陳雨冰，劉衛(wèi)國，張書剛，徐評議，劉振國，張敏鳴，張麗

帕金森病(PD)是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。由于PD無法治愈，越來越多的研究關(guān)注疾病的早期診斷。非運動癥狀的出現(xiàn)可早于運動癥狀，研究這些非運動癥狀的臨床特征對PD的早期診斷有重要價值。其中睡眠障礙是PD患者最常見的非運動癥狀之一，發(fā)生率高達48%～89%[1-2]。有研究[3]顯示，睡眠障礙和疲勞感是初診未服藥PD患者最常見的非運動癥狀，占74%。許多非運動癥狀在疾病早期即存在性別差異[4]，但關(guān)于初診未服藥患者睡眠障礙的性別差異研究較少，故本研究對初診未服藥PD患者的睡眠狀況進行調(diào)查，旨在探討其睡眠障礙的性別差異及臨床特征。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2012年1月至2019年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院門診就診的原發(fā)性PD患者259例，均未服用過抗PD藥物，且診斷符合英國腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。共納入男性127例，女性132例；平均年齡(60.59±9.76)歲；病程(2.42±2.71)年，所有患者均經(jīng)過至少6個月隨訪。排除繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征和有惡性腫瘤、精神疾病、癡呆及伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病(如腎功能衰竭、心力衰竭等)的患者。入組者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 于門診確診PD后，收集患者的基本信息，包括性別、年齡、病程、教育程度等一般臨床資料。采用PD睡眠量表(PDSS)[6]對患者的睡眠質(zhì)量進行評價，包括15個與睡眠情況相關(guān)的項目[夜間睡眠的整體質(zhì)量(項目1)、入睡困難及睡眠維持障礙(項目2～3)、夜間躁動不安(項目4～5)、夜間精神狀況(項目6～7)、夜尿癥(項目8～9)、夜間運動癥狀(項目10～13)、睡眠后精神恢復(fù)情況(項目14)、白天過度嗜睡情況(項目15)；每項以0～10分表示癥狀從嚴(yán)重且持續(xù)至無癥狀]；采用MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評估認(rèn)知狀態(tài)；采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估情緒狀態(tài)；采用改良Hoehn-Yahr(H-Y)分期評估疾病嚴(yán)重程度；采用PD非運動癥狀評定量表(PDNMS)、統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)第二部分(Ⅱ)及第三部分(Ⅲ)等評估PD相關(guān)非運動癥狀及運動癥狀。所有資料均通過面對面問答形式收集。

1.2.2 運動亞型的分類 根據(jù)Jankovic等[7]提出的方法將患者分為震顫為主型(TD型)、姿勢異常步態(tài)障礙型(PIGD型)和不確定型。將UPDRS TD評分(UPDRS Ⅱ第16條和UPDRS Ⅲ第20～21條)的均值除以UPDRS PIGD評分(UPDRS Ⅱ第13～15條和UPDRS Ⅲ第29～30條)的均值，比值≥1.5的患者歸類為TD亞型，比值≤1的患者歸類為PIGD亞型，其余歸為不確定型。

2 結(jié) 果

2.1 不同性別PD患者臨床資料的比較 見表1。不同性別患者的年齡、病程及H-Y分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，教育程度、MMSE、校正MoCA、HAMD、HAMA、PDNMS、UPDRS Ⅲ、PDSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 不同性別患者睡眠情況的比較 見表2。女性患者PDSS中總體夜間睡眠質(zhì)量、入睡困難、睡眠維持障礙、夜間遭受夢境困擾、夜間睡眠時出現(xiàn)上肢或下肢的肌肉痛性痙攣、清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛評分及PDSS總分顯著低于男性患者(均P<0.05)。

表1 不同性別患者基本資料的比較[x±s,M(Q25～Q75)]項目男性(n=127)女性(n=132)P值年齡(歲)60.25±11.2260.92±8.150.587發(fā)病年齡(歲)57.60±11.0858.75±8.560.303病程(年)2.0(1.0～3.0)2.0(1.0～3.0)0.206教育程度(年)12.0(7.5～13.0)9.0(5.0～12.0)<0.001MMSE(分)28.0(27.0～29.0)28.0(24.0～29.0)0.021校正MoCA(分)25.0(21.0～27.0)23.0(19.0～25.0)0.001HAMD(分)7.0(4.0～12.0)10.0(5.0～15.0)0.002HAMA(分)5.0(3.0～9.0)8.0(5.0～12.0)<0.001PDNMS(分)7.0(5.0～11.0)9.0(5.25～12.0)0.030H-Y分期1.5(1.0～2.0)1.5(1.0～2.0)0.139UPDRS Ⅱ(分)8.0(5.0～13.0)8.0(6.0～12.0)0.392UPDRS Ⅲ(分)20.0(13.0～28.0)22.5(16.0～29.0)0.037PDSS(分)135.0(115.0～143.0)122.0(108.25～137.75)0.004

