劉麗星 ，常金圓 ，李沛瑾 ，2，張慶林 ，2，馮利

（1.國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100021；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700）

濕熱證是許多慢性疾病的常見證候，在腫瘤患者中尤為常見。目前，關(guān)于腫瘤疾病縱向針對“病”研究居多，而關(guān)于疾病證候橫向針對“證”研究較少。在腫瘤疾病的治療中，無論西醫(yī)化療方案還是中醫(yī)辨證論治，“異病同治”理論都得到深刻展現(xiàn)，可見不同腫瘤具有共同的病機或證候本質(zhì)。因此，梳理腫瘤疾病病證分布規(guī)律，病機演變對于腫瘤中醫(yī)治療及預后具有重要意義。本研究對教學及臨床3本常用中醫(yī)腫瘤學教材中濕熱相關(guān)證型深入分析，提取證候要素特點，對不同腫瘤疾病濕熱證病證分布情況和規(guī)律作初步探討。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集和整理中國中醫(yī)科學院林洪生主編《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院馮利主編《簡明中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》、北京中醫(yī)藥大學侯麗主編《中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》中所有疾病及其證候類型。

1.2 資料的收集與分析方法 將疾病名稱與其包含證候類型進行統(tǒng)計錄入Excel，并對證候類型提取證候要素，如肝癌證候類型有“肝郁氣滯證”“肝膽濕熱證”“肝血瘀證”等；胰腺癌證候類型有“肝膽濕熱證”“瘀血內(nèi)阻證”“寒濕困脾證”等，將疾病與對應證候類型作為基數(shù)，統(tǒng)計含“濕熱證”證候類型的疾病及占比；將錄入系統(tǒng)的證候類型提取證候要素，如“肝膽濕熱”“濕熱蘊結(jié)”“濕熱下注”提取“濕熱”證候要素，“脾虛濕?！薄皻鉁觥狈謩e提取“脾虛”“濕”“氣滯”“血瘀”證候要素，并將所有出現(xiàn)證候要素累計出現(xiàn)頻數(shù)作為基數(shù)，統(tǒng)計“濕熱”證候要素的頻率。采用網(wǎng)絡拓撲學分析方法進行病證網(wǎng)絡統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》共收錄13種腫瘤，對應84個證候類型，24個證候要素；《簡明中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》共收錄34種腫瘤，對應171個證候類型，49個證候要素；《中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》共收錄17種腫瘤，對應87個證候類型，28個證候要素。

2.1 濕熱證素的分布特征（按頻數(shù)分布） 在3本教材及指南中排名前10位的證候要素，占比約為70.2%～71.9%，比較具有代表性。在《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》中列出的證候要素依次是：濕熱證、痰濕證、脾虛證、熱毒證、血瘀證、肺氣虛、寒濕證、血虛證、肝郁化火、陰虛證，其中濕熱證素位列第1位，頻數(shù)為24次，濕熱證素相關(guān)證型占全部證型的頻數(shù)百分比為13%；在《簡明中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》中列出的證候要素依次是：血瘀證、濕熱證、氣滯證、毒瘀證、氣虛證、脾氣虛、血虛證、腎陰虛、肝陰虛、陰虛證，其中濕熱證素位列第2位，頻數(shù)為45次，濕熱證素相關(guān)證型占全部證型的頻數(shù)百分比為9.4%；在《中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》中列出的證候要素依次是：陰虛證、氣虛證、血瘀證、脾氣虛、濕熱證、毒瘀證、腎陰虛、氣滯證、血虛證、肝郁化火，其中濕熱證素位列第5位，頻數(shù)為21次，濕熱證素相關(guān)證型占全部證型的頻數(shù)百分比為7.8%。濕熱證素在所有腫瘤證候要素中排位前5位，比重較大，可見濕熱證是腫瘤中較為常見的證候類型，符合腫瘤阻滯經(jīng)絡，阻礙氣血津液運行進而釀生濕熱的病機特點。見表1。

表1 濕熱證素的分布特征Tab.1 Characteristics distribution of damp-heat syndrome elements

2.2 濕熱證相關(guān)證型 在包含濕熱證候要素的腫瘤疾病證候類型中，對證候類型的描述不盡相同。在3本教材或指南中，對相同腫瘤如肝癌的濕熱證候描述也不統(tǒng)一，在《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》中，“熱毒證”中含有“濕熱證”證候要素，在《簡明中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》中“肝膽濕熱證”含有“濕熱證”證候要素，在《中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》中“濕熱毒蘊證”含有“濕熱證”證候要素，缺乏統(tǒng)一的辨證標準及命名原則。

