉塞段；單純腘動(dòng)脈狹窄。所有患者均存在不同程度的局部皮膚發(fā)涼、麻木、疼痛，按照Wagner分級(jí)4級(jí)（包括4級(jí)）以下。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2017年《糖尿病足診治指南標(biāo)準(zhǔn)》中糖尿病足的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；患者與家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞70歲；急性腦出血期者；3～6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、腦梗死者；下肢感染未控制或急性感染期者；肝、腎功能障礙者；心功能不全者；凝血障礙、出血傾向、造影劑過敏者；高血糖和高血壓控制不佳者。

1.3 方法

兩組均控制血糖、血壓、進(jìn)行抗炎、換藥等治療，要求空腹血糖≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L，血壓≤130 mmHg/80 mmHg。對(duì)照組接受內(nèi)膜下血管成形術(shù)、支架成形術(shù)、球囊擴(kuò)張等治療，在此過程中嚴(yán)格依據(jù)血管狀況。采用Seldinger’s穿刺技術(shù)，將穿刺點(diǎn)設(shè)定在患者健側(cè)股動(dòng)脈，逆行插管向患者肢體動(dòng)脈送入豬尾巴導(dǎo)管或Cobra導(dǎo)管，分別在患側(cè)肢體的各動(dòng)脈等造影。如果患者病變血管狹窄50%以上或閉塞，則給予其球囊擴(kuò)張或支架置入治療，用直徑2～4 mm血管球囊擴(kuò)張下肢節(jié)段性狹窄患者；如果患者嚴(yán)重狹窄，則應(yīng)用膨脹支架，不將支架置入腘動(dòng)脈以下。所有支架置入患者術(shù)后服用阿司匹林0.1 g，1次/d+氯比格雷75 mg，1次/d，并對(duì)凝血酶原時(shí)間進(jìn)行監(jiān)測。在上述基礎(chǔ)上給予α-硫辛酸治療組靜滴600 mgα-硫辛酸，1次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

治療第1、2、4周末觀察潰瘍處顏色、肉芽生長情況、潰瘍深度變化，測量潰瘍面積，觀察足部感覺變化和患者自覺癥狀改善情況。于治療前12～14 h空腹采肘靜脈血測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、TNF-α、IL-6，治療結(jié)束后重復(fù)開始時(shí)的項(xiàng)目檢測。治療前及治療后4周測定踝肱指數(shù)(ABI)和經(jīng)皮氧分壓（TcPO2)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

有效：下肢麻木或發(fā)涼、靜息痛、間歇性跛行等自覺癥狀在極大程度上減輕或消失、創(chuàng)面愈合40%～80%、病變降低1～2級(jí)；無效：下肢麻木或發(fā)涼、靜息痛、間歇性跛行等自覺癥狀沒有減輕或加重，創(chuàng)面愈合0%～40%或擴(kuò)大，病變沒有降低或提升1級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料的表達(dá)方式為（±s），采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的表達(dá)方式為[n（%）]，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料對(duì)比

治療前兩組患者靜脈血TC、TG、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、FBG、PBG、HbA1c比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料對(duì)比（±s）

表1 兩組患者基線資料對(duì)比（±s）

組別α-硫辛酸治療組（n=31）對(duì)照組（n=31）t值P值年齡（歲）60±5 61±5-0.670 0.505吸煙（年）15±4 14±5 1.411 0.163病史（年）TC（mmol/L）TG（mmol/L）BMI（kg/m2）10±6 11±5-1.548 0.154 4.6±2.1 4.8±2.2-0.317-0.752 2.8±0.7 2.7±0.7 0.171 0.864 24±4 24±3 0.324 0.813 FBG(mmol/L)PBG(mmol/L)12±4.0 13±3.9-0.659 0.513 9±2.8 9±2.9 0.269 0.845 HbA1c（%）9.2±1.9 9.4±2.0-0.997 0323

2.2 兩組患者療效比較

聯(lián)合治療組有效率（90.32%）高于對(duì)照組（61.29%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后ABI、TcPO2比較

α-硫辛酸治療組ABI、TcPO2較對(duì)照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后ABI、TcPO2比較（±s）

表3 兩組患者治療前后ABI、TcPO2比較（±s）

組別α-硫辛酸治療組（n=31）對(duì)照組（n=31）t值P值治療前0.80±0.17 0.81±0.18 0.041＞0.05 ABI TcPO2（kPa）左右左右治療后治療前治療后治療前治療后治療前 治療后1.0±0.2 0.8±0.18 3.255＜0.01 0.81±0.16 0.83±0.16 0.513＞0.05 1.03±0.20 0.89±0.16 2.960＜0.01 4.23±0.60 4.20±0.62 0.192＞0.05 4.78±0.42 4.42±0.56 2.870＜0.01 4.32±0.62 4.34±0.61 0.145＞0.05 4.81±0.46 4.42±0.58 2.931＜0.01

2.4 兩組患者治療前后IL-6及TNF-α比較

兩組患者治療后的IL-6、TNF-α水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，α-硫辛酸治療組的IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組IL-6、TNF-α對(duì)比

3 討論

糖尿病足是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，糖尿病足發(fā)生機(jī)制有以下原因：①外周血管病變；②神經(jīng)病變；③血液流變學(xué)異常；④感染。血管病變占糖尿病足成因的35%，主要是因?yàn)楦咛窃黾友ㄋ禺a(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時(shí)抗血液凝固功能缺損，導(dǎo)致微血管基底膜增厚，管腔狹窄，血栓形成。血循環(huán)障礙致皮膚、神經(jīng)營養(yǎng)障礙，出現(xiàn)疼痛、發(fā)麻癥狀，以致潰瘍發(fā)生[10]。糖尿病足患者一旦出現(xiàn)濕性壞疽或合并深部感染或感染侵犯致骨質(zhì)，患者往往面臨截肢的危險(xiǎn)。