2.3 不同運動亞型PD患者基本臨床資料的比較 見表3。在TD-PD組中，不同性別患者的教育程度、HAMD、HAMA及PDSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；在PIGD-PD組中，不同性別患者的病程、教育程度、校正MoCA、HAMA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

2.4 不同運動亞型的PD患者睡眠情況的性別差異見表4。TD-PD組男性PDSS總體夜間睡眠質(zhì)量、入睡困難、夜尿和清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛評分及總分顯著高于女性(均P<0.05)。PIGD-PD組男性PDSS中夜間遭受夢境困擾、清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛評分顯著高于女性患者(均P<0.05)。

2.5 不同性別患者PDSS評分與其他臨床資料的關(guān)系 見表5。Spearman相關(guān)性分析顯示，男性PD患者PDSS評分與年齡、發(fā)病年齡、HAMD評分、HAMA評分、PDNMS評分、H-Y分期、UPDRS Ⅲ評分呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，與MMSE呈正相關(guān)(P<0.05)；女性PD患者的PDSS評分與HAMD評分、HAMA評分、PDNMS評分、H-Y分期、UPDRS Ⅱ評分呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。

表2 不同性別患者PDSS評分的比較[M(Q25～Q75),分]項目男性(n=127)女性(n=132)P值總體夜間睡眠質(zhì)量8.0(7.0～9.0)8.0(6.0～9.0)0.012入睡困難10.0(8.0～10.0)8.0(6.0～10.0)0.011睡眠維持障礙9.0(6.0～10.0)8.0(5.0～10.0)0.043夜間肢體不安或片斷睡眠10.0(6.0～10.0)8.0(6.0～10.0)0.188在床上坐臥不安10.0(8.0～10.0)9.5(7.0～10.0)0.137夜間遭受夢境困擾8.0(6.0～10.0)8.0(5.0～10.0)0.024夜間遭受視幻覺或聽幻覺10.0(10.0～10.0)10.0(9.25～10.0)0.096夜尿9.0(6.0～10.0)8.5(6.0～10.0)0.557不能行動導(dǎo)致的尿失禁10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)0.136夜間醒來時肢體有麻木感或針刺感10.0(8.0～10.0)10.0(8.0～10.0)0.171夜間睡眠時出現(xiàn)上肢或下肢的肌肉痛性痙攣10.0(9.0～10.0)10.0(7.25～10.0)0.013清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛10.0(9.0～10.0)10.0(8.0～10.0)0.005睡醒時發(fā)生震顫10.0(8.0～10.0)10.0(7.0～10.0)0.141早晨醒來感覺困倦欲睡9.0(7.0～10.0)10.0(7.0～10.0)0.779日間打盹9.0(7.0～10.0)9.0(7.0～10.0)0.833總分135.0(115.0～143.0)122.0(108.25～137.75)0.004

表3 不同運動亞型PD患者基本臨床資料的比較[x±s,M(Q25～Q75)]項目TD-PD組(n=67)男性(n=34)女性(n=33)PIGD-PD組(n=162)男性(n=81)女性(n=81)年齡(歲)60.59±10.4962.61±7.7759.85±11.6960.06±8.54發(fā)病年齡(歲)58.50±10.7959.79±8.3857.09±11.3258.14±8.98病程(年)2.0(1.0～3.0)2.0(1.0～4.0)2.0(1.0～3.0)1.0(1.0～2.0)*教育程度(年)12.0(8.25～13.25)8.0(2.0～12.0)*11.0(7.0～13.0)9.0(6.0～12.0)**MMSE(分)28.0(27.0～29.0)27.0(24.0～29.0)28.0(27.0～29.0)28.0(24.0～29.0)校正MoCA(分)24.0(19.75～27.0)23.0(18.5～25.0)25.0(21.5～26.5)23.0(19.0～25.0)**