2.3 濕熱相關(guān)證型對應的疾病及系統(tǒng)分布特征 將含有濕熱證的腫瘤疾病與具體的濕熱證型對應，并按照西醫(yī)疾病系統(tǒng)進行網(wǎng)絡拓撲學分析。《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》含濕熱證疾病占69.2%（9/13）；出現(xiàn)濕熱證素疾病比例為 100%（13/13），主要有鼻咽癌、原發(fā)性支氣管肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、原發(fā)性肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等。馮利主編《簡明中西醫(yī)結(jié)合腫瘤病學》含濕熱證疾病占58.8%（20/34）；出現(xiàn)濕熱證素疾病比例為82.4%（28/34），主要有顱內(nèi)腫瘤、惡性胸膜間皮瘤、胸腺瘤、原發(fā)支氣管肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、腎癌等。侯麗主編《中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學》含濕熱證疾病占52.9%（9/17）；出現(xiàn)濕熱證素疾病比例為88.2%（15/17），主要有食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等。3本教材或指南中都出現(xiàn)濕熱證候的疾病為：肝癌、胰腺癌、大腸癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤等。對上述疾病進行系統(tǒng)分類顯示，濕熱證主要以“消化系統(tǒng)腫瘤”“泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤”居多。見圖1。

圖1 濕熱證與疾病聚類分析圖Fig.1 Cluster analysis chart of damp-heat syndrome and disease

3 文獻研究中腫瘤濕熱證分布規(guī)律

3.1 文獻研究中腫瘤濕熱證分布 目前關(guān)于腫瘤證候分布的相關(guān)研究較少，涉及的腫瘤類型也較為局限，研究方法尚需要整體規(guī)范。

3.1.1 肝癌與大腸癌 在肝癌疾病中，濕熱證候分布約占25.88%，且以疾病病程早、中期濕熱證比重較高。濕熱蘊結(jié)型向肝腎陰虛型的轉(zhuǎn)變屬于疾病的惡化，不可逆，多數(shù)于發(fā)生惡化后短期內(nèi)死亡。而大腸癌中首要證型為濕熱證，占36.07%，但因手術(shù)、放化療等治療干預后證型會發(fā)生變化。病程早中期濕熱證居多，隨著病程進展，呈現(xiàn)實證向虛證轉(zhuǎn)化。濕熱證主要與年齡、性別有關(guān)，中青年男性常見。分布特點呈現(xiàn)早期患者濕熱證居多，晚期脾腎虧虛證居多，并且手術(shù)和化療會使一部分濕熱證患者轉(zhuǎn)變?yōu)槠⒛I虧虛證，療效方面顯示濕熱證患者對治療有更高的敏感性，且能耐受更多周期的化療。結(jié)直腸癌患者術(shù)前以“實”證為主，術(shù)后則表現(xiàn)為“虛”證，反映了結(jié)直腸癌術(shù)前及術(shù)后證型由“實”到“虛”的演變規(guī)律。具體分布見表2。

表2 肝癌與大腸癌證候分布Tab.2 Syndrome distribution of liver cancer and colorectal cancer

3.1.2 胰腺癌 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院張培彤等[8]臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)Ⅳ期胰腺癌患者濕熱證占比100%，并在胰腺癌患者治療及預后證型相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)，濕熱證治療困難，收效不佳及預后差。劉魯明教授[9]總結(jié)多年治療胰腺癌的臨床經(jīng)驗，提出濕熱蘊結(jié)是貫穿于胰腺癌發(fā)病始終的病機和核心病機，采用清熱化濕法治療胰腺癌療效顯著，臨床有長期帶瘤生存患者。

3.1.3 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤 林雪等[10]統(tǒng)計86例卵巢癌患者證候分布情況，結(jié)果顯示在晚期卵巢癌患者中濕熱證患者占比37.5%。殷東風等[11]研究57例次宮頸癌患者證候分布為肝郁氣滯19.3%、肝郁脾虛22.81%、濕熱下注33.33%、脾腎陽虛24.56%，并且濕熱證、脾腎陽虛病死率較高。陳怡等[12]研究53例次膀胱癌患者濕熱證占17例，腎虛毒熱證占23例，肺氣不足證占3例，痰蒙神竅證占10例。

4 腫瘤濕熱證治療與預后

根據(jù)中醫(yī)病證結(jié)合辨證論治針對濕熱證候治療，臨床治療效果較好。在癥狀改善、生活質(zhì)量、中醫(yī)證候等方面有顯著提升，并且在配合西醫(yī)治療方案如術(shù)后康復、放化療減毒增效等方面都顯示出卓越的功效。目前研究主要從癥狀或證候評分、生存質(zhì)量、腫瘤標記物、免疫學指標等方面評價，療效優(yōu)于單用西藥組[13-14]，對于改善腫瘤并發(fā)癥中針對濕熱證的治療效果也表現(xiàn)突出，尤其是西醫(yī)尚無有效解決辦法的并發(fā)癥如癌性發(fā)熱有較好的臨床效果[15]。

