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        靜寧方治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的療效評(píng)價(jià)及對(duì)胃腸功能的影響*

        2021-11-02 13:56:10于慶洋王俊宏鄧家琳吳靜靜
        天津中醫(yī)藥 2021年10期
        關(guān)鍵詞:靜寧胃動(dòng)素胃泌素

        于慶洋,王俊宏,鄧家琳,吳靜靜

        (1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院兒科,北京 100700)

        注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)是兒童時(shí)期常見(jiàn)的一種精神行為疾病,多動(dòng)、沖動(dòng)、注意力不集中是其核心癥狀。部分患兒可見(jiàn)共患學(xué)習(xí)障礙、對(duì)立違抗障礙、情緒障礙以及適應(yīng)障礙等,是一種影響終生的慢性疾病[1]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確,既往研究多圍繞神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)[2]展開(kāi),也有學(xué)者認(rèn)為ADHD是以遺傳因素[3]為主要病因的疾病,同時(shí)也受到環(huán)境因素[4]影響。腦腸肽是腦-腸軸中的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì),作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道效應(yīng)細(xì)胞之間進(jìn)行信息傳遞的載體[5],已有研究表明腦腸肽與包括神經(jīng)精神疾病在內(nèi)的多個(gè)系統(tǒng)的疾病相關(guān)[6-7]。

        胃動(dòng)素是由腸嗜鉻細(xì)胞亞群Mo細(xì)胞分泌的一種單鏈腦腸肽,由22個(gè)氨基酸組成,其受體在胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)。胃泌素是一種由胃竇G細(xì)胞分泌的胃腸道激素,具有刺激胃酸分泌、促進(jìn)胃腸道細(xì)胞增殖和分化等生理功能。有關(guān)以上兩種腦腸肽與神經(jīng)精神疾病的相關(guān)性的研究較少,但有研究表明其他腦腸肽以及胃腸道功能與ADHD或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在關(guān)聯(lián),本研究立足于腸腦軸和腦腸肽理論,探討胃動(dòng)素、胃泌素在ADHD患兒與健康兒童血清水平的差異,以及靜寧方對(duì)其的調(diào)節(jié)作用和對(duì)胃腸道癥狀的改善情況。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 納入2018年8月—2019年11月期間就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院兒科門(mén)診的ADHD患兒30例作為ADHD組(n=30),同時(shí)期納入25例健康兒童作為空白對(duì)照組(n=25)。其中,ADHD 組患兒男 26例,女 4例,年齡(8.7±2.0)歲,空白對(duì)照組男17例,女8例,年齡(8.7±1.4)歲。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

        表1 兩組受試兒童年齡、性別比較(±s)Tab.1 Comparison of age and gender of children between two groups(±s)

        表1 兩組受試兒童年齡、性別比較(±s)Tab.1 Comparison of age and gender of children between two groups(±s)

        性別(例)男 女空白對(duì)照組 25 8.7±1.4 17 8 ADHD 組 30 8.7±2.0 26 4組別 例數(shù) 年齡(images/BZ_21_1926_2197_1948_2241.png±s,歲)

        1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照采用美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-V)中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2017年版《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南·注意力缺陷多動(dòng)障礙》中診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)ADHD患兒進(jìn)行診斷。

        1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)同時(shí)符合上述西醫(yī)和中醫(yī)關(guān)于兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2)年齡在6~14歲之間。3)近2周內(nèi)未服用過(guò)任何精神活性藥物如哌甲酯、托莫西汀、靜靈口服液、小兒黃龍顆粒、苯異妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等。4)簽署知情同意,志愿受試。

        1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)等其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病,如:慢性腎炎、肝炎、先天性心臟病、小兒舞蹈癥、亞急性腦炎等。2)因視聽(tīng)障礙、智力因素等其他原因?qū)е骂?lèi)似兒童注意缺陷多動(dòng)障礙表現(xiàn)者。3)其他類(lèi)似兒童注意缺陷多動(dòng)障礙表現(xiàn)的疾病,如脆性X綜合征、苯丙酮尿癥等。4)合并情感障礙、Tourette綜合征、精神分裂等其他疾病者。5)同時(shí)期參加其他醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)者。

        1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)納入后未服藥或未按要求服藥者。2)未規(guī)律復(fù)診或失訪(fǎng)者。3)試驗(yàn)過(guò)程合并其他影響本研究結(jié)果的疾病或服用其他可能影響研究結(jié)果的藥物者。

        1.6 治療方法 ADHD組用藥:靜寧方中藥配方顆粒,由太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓等藥味組成,北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供。

        服用方法:6~9歲,每次5 g,早、晚飯前各服1次;10~14歲,每次 10 g,早、晚飯前各服 1次。連續(xù)服用8周。

        1.7 觀察指標(biāo)

        1.7.1 量表標(biāo)準(zhǔn) 采用SNAP-Ⅳ量表對(duì)ADHD組治療前后進(jìn)行注意力和多動(dòng)沖動(dòng)行為評(píng)分作為主要療效指標(biāo);采用Conners兒童行為量表(父母)分別于治療前后對(duì)ADHD組患兒進(jìn)行品行、學(xué)習(xí)、身心、沖動(dòng)多、焦慮以及多動(dòng)指數(shù)評(píng)分作為次要療效指標(biāo)。參照胃腸疾病中醫(yī)癥狀評(píng)分表[8]對(duì)ADHD組治療前后以及空白對(duì)照組進(jìn)行胃腸道癥狀評(píng)分。

        1.7.2 血清胃動(dòng)素、胃泌素水平檢測(cè) 空白對(duì)照組以及ADHD組治療前后分別抽取5 mL肘部靜脈血,轉(zhuǎn)速 3 000 r/min,離心 10 min(離心半徑=20 cm),取上清液,存放于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室臨床生物樣本庫(kù)。所有ADHD治療組患兒服藥觀察周期結(jié)束后,統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清胃動(dòng)素、胃泌素水平。

