李曉娟，周 平，連晉桃，朱飛云，司慧遠，韓守雷，方 怡

飛行員身體狀況較普通人相對良好，但仍可罹患感染性疾病[1]。結(jié)核病在世界范圍內(nèi)仍為高發(fā)病高死亡態(tài)勢，肺結(jié)核合并氣管支氣管結(jié)核治療時間長，容易出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，而耐藥結(jié)核病是目前全球結(jié)核病控制的難點[2]。為提高飛行員肺結(jié)核特別是耐藥肺結(jié)核的臨床診斷及治療水平，筆者結(jié)合診治的一例廣泛耐藥肺結(jié)核(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)飛行員患者的體會，探討臨床診斷、治療及醫(yī)學鑒定原則。

1 臨床資料

患者男，36歲，軍用運輸機飛行員，既往體健，無明確結(jié)核病患者密切接觸史，于2007年3月無誘因出現(xiàn)午后低熱、咳嗽、咳痰，外院查痰涂片抗酸桿菌陽性，胸片正常，給予抗感染治療效果不佳，于2007年7月首次入住我院[3]。查血沉32 mm/h，C-反應蛋白18 mg/L，胸片未見明顯異常；肺CT：左肺下葉不張，支氣管變窄，右肺上葉可見點狀或小片狀影，邊界清楚，縱隔內(nèi)可見少許小淋巴結(jié)。支氣管鏡檢查：左主支氣管大量白色附著物，支氣管灌洗液涂片抗酸染色陽性，病理為干酪樣壞死。診斷為氣管支氣管結(jié)核，轉(zhuǎn)入結(jié)核病?？漆t(yī)院。

1.1 初治 入住?？漆t(yī)院后于2007年8月始予異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、鏈霉素抗結(jié)核治療，異煙肼、丁胺卡那霉素霧化吸入，并行纖維支氣管鏡介入治療(球囊擴張2次)，患者癥狀消失，痰涂片抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)，支氣管鏡下可見病灶好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)鞏固治療共18個月臨床治愈停藥，每半年復查病情穩(wěn)定，肺功能檢查顯示輕度阻塞性通氣功能障礙。

1.2 復發(fā)復治 2012年11月因發(fā)熱伴胸悶、憋喘復查，診斷“支氣管結(jié)核復發(fā)并感染”，再次入住結(jié)核病專科醫(yī)院。支氣管鏡見雙側(cè)支氣管內(nèi)廣泛大量灰白色新生物覆蓋，黏膜明顯充血腫脹，以左主支氣管顯著，管腔明顯狹窄變形。肺部CT提示兩肺結(jié)核、支氣管狹窄，給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、阿米卡星等抗結(jié)核治療，頭孢曲松等抗感染治療和支氣管鏡下鉗夾及冷凍治療，患者癥狀時而有好轉(zhuǎn)，痰涂片間斷抗酸桿菌陽性未持續(xù)陰轉(zhuǎn)，分枝桿菌培養(yǎng)報告結(jié)核分枝桿菌陽性，不典型分枝桿菌陰性。2012年11月藥物敏感試驗顯示對所有抗結(jié)核藥物敏感，期間患者間斷住院及門診治療，因不適癥狀偶有自行停服藥或漏服藥。2013年4月喘憋癥狀加重，CT提示兩肺多葉段病變，繼續(xù)住院調(diào)整抗結(jié)核藥物，2013年5月藥敏提示左氧氟沙星耐藥，吡嗪酰胺及利福霉素中介，于2013年6月經(jīng)馬玙教授會診入住北京胸科醫(yī)院并指導后續(xù)治療。

