林海鋒

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建 福州 350001；2.福建醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)與工程學(xué)院檢驗(yàn)系，福建 福州 350001

糖尿病的發(fā)病率逐年上升，我國2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）的發(fā)病率高達(dá)11.2%，有90%的糖尿病患者為2型糖尿病[1-2]。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD）是常見的微血管慢性并發(fā)癥之一，約有20%～40%的糖尿病患者并發(fā)DKD[3]。DKD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腎穿刺活檢，但不適合在臨床全面開展，目前DKD的診斷主要通過尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin to urinary creatinine ratio,UACR）和估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）來判斷，但UACR和eGFR有時出現(xiàn)變化不一致的情況，不能對DKD進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷，DKD的進(jìn)展風(fēng)險也尚未能準(zhǔn)確評估[4-6]。有研究報道血液指標(biāo)與糖尿病及其慢性并發(fā)癥有很好的相關(guān)性[7-10]，并且檢測方便。該研究納入2021年1—5月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷的190例2型糖尿病患者，旨在探討生化指標(biāo)與T2DM和DKD的相關(guān)性，尋找能夠預(yù)測DKD進(jìn)展的影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)納入在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷的T2DM患者190例為糖尿病組，依據(jù)UACR分為3組，其中正常蛋白尿（UACR＜30 mg/g）組85例，男45例，女40例；年齡（56.46±11.22）歲。微量蛋白尿（300 mg/g≥UACR≥30 mg/g）組72例，男49例，女23例；年齡（60.97±9.67）歲。大量蛋白尿（UACR≥300 mg/g）組33例，男25例，女8例。年齡（58.33±11.33）歲。另選取無糖尿病的健康體檢者50名，男24名，女26名；年齡（58.46±9.54）歲作為對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動性血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿；短期內(nèi)eGFR迅速下降；短期內(nèi)UACR迅速升高或出現(xiàn)腎病綜合征；24 h內(nèi)劇烈運(yùn)動，發(fā)熱，高血壓，妊娠等。上述研究獲得福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，每例入組患者均簽署知情同意書。4組間年齡和體質(zhì)指數(shù)（BMI）水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。糖尿病組男性較女性多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），符合糖尿病男性發(fā)病率高于女性的特點(diǎn)。見表1。

表1 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組和對照組的基本資料比較

1.2 儀器與試劑

生化指標(biāo)采用德國羅氏cobas8000全自動生化分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測，尿白蛋白和尿肌酐采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測，糖化血紅蛋白使用美國BIO-RAD高效液相色譜儀進(jìn)行檢測，C肽使用羅氏Cobas E602全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測。

1.3 方法

收集研究對象新鮮隨機(jī)尿10 mL檢測尿α1微球蛋白、尿微量白蛋白和尿肌酐并計算尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。采集空腹靜脈全血5 mL，室溫自然凝集2 h，3 500 r/min離心15 min分離血清進(jìn)行生化指標(biāo)檢測。枸櫞酸鈉管采集空腹靜脈全血2 mL進(jìn)行糖化血紅蛋白檢測。指導(dǎo)患者喝下溶有75 g葡萄糖的糖水，于餐后2 h抽取患者靜脈血3 mL，靜置離心后檢測2 h血糖和2 h C肽指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析分析，方差齊時使用LSD法，方差不齊時使用Tamhane's T2檢驗(yàn)，用多元有序Logistic回歸分析影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組間生化指標(biāo)的比較

4組比較結(jié)果顯示，三酰甘油、C肽、空腹血糖、尿微量白蛋白、尿α1微球蛋白、尿素、肌酐、光抑素C、腎小球?yàn)V過率、糖化血紅蛋白水平和UACR在4組間的分布均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組與糖尿病組相比，對照組的血糖、尿素和糖化血紅蛋白水平較糖尿病組低；低密度脂蛋白和腎小球?yàn)V過率較糖尿病組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在糖尿病組中，尿素、極低密度脂蛋白、C肽、血糖、尿α1微球蛋白、肌酐、光抑素C和糖化血紅蛋白水平隨著尿蛋白水平的升高而升高，腎小球?yàn)V過率隨著尿蛋白水平的升高而降低。尿素和腎小球?yàn)V過率在糖尿病患者的正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組3組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組和對照組的生化指標(biāo)比較（±s）

