張克釗，吳明福

福建省寧德市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建 寧德 352100

[關(guān)健詞]低T3綜合征；前白蛋白；白蛋白；α腫瘤壞死因子；白介素6

低T3綜合征（low triiodothyronine syndrome，LT3）指甲狀腺疾病以外的其他原因引起的T3水平降低，亦稱正常甲狀腺病態(tài)功能綜合征（ESS）。2型糖尿?。═2DM）與甲狀腺疾病密切相關(guān)，有報(bào)道住院T2DM患者中亞臨床甲減占11.4%，甲減占6.98%，亞臨床甲亢占0.82%，甲亢占3.29%[1]。近年來(lái)有研究顯示血糖控制欠佳的T2DM患者可能引起LT3[2]。T2DM-LT3是一種嚴(yán)重危害患者生命安全的綜合征，是由于多種因素引起的，特別是患者營(yíng)養(yǎng)不良、應(yīng)激狀態(tài)等相關(guān)[3-7]。目前國(guó)內(nèi)外以APACHEII評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估LT3S患者病情嚴(yán)重程度，該評(píng)分系統(tǒng)操作復(fù)雜，不利于臨床應(yīng)用，而通過(guò)檢測(cè)血清標(biāo)本的相關(guān)指標(biāo)相對(duì)更為便利。因此該文擬收集2019年7月—2020年11月就診于該院內(nèi)分泌科住院T2DM患者60例。探討PA、ALB、TNF-α、IL-6聯(lián)合檢測(cè)是否能夠用于評(píng)估T2DM-LT3患者病情嚴(yán)重程度，增加T2DM-LT3患者的輔助診療血清學(xué)指標(biāo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例篩查標(biāo)準(zhǔn)

T2DM患者納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲的T2DM患者[采用中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）]。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺疾病、肝炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、腎功能衰竭等腎臟疾病及消化道出血。該研究所選病例經(jīng)過(guò)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并告知患者知情并同意。

T2DM-LT3患者納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲的T2DM患者[采用中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）]，其中FT3低于正常值，F(xiàn)T4、TSH在正常參考值范圍（甲狀腺功能參考值范圍：FT3為3.1～6.8 pmol/L；FT4為12～22 pmol/L；TSH為0.27～4.2μIU/mL）的T2DM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲亢或甲減者；②正服含碘藥物者；③存在嚴(yán)重疾病者。近期無(wú)糖皮質(zhì)激素、呋塞米、水楊酸、組胺藥和多巴胺用藥物史。

1.2 病例來(lái)源

收集就診于該院內(nèi)分泌科住院的單純T2DM患者60例作為T2DM組；男32例，女28例，年齡40～83歲（其中＞60歲者50例，占80%以上）。隨機(jī)抽取T2DM合并LT3患者60例作為T2DM-LT3組，男31例，女29例，年齡40～83歲（其中＞60歲者50例，占80%以上）。兩組間性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.3 方法

兩組患者均先詢問(wèn)病史并檢驗(yàn)血清中游離三典甲狀腺素（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、前白蛋白（PA）、白蛋白（ALB）、α腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素6（IL-6）水平。后檢測(cè)前晚禁食8～12 h，檢測(cè)當(dāng)天早晨7:00-8:00空腹抽靜脈血檢測(cè)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)。甲狀腺功能采用羅氏E-601電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)，PA和ALB采用日本東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，IL-6采用免疫層析法。TNF-α采用羅氏化學(xué)發(fā)光檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1兩組患者血糖（GLU）、FT3、FT4、TSH結(jié)果比較

通過(guò)檢測(cè)單純T2DM患者血清中的GLU、FT3、FT4、TSH 4個(gè)項(xiàng)目，把FT3低于標(biāo)準(zhǔn)而FT4、TSH正常的患者納入T2DM合并LT3組。其中兩組年齡、FT4和GLU、TSH的結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者GLU、FT3、FT4、TSH結(jié)果比較（±s）

表1 兩組患者GLU、FT3、FT4、TSH結(jié)果比較（±s）

組別T2DM組（n=60）T2DM-LT3組（n=60）t值P值年齡64.02±9.65 66.6±14.31 0.364＞0.05 GLU（mmol/L）FT3（pmol/L）9.38±2.41 9.87±3.27 0.334＞0.05 4.04±0.74 2.53±1.09 8.392＜0.05 FT4（pmol/L）15.77±2.44 16.0±2.55 0.623＞0.05 TSH（μIU/mL）1.72±0.92 1.48±1.09 1.220＞0.05

2.2 兩組患者PA、ALB、TNF-α、IL-6的水平對(duì)比

與T2DM組比較，T2DM-LT3組PA和ALB明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中T2DM-LT3組TNF-α、IL-6水平較T2DM組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組PA、ALB、TNF-α、IL-6結(jié)果比較（±s）

