于慶洋，王俊宏，鄧家琳，吳靜靜

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院兒科，北京 100700）

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）是兒童時(shí)期常見(jiàn)的一種精神行為疾病，多動(dòng)、沖動(dòng)、注意力不集中是其核心癥狀。部分患兒可見(jiàn)共患學(xué)習(xí)障礙、對(duì)立違抗障礙、情緒障礙以及適應(yīng)障礙等，是一種影響終生的慢性疾病[1]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往研究多圍繞神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)[2]展開(kāi)，也有學(xué)者認(rèn)為ADHD是以遺傳因素[3]為主要病因的疾病，同時(shí)也受到環(huán)境因素[4]影響。腦腸肽是腦－腸軸中的神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道效應(yīng)細(xì)胞之間進(jìn)行信息傳遞的載體[5]，已有研究表明腦腸肽與包括神經(jīng)精神疾病在內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)的疾病相關(guān)[6-7]。

胃動(dòng)素是由腸嗜鉻細(xì)胞亞群Mo細(xì)胞分泌的一種單鏈腦腸肽，由22個(gè)氨基酸組成，其受體在胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)。胃泌素是一種由胃竇G細(xì)胞分泌的胃腸道激素，具有刺激胃酸分泌、促進(jìn)胃腸道細(xì)胞增殖和分化等生理功能。有關(guān)以上兩種腦腸肽與神經(jīng)精神疾病的相關(guān)性的研究較少，但有研究表明其他腦腸肽以及胃腸道功能與ADHD或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在關(guān)聯(lián)，本研究立足于腸腦軸和腦腸肽理論，探討胃動(dòng)素、胃泌素在ADHD患兒與健康兒童血清水平的差異，以及靜寧方對(duì)其的調(diào)節(jié)作用和對(duì)胃腸道癥狀的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年8月—2019年11月期間就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院兒科門(mén)診的ADHD患兒30例作為ADHD組（n=30），同時(shí)期納入25例健康兒童作為空白對(duì)照組（n=25）。其中，ADHD 組患兒男 26例，女 4例，年齡（8.7±2.0）歲，空白對(duì)照組男17例，女8例，年齡（8.7±1.4）歲。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組受試兒童年齡、性別比較（±s）Tab.1 Comparison of age and gender of children between two groups（±s）

表1 兩組受試兒童年齡、性別比較（±s）Tab.1 Comparison of age and gender of children between two groups（±s）

性別（例）男 女空白對(duì)照組 25 8.7±1.4 17 8 ADHD 組 30 8.7±2.0 26 4組別 例數(shù) 年齡（images/BZ_21_1926_2197_1948_2241.png±s，歲）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照采用美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-V）中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2017年版《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南·注意力缺陷多動(dòng)障礙》中診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)ADHD患兒進(jìn)行診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）同時(shí)符合上述西醫(yī)和中醫(yī)關(guān)于兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）年齡在6～14歲之間。3）近2周內(nèi)未服用過(guò)任何精神活性藥物如哌甲酯、托莫西汀、靜靈口服液、小兒黃龍顆粒、苯異妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等。4）簽署知情同意，志愿受試。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)等其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，如：慢性腎炎、肝炎、先天性心臟病、小兒舞蹈癥、亞急性腦炎等。2）因視聽(tīng)障礙、智力因素等其他原因?qū)е骂?lèi)似兒童注意缺陷多動(dòng)障礙表現(xiàn)者。3）其他類(lèi)似兒童注意缺陷多動(dòng)障礙表現(xiàn)的疾病，如脆性X綜合征、苯丙酮尿癥等。4）合并情感障礙、Tourette綜合征、精神分裂等其他疾病者。5）同時(shí)期參加其他醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）納入后未服藥或未按要求服藥者。2）未規(guī)律復(fù)診或失訪(fǎng)者。3）試驗(yàn)過(guò)程合并其他影響本研究結(jié)果的疾病或服用其他可能影響研究結(jié)果的藥物者。