續(xù)表

表4 不同運動亞型的PD患者睡眠情況的性別差異[M(Q25～Q75),分]項目TD-PD組(n=67)男性(n=34) 女性(n=33) PIGD-PD組(n=162)男性(n=81) 女性(n=81) 總體夜間睡眠質(zhì)量8.0(7.0～10.0) 8.0(5.0～8.0)**8.0(6.0～9.0) 8.0(6.0～9.0) 入睡困難10.0(8.0～10.0)8.0(5.0～10.0)**10.0(7.5～10.0)9.0(6.0～10.0)睡眠維持障礙9.0(6.0～10.0)8.0(5.0～10.0)8.0(5.0～10.0)8.0(5.5～10.0)夜間肢體不安或片斷睡眠10.0(8.0～10.0)9.0(5.0～10.0)9.0(5.0～10.0)8.0(5.0～10.0)在床上坐臥不安10.0(9.0～10.0)10.0(5.0～10.0)10.0(7.5～10.0)10.0(6.5～10.0)夜間遭受夢境困擾8.0(6.0～10.0)9.0(5.0～10.0)8.0(7.0～10.0)8.0(3.0～9.5)**夜間遭受視幻覺或聽幻覺10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)夜尿9.5(8.0～10.0)8.0(5.5～9.0)*8.0(5.0～10.0)9.0(6.0～10.0)不能行動導(dǎo)致的尿失禁10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)夜間醒來時肢體有麻木感或針刺感10.0(9.75～10.0)10.0(8.0～10.0)10.0(8.0～10.0)10.0(7.5～10.0)夜間睡眠時出現(xiàn)上肢或下肢的肌肉痛性痙攣10.0(9.0～10.0)10.0(8.0～10.0)10.0(8.5～10.0)9.0(7.0～10.0)清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛10.0(10.0～10.0)10.0(6.5～10.0)*10.0(9.0～10.0)10.0(8.0～10.0)*睡醒時發(fā)生震顫10.0(8.0～10.0)9.0(4.5～10.0)10.0(7.5～10.0)10.0(7.0～10.0)早晨醒來感覺困倦欲睡10.0(8.0～10.0)10.0(6.5～10.0)9.0(6.0～10.0)10.0(7.0～10.0)日間打盹9.0(7.75～10.0)9.0(7.5～10.0)9.0(7.0～10.0)9.0(7.0～10.0)總分140.0(123.75～145.5)122.0(101.0～138.0)**130.0(109.0～142.0)122.0(109.5～137.5) 注:與男性相比*P<0.05,**P<0.01

表5 不同性別患者PDSS評分與其他臨床資料的關(guān)系項目男(n=127)r值P值女(n=132)r值P值年齡-0.239 0.007-0.0040.960發(fā)病年齡-0.2520.004-0.0330.707病程0.0100.914-0.0090.917教育程度0.0840.3490.0990.259MMSE0.2170.0140.0300.734校正MoCA0.0590.5130.0090.916HAMD-0.465<0.001-0.585<0.001HAMA-0.511<0.001-0.616<0.001PDNMS-0.544<0.001-0.630<0.001H-Y-0.2050.021-0.1840.035UPDRS Ⅱ-0.1620.069-0.316<0.001UPDRS Ⅲ-0.1880.035-0.0930.291

3 討 論

睡眠障礙是PD最常見而早發(fā)的非運動癥狀之一，由中樞睡眠調(diào)節(jié)中心的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)和神經(jīng)退行性改變引起[8]。受夜間運動癥狀及情緒狀態(tài)影響，睡眠質(zhì)量可能在PD患者的不同性別間有所差異。因此，本研究關(guān)注不同性別PD患者的睡眠情況及相關(guān)臨床因素。多巴胺能藥物會顯著影響PD患者的睡眠質(zhì)量[9]，因此本研究納入的患者均未接受過多巴胺能藥物治療。

睡眠-覺醒周期的產(chǎn)生和維持依賴于中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要涉及的神經(jīng)遞質(zhì)有5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等。這些遞質(zhì)在男性和女性中的分布及作用有差異，如女性對5-羥色胺的反應(yīng)性較男性更高[10]，而男性PD患者的皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)支配程度更高[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，女性PD患者的總體睡眠質(zhì)量較男性更差，在入睡困難和睡眠維持方面較男性更為嚴(yán)重，可能與這些神經(jīng)遞質(zhì)在PD患者的性別間差異有關(guān)。