表2 兩組PA、ALB、TNF-α、IL-6結(jié)果比較（±s）

組別 PA（mg/L） ALB（g/L） TNF-α（pg/mL） IL-6(pg/mL)T2DM組（n=60）T2DM-LT3組（n=60）t值P值304.96±47.39 221.32±82.21 16.332＜0.05 42.73±4.74 37.99±6.61 5.654＜0.05 10.31±10.82 11.88±6.67 2.512＜0.05 4.06±1.11 7.24±3.11 10.697＜0.05

3 討論

LT3發(fā)病原因很多，其中T2DM是一個(gè)重要原因，有文獻(xiàn)報(bào)道：住院T2DM患者合并LT3的發(fā)生率是17.4%[1]。該研究調(diào)查60例T2DM-LT3患者與60例T2DM患者，其中以FT3低于3.1 pmol/L，F(xiàn)T4，TSH結(jié)果正常做為T2DM-LT3組。通過(guò)比較T2DM患者和T2DM-LT3患者的TSH結(jié)果，發(fā)現(xiàn)T2DM-LT3患者的TSH在正常參考值內(nèi)，但部分患者TSH結(jié)果比患者低，統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差異，T2DM可能是FT3結(jié)果下降后，負(fù)反饋調(diào)節(jié)TSH的機(jī)能減退，使TSH結(jié)果沒有升高，而是下降。形成機(jī)制可能是：①T2DM患者血清T3水平下降，T3和胰島素共同調(diào)節(jié)葡萄糖的攝?。虎谠诩?xì)胞水平，T3刺激環(huán)磷酸腺苷（cAMP）活性，cAMP增加跨膜基質(zhì)內(nèi)與T3腎上腺能受體和G蛋白有關(guān)的兒茶酚胺活性，提示T3可能也直接刺激葡萄糖的攝取[8]。同時(shí)可能T2DM存在低氧血癥、感染、發(fā)熱及進(jìn)食減少，低蛋白血癥等多種因素，使下丘腦-垂體-甲狀腺軸受損，抑制甲狀腺激素和血清蛋白的結(jié)合，阻礙了甲狀腺激素的攝取和代謝[9]。還可能是糖尿病的嚴(yán)重程度與T3降低的程度相關(guān)，當(dāng)T2DM疾病發(fā)展到一定階段時(shí)，使下丘腦-垂體-甲狀腺軸受損，F(xiàn)T3下降無(wú)法負(fù)反饋調(diào)節(jié)TSH，也使TSH下降，從而維護(hù)機(jī)體代謝功能。同時(shí)邱俊霖[10]也報(bào)道：重癥糖尿病患者均有T3、FT3水平下降，其降低程度與并發(fā)癥類型無(wú)明顯相關(guān)，而與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

由于T2DM患者長(zhǎng)期代謝增強(qiáng)，發(fā)展到T2DM-LT3時(shí)，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗過(guò)大，機(jī)體各項(xiàng)機(jī)能下降。T2DMLT3的PA、ALB結(jié)果比T2DM患者明顯下降,說(shuō)明病情加重。機(jī)體內(nèi)各項(xiàng)有活性的甲狀腺素是調(diào)節(jié)代謝的主要激素，特別是有活性的FT3，為了降低機(jī)體的代謝，保護(hù)體內(nèi)各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可能使機(jī)體甲狀腺素轉(zhuǎn)化成FT3的機(jī)能下降，以此來(lái)降低基礎(chǔ)代謝率。有文獻(xiàn)報(bào)道：ALB含量與FT3呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能主要為低蛋白血癥影響了甲狀腺素的合成與轉(zhuǎn)移，同時(shí)激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，下丘腦-垂體-甲狀腺軸改變,引起低T3綜合征[11-12]。還可能是機(jī)體長(zhǎng)期高代謝,為了維持機(jī)體的基本生理功能，會(huì)釋放一些抑制物質(zhì)阻止外周T4轉(zhuǎn)化為T3[13]。有學(xué)者報(bào)道：血清ALB降低可作為發(fā)生LT3的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也可能是發(fā)生LT3的重要機(jī)制，血清ALB、PA降低有可能是肝臟功能受損，其是引起LT3的重要的一個(gè)重要原因。重癥疾病時(shí)的應(yīng)激狀態(tài)抑制肝臟產(chǎn)生TBG，影響甲狀腺素與TBG結(jié)合，使甲狀腺激素降低[14]。因此PA、ALB、與T2DM-LT3呈負(fù)相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道[11]：LT3在老年病特別是糖尿病患者中較為多見，是機(jī)體在嚴(yán)重病理狀態(tài)下一種適應(yīng)性保護(hù)反應(yīng)。