1.6 治療方法 ADHD組用藥：靜寧方中藥配方顆粒，由太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓等藥味組成，北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供。

服用方法：6～9歲，每次5 g，早、晚飯前各服1次；10～14歲，每次 10 g，早、晚飯前各服 1次。連續(xù)服用8周。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 量表標(biāo)準(zhǔn) 采用SNAP-Ⅳ量表對(duì)ADHD組治療前后進(jìn)行注意力和多動(dòng)沖動(dòng)行為評(píng)分作為主要療效指標(biāo)；采用Conners兒童行為量表（父母）分別于治療前后對(duì)ADHD組患兒進(jìn)行品行、學(xué)習(xí)、身心、沖動(dòng)多、焦慮以及多動(dòng)指數(shù)評(píng)分作為次要療效指標(biāo)。參照胃腸疾病中醫(yī)癥狀評(píng)分表[8]對(duì)ADHD組治療前后以及空白對(duì)照組進(jìn)行胃腸道癥狀評(píng)分。

1.7.2 血清胃動(dòng)素、胃泌素水平檢測(cè) 空白對(duì)照組以及ADHD組治療前后分別抽取5 mL肘部靜脈血，轉(zhuǎn)速 3 000 r/min，離心 10 min（離心半徑=20 cm），取上清液，存放于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室臨床生物樣本庫(kù)。所有ADHD治療組患兒服藥觀察周期結(jié)束后，統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清胃動(dòng)素、胃泌素水平。

1.8 安全性指標(biāo)監(jiān)測(cè) ADHD組于治療前后分別完成血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)檢測(cè)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SNAP-Ⅳ量表積分比較 ADHD組SNAP-Ⅳ量表注意力及多動(dòng)沖動(dòng)行為評(píng)分經(jīng)靜寧方治療均較治療前下降（P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 ADHD組患兒SNAP-Ⅳ量表評(píng)分比較（±s）Tab.2 Comparison of SNAP-Ⅳ scale scores of children in ADHD group(±s)分

表2 ADHD組患兒SNAP-Ⅳ量表評(píng)分比較（±s）Tab.2 Comparison of SNAP-Ⅳ scale scores of children in ADHD group(±s)分

注：與治療前比較，*P<0.01。

項(xiàng)目 治療后注意力 1 5.8 0±3.0 7*多動(dòng)沖動(dòng) 1 1.6 3±3.7 7*例數(shù)3 0 3 0治療前2 0.4 7±4.8 3 1 7.1 7±5.7 7

2.2 Conners兒童行為量表（父母）積分比較 ADHD組患兒Conners兒童行為量表（父母）品行問(wèn)題、學(xué)習(xí)問(wèn)題、身心障礙、沖動(dòng)多動(dòng)、焦慮以及多動(dòng)指數(shù)等各項(xiàng)積分經(jīng)治療后均較治療前降低明顯（P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 ADHD組Conners兒童行為量表（父母）積分比較（±s）Tab.3 Comparison of Conners Child Behavior Scale(parents)score of children in ADHD group（±s）

表3 ADHD組Conners兒童行為量表（父母）積分比較（±s）Tab.3 Comparison of Conners Child Behavior Scale(parents)score of children in ADHD group（±s）

注：與治療前比較，*P<0.01。

治療后品行問(wèn)題 0.7 6±0.5 1*學(xué)習(xí)問(wèn)題 1.3 5±0.8 5*身心障礙 0.2 1±0.2 1*沖動(dòng)多動(dòng) 1.0 3±0.6 7*焦慮 0.3 3±0.3 5*多動(dòng)指數(shù) 1.1 6±0.5 6*例數(shù)3 0 3 0 3 0 3 0 3 0 3 0項(xiàng)目治療前1.0 5±0.4 8 1.9 6±0.5 3 0.4 3±0.3 6 1.6 2±0.6 2 0.5 4±0.4 6 1.6 1±0.5 0