Mahale等[12]一項納入156例PD患者(無論是否使用過抗PD藥物)的研究顯示，女性PD患者較男性更易遭受夢境困擾。Bj?rnar?等[13]研究提示，不同性別的PD患者快動眼睡眠行為障礙(RBD)患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但女性患者在夢里打架和攻擊行為明顯少于男性，更易受夢境干擾。本研究顯示，與男性PD患者相比，女性PD患者更易在夜間遭受夢境困擾，與上述結(jié)果相似。但一項針對正常人睡眠狀況的Meta分析[14]顯示，正常女性夜間遭受噩夢困擾的發(fā)生率顯著高于男性。因此，由于缺少正常對照組，所以本研究提示的PD患者夜間遭受夢境困擾的性別差異可能不是PD特有的差異。

一項基于1 957例早中期PD患者的研究[15]提示，PD伴發(fā)的慢性疼痛在女性中更為嚴(yán)重。本研究中，女性PD患者夜間運動癥狀較男性更為嚴(yán)重，更易在夜間睡眠時出現(xiàn)肌肉痛性痙攣和清晨出現(xiàn)肌張力障礙性疼痛。一方面可能是由于PD患者對疼痛程度的感受存在性別差異，另一方面可能與女性組UPDRS Ⅲ評分本就高于男性組有關(guān)，導(dǎo)致其更易出現(xiàn)肌張力障礙。

TD亞型與PIGD亞型以不同的運動癥狀特點為區(qū)分，而TD-PD與PIGD-PD的非運動癥狀亦存在較大的異質(zhì)性。一項研究[16]發(fā)現(xiàn)，在有PD相關(guān)睡眠障礙和白天過度嗜睡的患者中，PIGD-PD患者比例顯著高于TD-PD患者。在未服用過藥物的PD患者中，PIGD-PD比TD-PD有更嚴(yán)重的心血管癥狀、睡眠障礙、情緒障礙和疼痛[17]。本研究針對不同運動亞型PD患者睡眠情況進行分析發(fā)現(xiàn)，TD-PD組患者的睡眠質(zhì)量表現(xiàn)出明顯的性別差異，主要體現(xiàn)在女性患者夜間總體睡眠質(zhì)量及入睡困難較男性更差，而PIGD-TD組差異不明顯，這可能是由于TD-PD組患者的非運動癥狀普遍較PIGD-PD組輕，導(dǎo)致性別因素產(chǎn)生的影響在TD-PD組更為顯著。這一發(fā)現(xiàn)可能為兩種亞型的異質(zhì)性研究提供進一步的參考。

既往研究[18-19]表明，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺在內(nèi)的單胺能神經(jīng)遞質(zhì)對調(diào)節(jié)情感、心理應(yīng)激反應(yīng)、驅(qū)動力和認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)的環(huán)路起重要作用，睡眠周期的正常形成和交替依賴于5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)平衡及相互作用，而PD患者中參與這些神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的神經(jīng)元存在不同程度的變性、死亡。這解釋了PD患者的情緒狀態(tài)及非運動癥狀與睡眠障礙之間的顯著相關(guān)性。本研究顯示，男性和女性患者的睡眠情況與HAMD評分、HAMA評分及PDNMS評分均呈顯著負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，表示患者的抑郁、焦慮及非運動癥狀越嚴(yán)重，睡眠質(zhì)量越差。女性的HAMD評分、HAMA評分、PDNMS評分均顯著高于男性，提示抑郁、焦慮情緒及非運動癥狀的嚴(yán)重程度不同是造成睡眠障礙的性別間差異的重要因素。此外，男性患者的睡眠情況與年齡及發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，提示男性患者的睡眠質(zhì)量受年齡影響更大。女性患者的睡眠情況還與UPDRS Ⅱ評分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示日常活動能力的下降對女性患者睡眠質(zhì)量造成的影響更大，可能是由于中老年人中女性承擔(dān)較多的家庭任務(wù)、經(jīng)濟收入少、社會照料不足等。

本研究尚存在以下不足。首先，由于未設(shè)置對照組，本研究無法確定某些臨床特征的性別差異是否為初診PD患者所特有，有待進一步研究；其次，部分患者隨訪時間較短，可能納入了非PD的患者，但本研究樣本量較大，因此結(jié)果中可能存在的偏倚較小。

綜上所述，初診未服藥PD女性患者的睡眠質(zhì)量較男性更差，睡眠障礙更為嚴(yán)重。雖然造成PD患者睡眠障礙性別差異的病理生理學(xué)機制目前尚不清楚，但在臨床診治和常規(guī)評估時將PD睡眠障礙的性別差異及臨床特征考慮在內(nèi)對調(diào)整治療方案、緩解臨床癥狀及改善生活質(zhì)量有重要意義。