盧節(jié)平，肖芳，宋笑凱，丁小靈

抗神經(jīng)元細胞表面或突觸蛋白抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎(AE)的發(fā)現(xiàn)是近年來臨床神經(jīng)科學(xué)的一個重要進展。相關(guān)靶抗原在突觸傳遞和突觸可塑性過程中起關(guān)鍵作用[1]，包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)、GABA B受體(GABABR)等?？笹ABABR腦炎相對罕見，約占AE的5%[1]。本研究總結(jié)分析了近年來我科收治的抗GABABR腦炎患者的臨床癥狀、輔助檢查、免疫治療反應(yīng)和預(yù)后特點，以期為臨床醫(yī)生診治抗GABABR腦炎提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 見表1。收集2016年4月至2020年1月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的10例抗GABABR腦炎患者，所有患者的診斷均符合2017年發(fā)表的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》中的相關(guān)標準[2]。10例患者平均發(fā)病年齡為57.0歲，多為急性起病，7例男性患者均有吸煙史。

1.2 臨床表現(xiàn) 見表1?；颊咧饕呐R床表現(xiàn)為癲癇、精神行為異常、認知障礙，其他如頭痛和意識障礙少見。病程中部分患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀可能與肺部感染有關(guān)，故未在此列入。患者最常見的首發(fā)癥狀和癥狀均為癲癇。10例患者中7例為全面性發(fā)作，1例為局灶性知覺保留發(fā)作，2例為局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作；其中表現(xiàn)全面性強直-陣攣癲癇持續(xù)狀態(tài)4例。1例患者病程中僅表現(xiàn)孤立性癲癇而不伴其他癥狀。

表1 10例抗GABABR腦炎患者的主要臨床特征患者性別年齡(歲)吸煙史 病程首發(fā)癥狀癲癇精神癥狀認知障礙頭痛意識障礙1女70否3個月精神癥狀++-++2男59是12 d癲癇+----3男49是1個月認知障礙+-+--4男54是12 d癲癇+++--5男44是1個月癲癇+-+--6男60是7 d癲癇++---7男60是16 d認知障礙+++--8女66否15 d癲癇+++-+9男62是20 d癲癇++---10女46否16 d癲癇++++- 注:+有;-無

1.3 實驗室檢查

1.3.1 AE相關(guān)抗體檢測 6例患者CSF抗GABABR抗體陽性，未送檢血清；4例患者CSF及血清抗GABABR抗體均陽性，其中1例還伴CSF抗NMDAR抗體陽性。

1.3.2 CSF檢查 5例患者CSF壓力增高(190～280 mmH2O)(1 mmH2O=0.0098 kPa)； 6例CSF白細胞數(shù)增多[(7～109)×106/L]，均以淋巴細胞為主；2例CSF蛋白增高(均為1.10 g/L)；3例CSF白細胞數(shù)和蛋白均正常。

1.3.3 EEG 3例患者因不能配合未行EEG檢查。其余7例中4例為輕度異常EEG，主要表現(xiàn)腦電背景活動慢波增多；另外3例顯示中度及以上異常EEG，出現(xiàn)尖慢或棘慢復(fù)合波。

1.4 影像學(xué)檢查 所有患者均行頭顱MRI檢查，其中5例結(jié)果異常。病灶位于海馬(5例)、顳葉內(nèi)側(cè)(2例)、島葉(1例)、側(cè)腦室三角區(qū)旁(1例)，在T2和Flair序列均呈高信號。這5例患者中有3例病程早期在外院的頭顱MRI未見炎性病灶。

1.5 伴發(fā)腫瘤情況 入院后所有患者均進行腫瘤病史詢問和腫瘤篩查。1例患者病前3年有口腔鱗狀細胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病史，3例CT發(fā)現(xiàn)肺部占位，其中1例拒絕活檢，另外2例活檢病理證實為小細胞肺癌(SCLC)。伴發(fā)腫瘤者的平均發(fā)病年齡(57.5歲)略大于不伴腫瘤者(56.7歲)。