目前關(guān)于腫瘤疾病不同證候預后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)研究較少，證候相關(guān)預后影響因素的研究至關(guān)重要，對于提早干預防止疾病進展、延長生存時間具有重大意義。柯應水等[16]探討中醫(yī)證型與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，統(tǒng)計195例結(jié)直腸癌及其伴肝轉(zhuǎn)移患者，其中結(jié)直腸癌患者100例，結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者95例，結(jié)果顯示大腸濕熱證與瘀毒蘊結(jié)證和結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移相關(guān)性大（P<0.05），其次為脾腎虧虛證和肝腎陰虛證。周鐘珩等[17]采用前瞻性研究方法證明濕熱證影響腫瘤的生長。而清熱化濕中藥被發(fā)現(xiàn)通過改變腫瘤的微環(huán)境而抑制腫瘤細胞的增殖[18]。由此可見，濕熱證預后較差，提早針對濕熱證治療，不僅可以改善患者癥狀，并且有可能延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進展，從而延長生存時間。

5 腫瘤濕熱證生物學本質(zhì)研究探索

對于濕熱證生物學本質(zhì)的研究也在積極探索中，有學者指出證候生物學本質(zhì)是基因及其表達蛋白，有學者采用蛋白組學、基因組學、代謝組學去挖掘濕熱證的特征性生物學標志物。濕熱證本質(zhì)可能與炎癥及免疫反應有關(guān)，慕瀾等[19]研究大腸濕熱證模型大鼠血清白細胞介素（IL）-1、IL-2、IL-3 含量較正常對照組明顯升高，李學等[20]發(fā)現(xiàn)大腸濕熱證模型大鼠腸組織彌漫性的腸管黏膜充血和水腫、有大量黏液和纖維蛋白滲出。更有研究表明濕熱伏邪可通過加重乳腺癌腫瘤微環(huán)境的免疫反應及炎性細胞因子表達，加速腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移[21]。另有研究表明濕熱證本質(zhì)可能與腸道菌群的調(diào)節(jié)有關(guān)，謝國群等[22]研究顯示胰腺癌濕熱證菌群組成結(jié)構(gòu)差異明顯，在新陳代謝、環(huán)境信息處理、細胞加工相關(guān)通路上的基因表達水平高于正常人。另有學者提出濕熱證本質(zhì)可能與抗氧化功能下降有關(guān)，佟儷等[23]研究表明，濕熱證病患血清中超氧化物歧化酶（SOD）活力減弱，丙二醛（MDA）水平增高，證實濕熱證患者的自由基存在不同水平損傷。吳仕九等[24]發(fā)現(xiàn)氧化反應增多與抗氧化功能減退是濕熱證的主要病理改變。綜合看來，濕熱證是從基因到蛋白表達到不同系統(tǒng)代謝產(chǎn)物整體的區(qū)別，并不是單純某幾個指標的差異。

6 討論

通過上述統(tǒng)計結(jié)果亦可發(fā)現(xiàn)，濕熱證在腫瘤疾病中占比較高，約52.9%～69.2%，濕熱證素相關(guān)證型占全部證型頻次平均為90.2%，在含有濕熱證腫瘤疾病中，消化系統(tǒng)腫瘤較為多見。

自古以來對濕熱證多有論述：濕熱與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，金代攻邪派劉完素、元代朱丹溪均有類似觀點。清代薛生白所著的《濕熱論》指出：“熱得濕而熱愈熾，濕得熱而濕愈橫?！睗駸峒仁悄[瘤發(fā)生的致病因素又是腫瘤發(fā)展的病理產(chǎn)物。一方面，作為致病因素的濕熱之邪，不僅可以從外感而來，亦可由內(nèi)傷所致；另一方面，無論是因氣阻、痰凝還是血瘀所形成的局部腫塊，都會進一步影響氣血津液運行，最終化痰生濕，久而化熱，逐漸形成膠結(jié)之勢。

辨證論治指導下的中醫(yī)“異病同治”理論在一定程度上啟迪或契合了腫瘤的西醫(yī)療法（即不同腫瘤因為具有相同的基因分型，而選擇相同的治療方案），這或許能夠成為中西醫(yī)結(jié)合的一個橋梁而深入研究[25]。因此加深對于腫瘤濕熱證候病機演變規(guī)律及證候本質(zhì)研究對于解決臨床實際問題顯得尤為重要。針對不同腫瘤類型，濕熱證是否具有相同生物學機制也是值得探討的研究方向。在此基礎上制定治療腫瘤濕熱證的治療方案，揭示“異病同治”重大科學命題，并為提供中醫(yī)療效高級別循證醫(yī)學證據(jù)提供可能。在本課題實施過程中，也發(fā)現(xiàn)一些實際問題，如證候命名及辨證標準缺乏統(tǒng)一規(guī)范等，在今后的臨床及科研工作中急需統(tǒng)一證候診斷標準及療效判定標準，為中醫(yī)高級別循證醫(yī)學證據(jù)提供研究工具及基礎。