血管重建能夠促進(jìn)糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞或狹窄患者截肢率的降低，血管腔內(nèi)治療是膝下動(dòng)脈血管再通治療的一線方案[11]。 因此，近年發(fā)展起來的微創(chuàng)介入技術(shù)如球襄動(dòng)脈擴(kuò)張成形術(shù)及支架置入術(shù)給糖尿病足患者帶來新的希望。介入治療在飛速發(fā)展的介入技術(shù)與材料的作用下逐漸成為一種新型有效治療方法，其具有較小的創(chuàng)傷、較快的恢復(fù)、較為確切的療效、較少的并發(fā)癥等特點(diǎn)，如果患者具有較差的身體條件、高齡，那么還可以重復(fù)手術(shù)等。其原因是開通或重建狹窄甚至閉塞的血管，增加下肢血液循環(huán)，提供患肢遠(yuǎn)端充分的血液供應(yīng)，血液中的藥物亦可到達(dá)遠(yuǎn)端發(fā)揮療效，從而緩解靜息痛或促使?jié)冇蟍12-13]。相關(guān)學(xué)者對(duì)20例患者進(jìn)行經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)血運(yùn)重建，19例成功，平均隨訪642 d發(fā)現(xiàn)病情得到明顯改善[14]。相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組在有效性、潰瘍復(fù)發(fā)及截肢等方面均明顯優(yōu)于藥物治療組[15]。糖尿病足合并下肢動(dòng)脈粥樣硬化，往往從膝下血管開始狹窄并逐漸出現(xiàn)閉塞，嚴(yán)重者膝下三支大血管出現(xiàn)閉塞，導(dǎo)致大量新生血管網(wǎng)的形成。介入治療下肢嚴(yán)重缺血，即使未能實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端閉塞性病變?cè)偻?，開通或增加近端血管的血流也可使下肢缺血得到緩解，進(jìn)而可能保肢或降低截肢平面，避免高位截肢[16]。相關(guān)學(xué)者對(duì)52例糖尿病患者膝下動(dòng)脈的介入治療，結(jié)果顯示初期技術(shù)成功率達(dá)97%[17]。

糖尿病是全身性疾病，糖尿病足的治療不僅要關(guān)注血管腔內(nèi)局部治療，膝下血管成形術(shù)后再狹窄概率很高，再次介入的概率較低[18]。以往膝下血管旁路移植術(shù)會(huì)導(dǎo)致較高的致殘率和病死率，高達(dá)30%的患者需要再次介入治療維持旁路通暢和保肢[19]。因此糖尿病足患者還應(yīng)考慮全身治療。

糖尿病足創(chuàng)面難愈合與持續(xù)氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，細(xì)菌定植于創(chuàng)面內(nèi)可引起中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的大量浸潤，并釋放大量TNF-α、IL-6等炎癥因子，進(jìn)一步激活放大炎癥反應(yīng)[20-21]。α-硫辛酸是一種抗氧化藥物，在臨床較為常用，能夠?qū)⒀趸瘧?yīng)激反應(yīng)過程中的氧自由基直接清除，在糖尿病神經(jīng)病變的輔助治療中得到了廣泛應(yīng)用。α-硫辛酸對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)病變的神經(jīng)末梢起到治療作用，控制脂質(zhì)氧化問題，使患者C-反應(yīng)蛋白、丙二醒、基質(zhì)金屬酶-9下降的主要原因[22]。

TcPO2值能夠反映微循環(huán)的功能狀態(tài)及肢體整體缺血的程度，在早期診斷糖尿病患者周圍血管病變、預(yù)測潰瘍愈合、評(píng)價(jià)藥物療效方面均具有優(yōu)勢[23]。ABI是美國糖尿病協(xié)會(huì)推薦的外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease,PAD）篩查與診斷方法，具有簡便、無創(chuàng)、可靠的特點(diǎn)，并要求對(duì)年齡＞50歲以及有PAD高危因素的糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)篩查[24]。兩組相比，α-硫辛酸聯(lián)合介入治療能夠明顯改善ABI和TcPO2。因此建議對(duì)通暢的血管進(jìn)行保持，術(shù)后常規(guī)加用α-硫辛酸靜滴4周，能明顯改善創(chuàng)面愈合情況及自覺癥狀，不僅改善了股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈血管血流，同時(shí)也改善了足部微循環(huán)，使肉芽生長快，潰瘍愈合良好，患肢麻木、疼痛明顯改善，避免患者截肢或降低截肢平面，提高患者生活質(zhì)量，具有良好的社會(huì)效益。

該文分析糖尿病足患者血液中炎癥反應(yīng)指標(biāo)的變化，可知α-硫辛酸治療組患者治療后體內(nèi)IL-6、TNF-α的含量均顯著低于對(duì)照組。這說明在常規(guī)治療及介入治療的基礎(chǔ)上給予硫辛酸輔助治療能夠減輕糖尿病足創(chuàng)面局部炎癥反應(yīng)，有利于創(chuàng)面的修復(fù)和愈合，提示α-硫辛酸促進(jìn)糖尿病足患者傷口愈合與抗炎作用相關(guān)，其具體機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

綜上所示，相對(duì)于單純介入治療，介入聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病足效果顯著，能有效緩解癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，改善局部血運(yùn)。