1.3 耐藥治療 入胸科醫(yī)院診斷：(1)氣管支氣管結(jié)核；(2)繼發(fā)性肺結(jié)核(浸潤性)雙上中下(陽性)復治；(3)肺不張。氣管鏡見氣管狹窄并軟化，左主干及右中間干狹窄，支氣管黏膜充血、水腫及大量分泌物，給予放入支架一個，患者喘憋改善，給予丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、帕司煙肼、莫西沙星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結(jié)核治療。多次痰檢未見癌瘤細胞，普通細菌培養(yǎng)可見甲型溶血性鏈球菌、奈瑟氏球菌，真菌培養(yǎng)可見絲狀菌，給予抗感染及抗真菌治療。分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性，分枝桿菌菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復合群，非結(jié)核分枝桿菌陰性。2013年9月3次藥敏回報結(jié)果一致：僅對鏈霉素敏感，對異煙肼、乙胺丁醇、利福平、利福布丁、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫異煙胺、對氨基水楊酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、利福噴丁高度耐藥，考慮為XDR-TB。調(diào)整方案為：對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利奈唑胺、美羅培南、阿莫西林克拉維酸鉀3個月，鏈霉素4周?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，痰菌持續(xù)陰性，期間取出支架并多次支氣管鏡下球囊擴張治療，2013年10月轉(zhuǎn)回我院及門診治療。2013年12月根據(jù)病情調(diào)整為利奈唑胺、氯法齊明、克拉霉素、左氧氟沙星、卷曲霉素治療，2014年6月復查肺CT空洞閉合，2015年4月復查肺CT較前無變化，停用卷曲霉素。此后多次復查病情趨于穩(wěn)定，于2016年11月停氯法齊明；2018年6月停利奈唑胺。繼續(xù)口服克拉霉素、左氧氟沙星，患者病情持續(xù)穩(wěn)定于2020年6月停藥。停藥時肺CT見圖1，肺功能示重度混合性通氣功能障礙。治療期間患者間斷喘憋，聽診可聞及支氣管哮鳴音。2013年11月出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，長期營養(yǎng)神經(jīng)治療，目前仍有輕微雙下肢麻木，多次肝功能異常，間斷保肝治療，現(xiàn)肝功能正常。目前已經(jīng)停藥1年余，病情穩(wěn)定，胸部CT較停藥時無變化，肺功能提示重度混合性通氣功能障礙?；颊咧委熎陂g各種藥物用藥時間及時長(月)見表1。耐藥治療前后影像學表現(xiàn)見圖1。

表1 患者抗結(jié)核藥物治療期間各用藥時長 (月)

1.4 飛行鑒定 患者首次治療停藥后地面觀察半年病情穩(wěn)定，僅肺功能檢查為輕度阻塞性通氣功能障礙，因患者所飛行機種為運輸機(屬于雙座機)，本人飛行愿望強烈，于2009年9月飛行合格。2012年11月復發(fā)至今，飛行暫不合格，地面觀察。

2 討 論

2.1 發(fā)病情況 2018年全球約有1000萬人患結(jié)核病，導致124萬人死亡[4]。活動性肺結(jié)核患者10%～40%合并氣管支氣管結(jié)核，其中痰菌陽性者可達60%～70%[5]。飛行員屬于相對健康群體，但肺結(jié)核也有一定的發(fā)病率，我院15年間共收治21例飛行員肺結(jié)核病例[6]，此患者肺實質(zhì)及支氣管均出現(xiàn)病變，也是唯一耐藥的病例?；颊呒韧w健，通過嚴格的招飛體檢，無明確結(jié)核病患者接觸史，感染原因不明，發(fā)病時午后低熱、咳嗽、咳痰，外院查痰涂片抗酸桿菌陽性，而胸片正常。原發(fā)于氣管支氣管的結(jié)核可以表現(xiàn)為痰抗酸桿菌陽性而肺部無結(jié)核病灶，本例直到4個月后通過肺部CT及支氣管鏡得以確診。

2.2 治療及耐藥 本例飛行員首次發(fā)病經(jīng)18個月的規(guī)范治療后臨床治愈停藥，地面觀察半年病情穩(wěn)定，考慮患者飛行機種屬于雙座機，對身體要求相對低于高性能戰(zhàn)斗機，故恢復飛行。但3年后疾病復發(fā)，可能與飛行強度大、高空缺氧、體內(nèi)殘留病灶在免疫力下降時復燃等因素相關。復發(fā)后病情較重，波及肺實質(zhì)，出現(xiàn)支氣管狹窄，予以積極治療效果不佳，并由全部抗結(jié)核藥物敏感轉(zhuǎn)為廣泛耐藥，其原因可能有：復發(fā)導致病情加重、肺不張反復感染、治療時間延長、期間因不適自行停服或漏服藥物等。

普通結(jié)核病治療成功率可達82%，耐多藥(利福平耐藥)結(jié)核病為55%，而XDR-TB僅為34%[7]，一旦罹患耐藥結(jié)核病特別是XDR-TB將面臨困難的治療，甚至絕大多數(shù)不能治愈。XDR-TB的治療強化期至少應用6種藥物，繼續(xù)期至少4種有效或可能有效或未曾應用過的藥物，療程30個月以上[8]。本例給予了包括利奈唑胺、卷曲霉素及美羅培南在內(nèi)的多種藥物積極治療，2007年發(fā)病，2020年停藥，病程長達13年，2013年9月診斷為XDR-TB后經(jīng)歷了將近7年時間多種藥物的治療，僅利奈唑胺就應用4年多。結(jié)核病治療藥物的選擇強調(diào)規(guī)范化，但XDR-TB治療困難，會超療程超適應證用藥[9]。本患者的治療過程具有個體性，得益于權(quán)威專家的指導。除此之外，還針對支氣管狹窄給予了數(shù)次支氣管介入治療，有報道介入治療對支氣管內(nèi)膜結(jié)核并氣管狹窄療效明顯[10]。治療過程中出現(xiàn)多種并發(fā)癥，患者能夠耐受如此長時間多種藥物的治療與飛行員體質(zhì)較好有關。