T2DM發(fā)展至T2DM-LT3，與許多因素有關(guān)，其中一個(gè)很重要的因素是:T2DM患者存在非特異生低度炎癥反應(yīng)，T2DM與低T3相關(guān)聯(lián)，可能是T2DM處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血中多巴胺和皮質(zhì)醇升高，垂體功能受抑制，TRH分泌減少引起T3減少[15]。有報(bào)道重癥感染導(dǎo)致人體內(nèi)大量炎癥介質(zhì)如白介素6、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)生成，釋放增加，導(dǎo)致血清T3、TBG的合成減少，最終導(dǎo)致T3水平下降[16]。TNF-α、IL-6的結(jié)果顯示，T2DMLT3組的TNF-α、IL-6結(jié)果升高與T2DM組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這時(shí)可能是T2DM患者感染加重，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，分泌各種炎癥因子，使血液中TNF-α、IL-6升高，促使T4轉(zhuǎn)化為T3減少。有文獻(xiàn)報(bào)道：機(jī)體細(xì)菌病原體感染時(shí)，血清PA、FIB水平呈降低表達(dá),且與細(xì)菌種類,病情嚴(yán)重程度緊密相關(guān)[16]。PA的降低也說(shuō)明了T2DM患者處于感染的應(yīng)激狀態(tài)。有報(bào)道：TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子影響甲狀腺激素的合成與代謝，主要通過(guò)降低5`-DI的活性使T4轉(zhuǎn)化為T3減少[17]。因此TNF-α、IL-6等因子與T2DM-LT3有一定的相關(guān)性，是T2DM發(fā)展到T2DM-LT3的重要因素。因此T2DM-LT3對(duì)T2DM患者是一種嚴(yán)重傷害。老年T2DM患者病程長(zhǎng)，且機(jī)體功能狀態(tài)差，易導(dǎo)致甲狀腺功能異常，對(duì)患者健康會(huì)造成嚴(yán)重影響[18]。

T2DM-LT3患者與T2DM有多種因素相關(guān)，其中與T2DM患者胰島素分泌，抵抗等相關(guān)。有報(bào)道：T3主要通過(guò)胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖攝取作用，直接降低葡萄糖攝取，調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT-1）、GLUT-2、GLUT-4等影響人體糖代謝，胰島素分泌，抵抗等[19]。同時(shí)也有報(bào)道甲狀腺激素代謝異常是引起胰島素分泌，抵抗異常的因素[20]。因此糖尿病患者合并低T3綜合征，可能造成機(jī)體對(duì)胰島素的降解速率下降，使得患者對(duì)胰島素敏感增強(qiáng)，另一方面，由于甲狀腺激素產(chǎn)生不足，使得組織蛋白等代謝異常，加重糖尿病病性。因此檢測(cè)血清蛋白，炎癥介質(zhì)等能幫助了解T2DM-LT3機(jī)體代謝情況。同時(shí)有報(bào)道：甲狀腺激素的合成需要ATP供能，糖尿病患者基礎(chǔ)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，而未經(jīng)控制的高血糖，可以加重這一過(guò)程，導(dǎo)致能量供給障礙，影響甲狀腺激素的合成，導(dǎo)致低T3血癥[21]。因此T2DM-LT3與胰島素的分泌，抵抗有關(guān)，有報(bào)道：胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能紊亂，從而導(dǎo)至炎性因子TNF-α、IL-6等增加[22]。因此因此檢測(cè)炎癥因子TNF-α、IL-6能夠了解T2DM-LT3的病程情況，幫助臨床對(duì)癥處理和提高療效。

T2DM-LT3是一種由T2DM不斷發(fā)展而來(lái)的，其中和T2DM的血糖控制不佳有關(guān)及與胰島功能受損有關(guān)，和患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，及患者機(jī)體感染狀態(tài)有關(guān)。而通過(guò)檢測(cè)血清中相應(yīng)的指標(biāo)，可以對(duì)了解T2DM-LT3患者機(jī)體糖代謝情況，對(duì)機(jī)體情況進(jìn)行一個(gè)綜合分析，以便對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)處理。

綜上所述，T2DM-LT3是T2DM發(fā)展的一種不良后果，發(fā)生發(fā)展機(jī)制是多方面的，其中PA、ALB、TNF-α、IL-6在疾病發(fā)生中起重要作用。聯(lián)合檢測(cè)PA、ALB、TNF-α、IL-6有助于T2DM-LT3患者病情的預(yù)測(cè)，有助于病性嚴(yán)重程度的輔助判斷，增加T2DM-LT3患者的輔助診療血清學(xué)指標(biāo)。