秦潔行，宋崢宏，楊曉嵐，高麗

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥和主要致殘因素之一。DPN起病隱匿，以肢體疼痛麻木為突出特點，最終導(dǎo)致足部潰瘍、壞疽，甚至截肢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)DPN，減緩病情進(jìn)展，避免足部潰瘍、壞疽甚至截肢的發(fā)生，顯得尤為重要。研究[2]表明，DPN的病理改變早于其臨床癥狀的出現(xiàn)，早期神經(jīng)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)亞臨床性DPN(sDPN)。sDPN是指患者在神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查(NCS)或小纖維神經(jīng)病變測量中存在神經(jīng)異常，但不表現(xiàn)出任何周圍神經(jīng)病變的癥狀或體征[3]。近年來，神經(jīng)電生理檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和完善為早期識別sDPN提供了可靠的依據(jù)。然而，在臨床實踐過程中，僅有少部分的患者能在發(fā)病早期進(jìn)行及時有效的神經(jīng)電生理檢查。因而，尋找sDPN的早期預(yù)警信號或危險因素，對sDPN的早期識別和及時診斷具有重要意義。

本研究旨在探索臨床上遇到無肢體麻木、疼痛等周圍神經(jīng)病變癥狀和體征的2型糖尿病患者，除進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)sDPN外，有哪些危險因素值得我們重視和關(guān)注，為制定sDPN的早期診療策略改善患者預(yù)后提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2018年1月至12月在上海仁濟(jì)醫(yī)院南院區(qū)住院并完成EMG檢查的2型糖尿病患者135例。所有患者符合2020年美國糖尿病協(xié)會制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且糖尿病神經(jīng)病變癥狀評分(DNS)為0分[5]。排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病或其他原因引起的特殊糖尿病類型，并排除以下可能造成周圍神經(jīng)病變的情況：(1)有頸/腰骶神經(jīng)根病變的癥狀體征或頸腰椎MRI提示明確的神經(jīng)根受壓；(2)已明確的自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等)、血液系統(tǒng)疾病(如M蛋白血癥等)或惡性腫瘤；(3)合并甲狀腺功能異常或影響代謝的內(nèi)分泌疾??；(4)有毒物接觸史、藥物濫用史及偏食者；(5)擬診其他原因所致周圍神經(jīng)病變。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過調(diào)閱病歷記錄，采集以下數(shù)據(jù)：性別、年齡、糖尿病病程、二甲雙胍使用史、吸煙史、酗酒史、BMI指數(shù)、身高、腰臀比、高血壓病史。BMI指數(shù)由體重(kg)除以身高(m)的平方計算得出，單位為kg/m2。腰臀比是腰圍與臀圍的比值，根據(jù)2008年日內(nèi)瓦世衛(wèi)組織專家共識，男性和女性的正常值分別為0.9和0.8。高血壓病史指入院安靜狀態(tài)下測得收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥80 mmHg或有降壓藥物使用史。本研究經(jīng)上海仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.2 生化資料收集 收集患者入院次日空腹血液標(biāo)本的生化檢查數(shù)據(jù)，包括血紅蛋白、空腹血糖、空腹C肽、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、高密度脂蛋白、血清總膽紅素、血肌酐、血尿酸，同時收集患者清晨尿液標(biāo)本測定的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。UACR由尿白蛋白除以尿肌酐計算得出，30～299 mg/g的UACR被定義為微量白蛋白尿；≥300 mg/g的比率被定義為大量白蛋白尿。根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南，血紅蛋白在男性和女性分別低于13 g/dl和12 g/dl，作為貧血的診斷依據(jù)；空腹C肽水平低于實驗室標(biāo)準(zhǔn)0.78 ng/ml定義為低空腹C肽。