表2 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組和對照組的生化指標(biāo)比較（±s）

注：與正常蛋白尿組比較，aP＜0.05；與微量蛋白尿組比較，bP＜0.05；與大量蛋白尿組比較，cP＜0.05；與對照組比較，dP＜0.05；與糖尿病組比較，eP＜0.05

指標(biāo)對照組（n=50）糖尿病組（n=190）正常蛋白尿組（n=85）微量蛋白尿組（n=72）大量蛋白尿組（n=33）F值 P值高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）極低密度脂蛋白（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）C肽2 h C肽血糖（mmol/L）2 h血糖（mmol/L）尿微量白蛋白（mg/L）尿α1微球蛋白（mg/L）尿白蛋白肌酐比值（UACR）尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）光抑素C（mg/L）腎小球?yàn)V過率（mL/min）糖化血紅蛋白（%）（1.32±0.31）b（3.28±0.98）abe 0.69±0.40 1.52±0.87（4.72±0.55）abce（5.00±1.08）bce（14.75±2.09）b（105.70±13.52）bce（5.79±0.56）e 1.26±0.36（2.82±0.93）d 0.72±0.57 1.57±1.25（0.69±0.29）b 1.83±1.11（6.99±2.46）d 13.03±4.23 11.20±8.06（13.00±10.54）c（8.74±4.8）bc（5.32±1.47）bc 66.84±32.49（0.97±0.61）c（99.76±15.42）bc 7.46±1.97（1.13±0.57）d（2.87±1.12）d 0.96±0.84 2.19±1.92（0.85±0.40）a 1.92±1.15（7.61±2.83）d 13.08±3.5 120.02±137.92（23.11±15.95）c（96.26±77.84）ac（6.35±2.23）ad（78.71±31.49）d（1.34±0.18）c（86.77±23.1）ad 7.85±2.08 1.14±0.51 3.08±1.21 1.99±1.21 1.82±0.95 0.93±0.79 1.46±0.98（8.14±3.49）d 13.48±7.08 1 339.97±1 280.12（41.49±24.11）ab（1 550.13±1 299.22）ab（9.65±8.16）ad 146.69±217.9（2.17±1.01）ab（77.73±31.2）ad 8.75±2.39 2.238 2.334 2.534 3.189 3.919 1.223 17.173 0.059 78.316 9.368 106.049 15.181 8.024 5.851 17.134 15.421 0.085 0.075 0.058 0.025 0.022 0.298＜0.001 0.944＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.013＜0.001＜0.001

2.2 4組間指標(biāo)的多因素分析

將表3中單因素方差分析有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，將發(fā)生蛋白尿的嚴(yán)重程度作為因變量，進(jìn)行多元有序Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，尿素、腎小球?yàn)V過率和尿微量白蛋白均對糖尿病腎病的尿蛋白嚴(yán)重程度存在顯著性影響（P＜0.05），尿素、尿微量白蛋白為糖尿病腎病進(jìn)展的危險因素[OR（95%CI）：1.275（1.107～1.470）和1.024（1.015～1.033）]，腎小球?yàn)V過率為糖尿病腎病進(jìn)展保護(hù)因素[OR（95%CI）：0.963（0.939～0.987）]。見表3。

表3 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組生化指標(biāo)的多因素分析

3 討論

DKD是DM患者中常見的慢性并發(fā)癥，病變可累及腎小球、腎小管和腎間質(zhì)，若未進(jìn)行臨床治療，極易發(fā)展至終末期腎病[11-12]。糖尿病腎病在早期并無特異的臨床表現(xiàn)，僅在尿中出現(xiàn)微量白蛋白（30～300 mg/g），而腎小球?yàn)V過率仍然正常或輕度增高，此時已出現(xiàn)腎臟微結(jié)構(gòu)的改變[13]。早期發(fā)現(xiàn)腎臟病變并及時進(jìn)行臨床干預(yù)可大大減緩糖尿病腎病的進(jìn)展，減少終末期腎病的發(fā)生。

糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，臨床主要依據(jù)《糖尿病腎病防治專家共識》將尿白蛋白/肌酐比值＞30 mg/g或持續(xù)超過3個月的腎小球?yàn)V過率＜60 mL/min/1.73 m2作為判斷指標(biāo)，并排除其他原因引起的慢性腎臟病[4]。腎臟病改善全球預(yù)后指南（KDIGO）建議，在糖尿病診斷確定后，聯(lián)合CKD分期和白蛋白尿分期對DKD的進(jìn)展風(fēng)險進(jìn)行評估[14]。然而，部分DKD患者由于生活改變、檢測前因素或其他原因?qū)е履虬椎鞍兹栽谡７秶鷥?nèi)，部分患者UACR和腎小球?yàn)V過率變化不一致，使DKD漏診[15]。因此，聯(lián)合其他簡便易查的指標(biāo)聯(lián)合判斷十分重要。

該研究通過分析生化指標(biāo)與UACR的相關(guān)性，研究相關(guān)指標(biāo)對糖尿病和DKD的診斷性能。該研究納入的樣本中，男性多于女性（P＜0.05），這一結(jié)果符合糖尿病發(fā)病率男性高于女性的特點(diǎn)。但4個研究組的生化指標(biāo)在不同性別中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可以認(rèn)為性別并非后續(xù)研究的影響因素。研究結(jié)果顯示，C肽、空腹血糖、三酰甘油、尿α1微球蛋白、尿素、肌酐、光抑素C、腎小球?yàn)V過率和糖化血紅蛋白水平與UACR存在相關(guān)性（P＜0.05）。對照組的血糖、低密度脂蛋白和糖化血紅蛋白水平較糖尿病組低，腎小球?yàn)V過率和低密度脂蛋白較糖尿病組高（P＜0.05）。尿素水平隨著UACR的增高而增高，腎小球?yàn)V過率隨著UACR的增高而降低（P＜0.05）。聯(lián)合生化指標(biāo)檢測有助于糖尿病和DKD的診斷。與此同時，該研究對相關(guān)性分析中有差異的指標(biāo)進(jìn)行多元有序Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)除了尿微量白蛋白和腎小球?yàn)V過率外，尿素也與DKD的進(jìn)展有關(guān)。尿微量白蛋白和尿素水平是DKD患者高風(fēng)險病變的危險因素，相反地，腎小球?yàn)V過率是保護(hù)因素。

白蛋白是血清中含量最多的蛋白質(zhì)，含量在35～55 mg/mL。白蛋白帶負(fù)電荷，在腎小球功能正常的情況下，由于濾過膜電荷屏障的靜電同性排斥作用下，絕大部分不能從腎臟濾過，在正常的尿液中僅有極微量的白蛋白排出（＜30 mg/24 h）。當(dāng)腎小球?yàn)V過膜電荷屏障受損時，尿中可檢測到白蛋白。出現(xiàn)尿微量白蛋白（30～300 mg/24 h）是腎小球?yàn)V過膜損傷的早期標(biāo)志之一[16]。當(dāng)出現(xiàn)大量蛋白尿時，腎小球?yàn)V過膜已出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷[17]。腎小球?yàn)V過率被用于評估腎功能減退情況，在慢性腎病的病程中，可對功能性腎單位的損失程度及發(fā)展情況進(jìn)行評估，臨床上用于指導(dǎo)腎臟疾病的診斷和治療[18-19]。尿素是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，主要從腎臟濾過后從尿液排出，可用于評價腎功能狀態(tài)，但血清中尿素的水平受飲食、感染、發(fā)熱等影響，其評價腎功能的能力不如血肌酐[20]。該研究結(jié)果顯示的尿微量白蛋白與腎小球?yàn)V過率與UACR相關(guān)，符合臨床診斷糖尿病腎病及其風(fēng)險評估的要求；尿素水平與尿白蛋白水平相關(guān)，雖然除了大量蛋白尿組外，其他3組都在正常水平，但仍可體現(xiàn)尿素在糖尿病腎病進(jìn)展風(fēng)險評估中的作用。

綜上所述，生化指標(biāo)聯(lián)合檢測有助于糖尿病和糖尿病早期腎病的診斷，尿微量白蛋白和尿素水平是糖尿病腎病進(jìn)展的危險因素，腎小球?yàn)V過率是糖尿病腎病進(jìn)展的保護(hù)因素。這些指標(biāo)可作為預(yù)測DKD進(jìn)展的重要參考指標(biāo)。