1.6 治療 1例患者拒絕免疫治療，出院后至呼吸科對SCLC按期化療。4例患者接受甲潑尼龍琥珀酸鈉治療(500 mg/d,連續(xù)靜脈滴注5～6 d)，沖擊結(jié)束后改為口服醋酸潑尼松逐漸減量至停用。5例患者接受丙種球蛋白[0.4 g/(kg·d),連續(xù)靜脈滴注5 d]聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(方案同前)治療。其余依據(jù)患者具體情況予以抗癲癇、抗感染、控制精神癥狀和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等對癥治療。所有患者平均住院15.3 d，上述9例接受免疫治療者出院時臨床癥狀均不同程度好轉(zhuǎn)。

1.7 隨訪及預(yù)后 見表2。所有患者隨訪3～36個月，平均17.4個月。1例出院后7個月因癲癇發(fā)作墜河溺亡。1例出院后1年因意外事故身亡。住院期間發(fā)現(xiàn)肺部占位的3例患者，其中2例出院后行手術(shù)治療和(或)化療，病情穩(wěn)定，另外1例未抗腫瘤治療的患者出院后3個月死亡。3例患者出院后隨訪陸續(xù)發(fā)現(xiàn)肺癌(2例SCLC，1例病理性質(zhì)不詳)，其中1例按期化療，病情穩(wěn)定，另外2例死亡。2例患者隨訪至撰稿未發(fā)現(xiàn)腫瘤，腦炎未復(fù)發(fā)，預(yù)后良好。

表2 10例抗GABABR腦炎患者的隨訪及預(yù)后情況患者首次腫瘤篩查隨訪期腫瘤篩查/隨訪篩查時間隨訪時間(月)結(jié)局/mRS評分1陰性 肺癌/12個月 14死亡2陰性 陰性7墜河溺亡3陰性 SCLC/18個月 362分4陰性 陰性280分5肺癌可能 / 3 死亡6SCLC / 7 0分7口腔鱗狀細胞癌陰性 12意外死亡8SCLC / 231分9 陰性 SCLC/4個月 20死亡10陰性 陰性 241分

2 討 論

GABABR屬于G蛋白偶聯(lián)受體，包含GABAB1和GABAB2兩種亞基，前者與配體結(jié)合，后者負責(zé)受體膜轉(zhuǎn)運以及和G蛋白偶聯(lián)，二者組成功能異構(gòu)二聚體介導(dǎo)腦內(nèi)緩慢而持久的抑制性神經(jīng)傳遞[3]。2010年Lancaster等[4]首次報道了抗GABABR腦炎，主要表現(xiàn)為邊緣葉腦炎癥狀，受損的神經(jīng)功能經(jīng)過免疫和抗腫瘤治療后大多能不同程度恢復(fù)。

本組10例患者中男性多見，平均57.0歲，伴發(fā)腫瘤者的平均發(fā)病年齡較不伴腫瘤者大，與既往報道[5-7]類似?？笹ABABR腦炎主要表現(xiàn)邊緣葉腦炎癥狀如癲癇發(fā)作、記憶力下降、精神癥狀等，少數(shù)可出現(xiàn)共濟失調(diào)，眼球陣攣-肌陣攣綜合征等[4]。患者上述臨床癥狀潛在的原因是GABABR廣泛分布于大腦和脊髓，在海馬、丘腦和小腦尤為豐富[8]。動物實驗[9]也顯示，GABAB1亞基基因敲除的小鼠出現(xiàn)癲癇發(fā)作、學(xué)習(xí)記憶障礙和行為異常。本組患者的主要臨床表現(xiàn)為癲癇、精神行為異常和認知障礙，未見眼球陣攣-肌陣攣綜合征等少見癥狀，考慮病例數(shù)偏少所致。本組所有患者均有癲癇癥狀，最常見的首發(fā)癥狀亦為癲癇，最常見的發(fā)作類型為全面性發(fā)作。有1例患者僅表現(xiàn)孤立性癲癇，未出現(xiàn)其他癥狀，較為罕見。Maureille等[10]最近報道一組22例伴發(fā)腫瘤的抗GABABR腦炎患者有77%以孤立性反復(fù)癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，發(fā)作形式多樣，患者突出的癲癇癥狀原因推測與抗體對GABAB1a的阻斷和一些人群的GABAB1亞基基因G1465A多態(tài)有關(guān)。本組以癲癇為首發(fā)癥狀的患者早期單純抗癲癇效果不佳，逐漸出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)和其他癥狀。病理研究[10-11]顯示,隨著病程的進展，抗GABABR腦炎出現(xiàn)類似抗細胞內(nèi)抗原的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征致病過程中細胞毒性CD8+T淋巴細胞浸潤的現(xiàn)象，引起不可逆神經(jīng)元損害。因此對于中年不明原因的癲癇患者，需考慮抗GABABR腦炎的可能，以免漏診或診斷延遲導(dǎo)致預(yù)后不良。