1.2.3 EMG檢查 每個受試者均接受EMG(key point，丹麥阿爾卑斯山生物醫(yī)藥有限公司)檢查，評估正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的運動傳導(dǎo)，正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓淺神經(jīng)和腓腸神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)以及針極EMG檢查。記錄的參數(shù)包括遠(yuǎn)端潛伏期(ms)、振幅(mV)和傳導(dǎo)速度(m/s)。根據(jù)實驗室正常參考值來判斷振幅、速度和遠(yuǎn)端潛伏期為異常。每位患者均完善F波及H反射檢查，因為F波主要反應(yīng)近端神經(jīng)的情況，而DPN還是遠(yuǎn)端為著。H反射雖然敏感性高，但是特異性不強(qiáng)，神經(jīng)根病變也會引起H反射的異常，所以僅表現(xiàn)為H異常的患者沒有歸為異常組。因而，主要通過遠(yuǎn)端潛伏期、波幅及速度來判斷是否存在周圍神經(jīng)損害。檢查室內(nèi)沒有干擾源，環(huán)境保持安靜。檢查室溫度保持在18～25 ℃，局部皮膚溫度保持恒定(28～30 ℃)。

1.2.4 sDPN診斷 根據(jù)2010年多倫多糖尿病神經(jīng)病變專家共識[6]，如果患者有神經(jīng)傳導(dǎo)的異常，診斷為DPN。進(jìn)一步評估患者有無DPN的癥狀或體征，當(dāng)DNS評分為0時，診斷為sDPN[4]。

2 結(jié) 果

2.1 分組及臨床指標(biāo)的比較 見表1。47例患者神經(jīng)傳導(dǎo)檢查異常，診斷為sDPN(sDPN組)，88例患者神經(jīng)傳導(dǎo)檢查正常(無DPN組)。與無DPN組患者相比，sDPN組患者年齡更高，長病程比例更高，空腹C肽水平更低，高UACR比例更高(均P<0.05)。兩組在性別、吸煙飲酒史、二甲雙胍使用史、身高、BMI指數(shù)、腰臀比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、尿酸、血脂及是否合并高血壓、貧血等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 sDPN的多因素Logistic回歸分析 見表2。將P<0.15的自變量引入多因素Logistic回歸模型，分析結(jié)果顯示，高UACR、低空腹C肽是sDPN發(fā)病的獨立危險因素(OR=2.233，95%CI：1.156～4.312；OR=3.255，95%CI：1.305～8.120)。

表1 sDPN患者與無DPN患者各項臨床指標(biāo)比較[x±s,例(%),M(Q25,Q75)]因素?zé)oDPN組(n=88)sDPN組(n=47)統(tǒng)計值P值年齡(歲)57.0(45.0,63.8)62.0(56.0,66.0)-2.790.005男性50(56.8)26(55.3)0.030.867病程(年)15.210.009 <543(48.9)14(29.8) 5～1018(20.5)7(14.9) 10～1518(20.5)12(25.5) 15～206(6.8)3(6.4) 20～252(2.3)9(19.1) ≥251(1.1)2(4.3)吸煙28(31.8)15(31.9)0.000.991飲酒10(11.4)11(23.4)3.380.066BMI (kg/m2)25.3(23.0,26.7)25.6(23.1,28.1)-1.070.286腰臀比異常82(93.2)43(91.5)0.000.990身高(cm)164.3(160.0,170.8)165.0(156.0,172.0)-0.240.810高血壓58(65.9)38(80.9)2.230.135二甲雙胍使用史49(55.7)30(63.8)0.840.360貧血4(4.5)4(8.5)0.300.584空腹血糖(mmol/l)8.3(6.5,12.2)8.8(7.1,12.7)-0.890.374低空腹C肽19(21.6)18(38.3)4.300.038糖化血紅蛋白(%)9.8±2.210.3±1.9-1.370.172三酰甘油(mmol/l)1.5(1.2,2.4)1.4(1.0,1.9)-1.200.231低密度脂蛋白(mmol/l)3.1±1.03.1±0.9-0.070.943高密度脂蛋白(mmol/l)1.1(0.9,1.2)1.1(1.0,1.4)-0.940.346血清總膽紅素(μmol/L)14.9(11.2,17.9)13.3(10.3,17.6)-1.370.171血肌酐(μmol/L)63.0(52.3,73.0)60.0(54.0,78.0)-0.010.991UACR(mg/g)10.500.005 <30 64(72.7) 23(48.9) 30～299 21(23.9)16(34.0) ≥300 3(3.4)8(17.0)