2.3 胃腸疾病中醫(yī)評(píng)分量表積分比較 ADHD組胃腸疾病中醫(yī)評(píng)分量表積分治療前明顯高于空白對(duì)照組（P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ADHD組積分經(jīng)治療后較治療前明顯降低（P<0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 兩組受試兒童胃腸疾病中醫(yī)評(píng)分量表積分比較（±s）Tab.4 Comparison of scores of TCM Symptom Scale for gastrointestinal diseases of children between two group（±s） 分

表4 兩組受試兒童胃腸疾病中醫(yī)評(píng)分量表積分比較（±s）Tab.4 Comparison of scores of TCM Symptom Scale for gastrointestinal diseases of children between two group（±s） 分

注：與空白對(duì)照組比較，*P<0.01；與治療前比較，#P<0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后空白對(duì)照組 25 24.96±10.33 -ADHD 組 30 53.53±24.23* 31.50±13.82#

2.4 血清胃動(dòng)素和胃泌素水平比較 ADHD組患兒接受治療前血清胃動(dòng)素水平低于空白對(duì)照組；接受治療后血清胃動(dòng)素水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ADHD組患兒治療前血清胃泌素水平高于空白對(duì)照組；治療后血清胃動(dòng)素水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組受試兒童血清胃動(dòng)素、胃泌素水平比較（±s）Tab.5 Comparison of serum MTL，GAS levels of children between two group（±s）

表5 兩組受試兒童血清胃動(dòng)素、胃泌素水平比較（±s）Tab.5 Comparison of serum MTL，GAS levels of children between two group（±s）

注：與空白對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間節(jié)點(diǎn) MTL（pg/mL） GAS（pg/mL）空白對(duì)照組 25 治療前 28.85±7.64 71.90±6.91治療后 - -ADHD組 30 治療前 24.67±6.16* 78.67±11.94*治療后 29.53±7.75# 73.49± 6.84#

2.5 安全性指標(biāo)評(píng)價(jià) ADHD組患兒在接受靜寧方治療前后無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)監(jiān)測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

3.1 靜寧方療效分析及對(duì)胃腸道癥狀的改善作用 兒童注意缺陷多動(dòng)障礙又稱(chēng)多動(dòng)癥，屬于中醫(yī)學(xué)“臟躁”“健忘”“失聰”等疾病的范疇，其病因病機(jī)及辨證論治尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，《中醫(yī)兒科臨床診療指南·兒童多動(dòng)癥》[9]將其歸納為心肝火旺、痰火內(nèi)擾、肝腎陰虛、心脾兩虛、脾虛肝亢等5個(gè)證型。小兒為稚陰稚陽(yáng)之體，先天具有“三有余，四不足”的生理特點(diǎn)，即“肝常有余，脾常不足；腎常虛；心常有余，肺常不足”，“陽(yáng)常有余，陰常不足”，加之后天調(diào)護(hù)不善或飲食失宜、情志不遂等，五臟氣血陰陽(yáng)失和以致五神不能藏納[10]，王俊宏教授根據(jù)其多年診治ADHD的臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合臨床證候分析，認(rèn)為脾氣虛、腎氣虛、心陰虛、肝陰虛等以上兩證或多證并見(jiàn)[11]。五臟中以脾、腎與其發(fā)病的關(guān)系最為密切，腎為先天之本，主水，文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)腎與腦無(wú)論在結(jié)構(gòu)聯(lián)系還是物質(zhì)基礎(chǔ)、功能屬性上均有密切的關(guān)系[12]。脾藏意，為后天之本，氣血生化之源，李東垣有“內(nèi)傷脾胃，百病由生”之語(yǔ)。馬祥雪等[13]綜合古籍文獻(xiàn)以及現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)腦腸互動(dòng)、腦腸肽與“脾主運(yùn)化”也存在廣泛而深刻的聯(lián)系。