2.3 對飛行的危害 飛行人員罹患肺結(jié)核后引起呼吸功能下降，甚至出現(xiàn)肺功能受損，導致體力和飛行耐力下降，特別在高空缺氧的環(huán)境下影響飛行人員作業(yè)能力，危及飛行安全。耐藥結(jié)核病治療藥物多，療程長，各類藥物不良反應如周圍神經(jīng)病、視神經(jīng)損害、痛風等均可影響飛行操作。此外，結(jié)核病具有一定的傳染性，支氣管結(jié)核尤其傳染性強，對集體生活和工作的飛行人員有潛在內(nèi)部交叉感染的風險。長期的抗結(jié)核治療對飛行員身體及心理考驗極大，關系到飛行安全及飛行鑒定，文獻[11]報道17例飛行人員肺結(jié)核治愈率為100%，但是治療以后醫(yī)學停飛率達到10/17，本例患者治療后仍遺留周圍神經(jīng)病變、支氣管狹窄、嚴重的混合性通氣功能障礙，理論上已經(jīng)不再適合飛行。

2.4 經(jīng)驗教訓 肺結(jié)核特別是合并氣管支氣管結(jié)核治療時間長、傳染性大、易導致并發(fā)癥，臨床早期確診至關重要。飛行員身體素質(zhì)好，臨床癥狀往往缺乏特異性，特別是沒有波及到肺實質(zhì)的支氣管結(jié)核，早期影像學檢查具有一定局限性，往往容易誤診或延時確診，本例發(fā)病后4個月才確診。氣管支氣管結(jié)核的確診依賴于支氣管鏡檢查及細菌學或病理學證據(jù)。對于有典型臨床表現(xiàn)、特別是較長時間刺激性咳嗽、咳痰患者，應及時給予反復的痰涂片抗酸染色檢查，一旦發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽性應立即行支氣管鏡檢查并尋找細菌學或病理學證據(jù)。高度疑似病例痰涂片抗酸染色陰性也應及時行支氣管鏡檢查。此外，應強調(diào)飛行員結(jié)核病患者的規(guī)范治療，年輕飛行員飛行愿望強烈，容易隱瞞病情漏服藥甚至自行停藥，故建議航空軍醫(yī)督導化療，確?；颊咴谌煶讨幸?guī)律治療，減少耐藥產(chǎn)生，本患者因不良反應及不適有過偶爾不服藥，是耐藥發(fā)生的誘因之一。支氣管結(jié)核介入處理后應延長抗結(jié)核藥物應用時間以防休眠菌復燃，本例復發(fā)并進展到肺實質(zhì)是否與早期介入有關尚需探討。

2.5 飛行鑒定 飛行人員肺結(jié)核病治療期間飛行不合格，臨床治愈停藥后經(jīng)6～12個月的地面觀察，病情穩(wěn)定，肺功能無明顯異常及其它后遺癥，全身情況良好后可以鑒定飛行合格。首次隨訪不超過半年，后續(xù)每年隨訪一次[12]。本例患者按照標準地面觀察半年放飛后出現(xiàn)復發(fā)并耐藥，提示支氣管結(jié)核特別是介入治療后地面觀察時間應延長，建議至少到12～18個月。美國空軍體格檢查標準規(guī)定[13]：任何形式或部位的結(jié)核病兩年內(nèi)有活動史飛行Ⅱ類、Ⅲ類不合格，肺結(jié)核治療后留有的慢性后遺癥不合格，由此對于肺結(jié)核合并支氣管結(jié)核是否應該放飛、各種耐藥結(jié)核是否可以直接停飛值得探討。

2.6 感染防控 患有活動性肺結(jié)核的飛行員由于有癥狀，治療藥物的不良反應及需要緊密隨訪等原因，至少在其早期治療階段，應離開駕駛倉。應保持對患者隨訪，對地面觀察治療的飛行人員要求在《飛行人員健康登記本》上詳細說明需要觀察的目的、要求、返院時間和注意事項，定期返院復查；需預防傳染其他人員，對密切接觸過活動性肺結(jié)核的人員或近期結(jié)核菌素皮試有變化的飛行人員，應予密切觀察，必要時藥物預防。

致謝：感謝尊敬的馬玙教授對本例患者治療的指導！