表2 sDPN的多因素Logistic回歸分析因素B標(biāo)準(zhǔn)誤差瓦爾德顯著性O(shè)R值95%CI年齡0.0320.0192.9490.0861.0330.995～1.072病程0.2460.1602.3520.1251.2780.934～1.749飲酒0.6400.5431.3920.2381.8970.655～5.497高UACR0.8030.3365.7250.0172.2331.156～4.312低空腹C肽1.1800.4666.4060.0113.2551.305～8.120高血壓0.7150.4882.1450.1432.0440.785～5.319

3 討 論

DPN是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥和主要致殘因素之一。近年來的研究[2]表明，至少50%的糖尿病患者會出現(xiàn)DPN。DPN的主要病理變化是無髓鞘神經(jīng)纖維軸突變性，有髓鞘神經(jīng)纖維髓鞘皺縮或脫髓鞘，伴隨著髓鞘再生引起的郎飛結(jié)節(jié)間長度改變[7]。近年來的研究[2,6]表明，DPN的病理改變早于其臨床癥狀的出現(xiàn)，NCS可發(fā)現(xiàn)DPN的亞臨床病變，提高早期sDPN的診斷率。然而，NCS只能反映有髓大纖維神經(jīng)的功能狀態(tài)，對鑒別小纖維神經(jīng)或自主神經(jīng)病變不敏感，且很多sDPN患者在疾病早期并不能得到及時有效的神經(jīng)電生理檢查。因此，探索sDPN的危險因素，提高sDPN的早期檢出率，對降低DPN的病殘程度，提高患者生活質(zhì)量具有重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)，sDPN組患者的年齡、病程、空腹C肽及UACR均與無DPN組患者均存在統(tǒng)計學(xué)差異，且低空腹C肽和高白蛋白尿是sDPN發(fā)病的獨立危險因素。

DNS評分是由Meijer等[5]提出，常用于量化和評估DPN癥狀嚴(yán)重程度的臨床評分。DNS主要包括肢體的疼痛、針刺感、麻木及步態(tài)不穩(wěn)四項癥狀，簡單易行，適用于門診DPN患者的篩查。Bertora等[8]和Akbar等[9]通過對DNS評分為0的糖尿病患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，sDPN的患病率均高于50%。在本研究納入的135例DNS評分為0的2型糖尿病患者中，僅有47例患者神經(jīng)傳導(dǎo)檢查異常診斷為sDPN，患病率為35%，這些差異可能與樣本量、種族、納入標(biāo)準(zhǔn)等多種因素有關(guān)。

DPN的主要類型包括遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病、自主神經(jīng)病、單神經(jīng)病或多發(fā)單神經(jīng)病、神經(jīng)根神經(jīng)叢病等[10]。在電生理檢查中可表現(xiàn)為F波異常、神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、動作電位波幅下降、遠(yuǎn)端潛伏期延長等，通常感覺神經(jīng)異常早于運動神經(jīng)，且呈長度依賴性，下肢受累更重于上肢[6,11]。在本研究中47例sDPN患者中，22例(46.8%)表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病，19例(40.4%)表現(xiàn)為單神經(jīng)病或多發(fā)單神經(jīng)病(包括正中神經(jīng)腕部損害、尺神經(jīng)肘部損害、腓總神經(jīng)腓骨小頭處損害等)，6例(12.8%)表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)病合并單神經(jīng)病。這些sDPN患者均無周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀和體征，但是神經(jīng)電生理檢查已檢出周圍神經(jīng)的病損。這可能與2型糖尿病患者代謝功能障礙以及微血管病變等原因引起周圍神經(jīng)緩慢變性，同時神經(jīng)組織也出現(xiàn)不同程度的代償有關(guān)。

DPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為可能與代謝紊亂、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等多種因素有關(guān)。Pai等[12]對2 837例2型糖尿病患者的一項觀察性研究顯示，高齡、白蛋白尿與DPN密切相關(guān)，而高齡、糖化血紅蛋白高、高密度脂蛋白低及大量白蛋白尿是DPN伴神經(jīng)痛的獨立危險因素。Zhang等[13]對1 059例2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，較低的腎小球濾過率(eGFR)和較高的UACR可能與DPN發(fā)病相關(guān)，且UACR比eGFR更敏感，UACR是DPN的中等預(yù)測因子。本研究發(fā)現(xiàn)，sDPN組患者的UACR顯著高于無DPN組患者，高白蛋白尿是sDPN發(fā)病的獨立危險因素。Thomas等[14]推測尿白蛋白水平的升高提示了高糖狀態(tài)下細(xì)胞炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)，也是糖尿病患者發(fā)生微血管疾病的獨立預(yù)測因素。此外，也有研究[15]報道，尿白蛋白水平升高可預(yù)示血管內(nèi)皮功能障礙，而血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血流減少，血液黏度增加，血管阻塞組織缺血缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)纖維變性以及傳導(dǎo)功能障礙。

2005年，Brownlee[16]提出了糖尿病并發(fā)癥的核心是高血糖引起線粒體中超氧陰離子生成過多，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，高血糖毒性是引起DPN的原因之一。近年來有證據(jù)[17]表明，與慢性持續(xù)高血糖相比，血糖的波動對內(nèi)皮功能損傷、炎性因子釋放和氧化應(yīng)激的影響更劇烈。一項薈萃分析[18]的結(jié)果顯示，單純降低血糖水平僅能改善神經(jīng)傳導(dǎo)和振幅的異常，但并不能降低2型糖尿病患者DPN的發(fā)生率。減少空腹血糖的變異性卻可以降低糖尿病微血管并發(fā)癥，顯著降低DPN的發(fā)病風(fēng)險，而胰島β細(xì)胞功能衰竭正是引起血糖波動的主要原因之一[19-20]。C肽是胰島素原被裂解成胰島素時產(chǎn)生的含31個氨基酸的多肽，不受外源性胰島素的影響，能在一定程度上反映胰島β細(xì)胞的功能。本研究結(jié)果顯示，與無DPN組患者相比，sDPN組患者空腹C肽水平更低。C肽作為一種生物活性多肽，在糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥中具有重要的作用。動物實驗[21]發(fā)現(xiàn)，C肽可激活Na+-K+-ATP酶促進(jìn)內(nèi)皮型NO釋放，改善微循環(huán)，影響神經(jīng)因子的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄因子的合成和凋亡，改善或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性。Ekberg等[22]對139例早期1型糖尿病患者的一項隨機(jī)、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn)，6個月的C肽治療可部分逆轉(zhuǎn)感覺傳導(dǎo)速度的下降，改善神經(jīng)損傷評分和震動覺。張東銘等[23]研究發(fā)現(xiàn)，空腹C肽水平與2型糖尿病患者DPN的病情分期呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，sDPN組患者空腹C肽水平降低，空腹C肽低是2型糖尿病患者sDPN發(fā)病的獨立危險因素。目前，對C肽與2型糖尿病DPN發(fā)病的相關(guān)性還沒有定論，仍需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，本研究初步發(fā)現(xiàn)，與無DPN組患者相比，sDPN組患者的年齡、病程、空腹C肽水平及UACR均存在統(tǒng)計學(xué)差異，高白蛋白尿和低空腹C肽是sDPN發(fā)病的獨立危險因素。在臨床上遇到此類患者時，即使患者沒有肢體麻木或疼痛等周圍神經(jīng)病變的癥狀或體征，仍應(yīng)建議完善神經(jīng)電生理檢查盡早發(fā)現(xiàn)sDPN，減緩病情進(jìn)展。當(dāng)然，本研究作為僅為回顧性研究，且樣本量偏小，NCS只能反應(yīng)有髓鞘的大神經(jīng)纖維的功能狀態(tài)，對鑒別小神經(jīng)纖維病變不敏感。因而，仍需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性隊列研究，明確sDPN發(fā)病的危險因素，為明確sDPN的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步制定特異性干預(yù)策略提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。