故本病的核心病機(jī)在于先天不足，后天失養(yǎng)引起的氣陰兩虛，氣虛不能攝神、陰弱不能涵陽(yáng)，故見(jiàn)神思渙散、多動(dòng)沖動(dòng)等癥，臨床可兼見(jiàn)厭食、挑食或大便秘結(jié)等胃腸道癥狀。故以益氣養(yǎng)陰立法，靜寧方由太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓等藥味組成，太子參味甘性平，健脾益氣，養(yǎng)陰生津，為諸參中清補(bǔ)之品，熟地黃甘苦性溫，滋腎養(yǎng)陰，填補(bǔ)先天，兩者共為君藥；枸杞子氣寒味苦，補(bǔ)益肝腎，五味子為“生津之要藥，收斂之妙劑”，可以益精斂神，以上共為臣藥；遠(yuǎn)志安神定志、石菖蒲醒神開(kāi)竅、茯苓健脾寧神，3者共為佐使。諸藥合用，益氣養(yǎng)陰，健脾益腎，安養(yǎng)五臟，調(diào)和陰陽(yáng)，可有效緩解ADHD患兒注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)等核心癥狀，改善SNAP-IV及Conners兒童行為量表（父母）各項(xiàng)積分，同時(shí)對(duì)胃腸道癥狀也有較好的治療作用。

3.2 靜寧方對(duì)胃動(dòng)素、胃泌素的調(diào)節(jié)作用 胃動(dòng)素通過(guò)周期性釋放入血的濃度變化來(lái)調(diào)節(jié)胃腸移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（特別是遷移運(yùn)動(dòng)復(fù)合體的胃期Ⅲ相），且有證據(jù)表明胃動(dòng)素系統(tǒng)和腦-胰腺軸之間存在交叉作用，這表明胃動(dòng)素不僅發(fā)揮收縮作用，而且還發(fā)揮促食欲和胰島素分泌作用[14]。胃動(dòng)素水平的升高可以有效促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)及胃收縮，改善水和電解質(zhì)在胃腸道的運(yùn)輸[15]。胃泌素通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體發(fā)揮促進(jìn)胃酸分泌與胃腸道黏膜增殖的作用[16]。在胃腸疾病中，胃泌素往往表現(xiàn)為水平的降低[15，17]。但在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中，可能存在不同的變化趨勢(shì)，陳志華等[18]研究發(fā)現(xiàn)小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)血清胃泌素-17明顯高于頭皮腫塊對(duì)照組，提示血清胃泌素水平可能與小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。目前有尚無(wú)研究表明胃腸道功能以及胃動(dòng)素、胃泌素與ADHD發(fā)病存在直接聯(lián)系，但同樣作為腦腸肽家族的成員，胃饑餓素已被證實(shí)其在胃黏膜含量與AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)[19]，其基因多態(tài)性與ADHD發(fā)病存在相關(guān)性[20]。且在兒童常見(jiàn)的其他神經(jīng)精神疾病，如抽動(dòng)障礙、孤獨(dú)譜系障礙等相關(guān)的研究中，均表明上述疾病與食物不耐受、胃腸道功能等存在一定的關(guān)聯(lián)[21-22]。

本研究結(jié)果顯示，ADHD組治療前胃動(dòng)素水平較空白對(duì)照組即健康兒童受試者偏低，經(jīng)靜寧方治療后有明顯的升高；而胃泌素水平在ADHD組（治療前）高于健康兒童，經(jīng)治療后顯著下降，這一變化趨勢(shì)與上述相關(guān)研究是相符的。以上結(jié)果表明ADHD發(fā)病與胃動(dòng)素分泌不足或胃泌素的分泌過(guò)多可能存在某種程度的關(guān)聯(lián)。

綜上可見(jiàn)，靜寧方對(duì)ADHD患兒核心癥狀和胃腸道癥狀的改善作用較明顯，且對(duì)胃動(dòng)素、胃泌素具有一定的調(diào)節(jié)作用，這對(duì)中醫(yī)臨床治療本病提供了新的思路。同時(shí)本研究也提示胃腸道與ADHD發(fā)病的是密切相關(guān)的，但需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)明確兩者之間的因果關(guān)系。