抗GABABR腦炎主要累及單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬或杏仁核，其他少見影像學(xué)改變?yōu)檐浤X膜強化和胼胝體異常等，在MRI的T2和Flair序列多呈高信號[4-5,12]。本組50%的患者頭顱MRI可見異常病灶，主要位于單側(cè)或雙側(cè)海馬和顳葉，在T2和Flair序列均呈高信號。本組有1例病灶累及側(cè)腦室三角區(qū)旁，較為少見。既往研究[4-5,10,12]報道的抗GABABR腦炎的頭顱MRI異常率不一致，本組有3例患者病程早期頭顱MRI未見炎性病灶，入院后復(fù)查可見邊緣葉異常，造成上述差異和變化的原因考慮與MRI檢查時間處于病程的不同階段有關(guān)。對于MRI正常的患者，應(yīng)用18F-FDG PET可提高診斷的敏感性[13]。與MRI相比，PET更容易發(fā)現(xiàn)腦干、皮質(zhì)和小腦病灶，包括一些無癥狀病灶，可以對發(fā)生潛在嚴重的并發(fā)癥提供預(yù)警[14]，但其費用昂貴，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限，本組患者住院期間均未檢查。

本組患者有6例CSF白細胞數(shù)增多，但蛋白升高的少，僅有2例。2016年Graus等[15]提出了AE的診斷標準，其中CSF白細胞數(shù)超過5/μl是一個重要的核心標準。研究[16]顯示，超過60%的抗GABABR腦炎患者的CSF白細胞數(shù)≥20/μl，但超過100/μl的僅占3%，47%的患者CSF蛋白超過0.45 g/L，但絕大多數(shù)低于1 g/L。本組有4例CSF白細胞數(shù)正常，3例CSF白細胞數(shù)及蛋白均正常，因此對于疑似抗GABABR腦炎的患者，即使CSF白細胞數(shù)和蛋白正常，仍建議送檢相關(guān)抗體。

58%的抗GABABR腦炎患者伴發(fā)腫瘤，主要為SCLC和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1,5]。本組1例合并口腔鱗狀細胞癌，既往未見報道。SCLC是最常見的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌的13%～15%，具有高度侵襲性，與吸煙密切相關(guān)，預(yù)后極差[17]。SCLC也是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征相關(guān)腫瘤。研究[18-19]顯示，抗GABABR腦炎患者伴發(fā)的腫瘤91.3%為SCLC。SCLC能表達包括GABABR在內(nèi)的許多神經(jīng)元抗原，從而破壞機體對神經(jīng)元蛋白的免疫耐受，導(dǎo)致免疫應(yīng)答的發(fā)生[18,20]。目前認為主要的免疫觸發(fā)機制是啟動B細胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體，抗體與GABAB1亞基胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合。體外實驗[20-21]顯示其不改變神經(jīng)元表面或突觸蛋白的數(shù)量，但能阻斷巴氯芬對表達GABABR的大鼠海馬神經(jīng)元的興奮性，從而引起可逆神經(jīng)元功能障礙。本組病例及既往研究[1,4]顯示部分抗GABABR腦炎患者不伴腫瘤。有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)這些患者常常存在其他自身抗體如甲狀腺過氧化物酶抗體、抗核抗體等，提示其發(fā)病也可能與自身免疫有關(guān)，但具體的免疫觸發(fā)因素亦或存在其他的發(fā)病機制尚需進一步研究。本組有3例患者隨訪期內(nèi)發(fā)現(xiàn)肺癌，最短間隔4個月，最長18個月。AE的神經(jīng)癥狀常常先于原發(fā)腫瘤的直接癥狀出現(xiàn)，因此發(fā)病時腫瘤陰性的抗GABABR腦炎患者仍需定期篩查腫瘤[13,22]。Titulaer等[22]建議腫瘤初次篩查陰性者3～6個月后重復(fù)篩查，之后每隔6個月篩查一次，持續(xù)4年。鑒于本組患者最快于出院后4個月發(fā)現(xiàn)肺癌，建議患者出院后3個月就開啟重復(fù)腫瘤篩查。本組共有6例合并肺癌，其中3例經(jīng)過積極抗腫瘤治療病情穩(wěn)定。早期發(fā)現(xiàn)并積極抗腫瘤治療能改善患者的神經(jīng)功能和預(yù)后，尤其是局限期肺癌患者[23]。因此，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤應(yīng)盡早進行抗腫瘤治療。

目前尚無基于隨機對照試驗證據(jù)的AE標準治療方案，但研究[24]顯示70%的患者免疫治療有效。2011年，Dalmau等[25]提出了抗NMDAR腦炎的診治方案，目前其他AE的治療亦參照此方案。一旦AE確診，應(yīng)盡快啟動一線免疫治療如糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白或血漿置換，可以單用或聯(lián)用，但沒有證據(jù)表明哪種療法優(yōu)于另一種[24]。本組有9例患者接受一線免疫治療，其中4例單用糖皮質(zhì)激素，5例為糖皮質(zhì)激素聯(lián)用丙種球蛋白，癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)。因病例數(shù)偏少，未能比較兩種方案的優(yōu)劣。二線免疫治療最常用藥物為利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。研究[25-26]表明，二線治療對患者功能預(yù)后更好，復(fù)發(fā)更少，不良反應(yīng)更易耐受。是否啟動二線治療應(yīng)依據(jù)疾病的嚴重程度、對一線治療的反應(yīng)和復(fù)發(fā)情況等決定[27]。對于二線治療的啟動時機，有的學(xué)者主張在一線治療后2周或更長時間效果不明顯時開始，而有的學(xué)者建議應(yīng)更早啟動[27]。本組患者均未啟動二線治療。

2015年一項研究[28]顯示,25.3%的抗GABABR腦炎患者完全恢復(fù)，33.8%死亡。免疫治療、合并腫瘤、發(fā)病年齡、治療是否延遲等是決定其預(yù)后的關(guān)鍵因素[24]?？笹ABABR腦炎的死亡率國內(nèi)外報道雖不一致，但明顯高于其他AE，且預(yù)后更差，這可能與其合并腫瘤風(fēng)險較高有關(guān)[6]。本組有4例患者的死亡與此病直接相關(guān)，死亡率與國外報道[4-5]相近；2例神經(jīng)功能完全恢復(fù)，3例部分恢復(fù)，仍需繼續(xù)隨訪。

總之，抗GABABR腦炎多見于中年男性，常見癥狀為癲癇、精神行為異常和認知障礙，首發(fā)癥狀多為癲癇，常伴發(fā)SCLC，免疫治療短期效果較好，但總體預(yù)后差，尤其是合并肺癌者。對于中年不明原因的癲癇患者需考慮抗GABABR腦炎的可能，即使CSF細胞學(xué)和蛋白以及頭顱MRI正常，仍不能排除診斷，建議送檢相關(guān)抗體并密切觀察病情演變。首次腫瘤篩查陰性的抗GABABR腦炎患者出院后需密切隨訪，定期篩查腫瘤，尤其是肺癌。本研究為單中心小樣本研究，沒有包括其他少見癥狀的患者，分析結(jié)果存在一定的偏倚，且隨訪時間較短，后期有待多中心大樣本研究及延長隨訪時間進一步驗證。