        1.8 安全性指標(biāo)監(jiān)測(cè) ADHD組于治療前后分別完成血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)檢測(cè)。

        1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 SNAP-Ⅳ量表積分比較 ADHD組SNAP-Ⅳ量表注意力及多動(dòng)沖動(dòng)行為評(píng)分經(jīng)靜寧方治療均較治療前下降(P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

        表2 ADHD組患兒SNAP-Ⅳ量表評(píng)分比較(±s)Tab.2 Comparison of SNAP-Ⅳ scale scores of children in ADHD group(±s)分

        表2 ADHD組患兒SNAP-Ⅳ量表評(píng)分比較(±s)Tab.2 Comparison of SNAP-Ⅳ scale scores of children in ADHD group(±s)分

        注:與治療前比較,*P<0.01。

        項(xiàng)目 治療后注意力 1 5.8 0±3.0 7*多動(dòng)沖動(dòng) 1 1.6 3±3.7 7*例數(shù)3 0 3 0治療前2 0.4 7±4.8 3 1 7.1 7±5.7 7

        2.2 Conners兒童行為量表(父母)積分比較 ADHD組患兒Conners兒童行為量表(父母)品行問(wèn)題、學(xué)習(xí)問(wèn)題、身心障礙、沖動(dòng)多動(dòng)、焦慮以及多動(dòng)指數(shù)等各項(xiàng)積分經(jīng)治療后均較治療前降低明顯(P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

        表3 ADHD組Conners兒童行為量表(父母)積分比較(±s)Tab.3 Comparison of Conners Child Behavior Scale(parents)score of children in ADHD group(±s)

        表3 ADHD組Conners兒童行為量表(父母)積分比較(±s)Tab.3 Comparison of Conners Child Behavior Scale(parents)score of children in ADHD group(±s)

        注:與治療前比較,*P<0.01。

        治療后品行問(wèn)題 0.7 6±0.5 1*學(xué)習(xí)問(wèn)題 1.3 5±0.8 5*身心障礙 0.2 1±0.2 1*沖動(dòng)多動(dòng) 1.0 3±0.6 7*焦慮 0.3 3±0.3 5*多動(dòng)指數(shù) 1.1 6±0.5 6*例數(shù)3 0 3 0 3 0 3 0 3 0 3 0項(xiàng)目治療前1.0 5±0.4 8 1.9 6±0.5 3 0.4 3±0.3 6 1.6 2±0.6 2 0.5 4±0.4 6 1.6 1±0.5 0

        2.3 胃腸疾病中醫(yī)評(píng)分量表積分比較 ADHD組胃腸疾病中醫(yī)評(píng)分量表積分治療前明顯高于空白對(duì)照組(P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;ADHD組積分經(jīng)治療后較治療前明顯降低(P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

        表4 兩組受試兒童胃腸疾病中醫(yī)評(píng)分量表積分比較(±s)Tab.4 Comparison of scores of TCM Symptom Scale for gastrointestinal diseases of children between two group(±s) 分

        表4 兩組受試兒童胃腸疾病中醫(yī)評(píng)分量表積分比較(±s)Tab.4 Comparison of scores of TCM Symptom Scale for gastrointestinal diseases of children between two group(±s) 分

        注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.01;與治療前比較,#P<0.01。

        組別 例數(shù) 治療前 治療后空白對(duì)照組 25 24.96±10.33 -ADHD 組 30 53.53±24.23* 31.50±13.82#

        2.4 血清胃動(dòng)素和胃泌素水平比較 ADHD組患兒接受治療前血清胃動(dòng)素水平低于空白對(duì)照組;接受治療后血清胃動(dòng)素水平顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ADHD組患兒治療前血清胃泌素水平高于空白對(duì)照組;治療后血清胃動(dòng)素水平降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

        表5 兩組受試兒童血清胃動(dòng)素、胃泌素水平比較(±s)Tab.5 Comparison of serum MTL,GAS levels of children between two group(±s)

        表5 兩組受試兒童血清胃動(dòng)素、胃泌素水平比較(±s)Tab.5 Comparison of serum MTL,GAS levels of children between two group(±s)

        注:與空白對(duì)照組比較,*P<0.05;與治療前比較,#P<0.05。

        組別 例數(shù) 時(shí)間節(jié)點(diǎn) MTL(pg/mL) GAS(pg/mL)空白對(duì)照組 25 治療前 28.85±7.64 71.90±6.91治療后 - -ADHD組 30 治療前 24.67±6.16* 78.67±11.94*治療后 29.53±7.75# 73.49± 6.84#

        2.5 安全性指標(biāo)評(píng)價(jià) ADHD組患兒在接受靜寧方治療前后無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)監(jiān)測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常。

        3 討論

        3.1 靜寧方療效分析及對(duì)胃腸道癥狀的改善作用 兒童注意缺陷多動(dòng)障礙又稱(chēng)多動(dòng)癥,屬于中醫(yī)學(xué)“臟躁”“健忘”“失聰”等疾病的范疇,其病因病機(jī)及辨證論治尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí),《中醫(yī)兒科臨床診療指南·兒童多動(dòng)癥》[9]將其歸納為心肝火旺、痰火內(nèi)擾、肝腎陰虛、心脾兩虛、脾虛肝亢等5個(gè)證型。小兒為稚陰稚陽(yáng)之體,先天具有“三有余,四不足”的生理特點(diǎn),即“肝常有余,脾常不足;腎常虛;心常有余,肺常不足”,“陽(yáng)常有余,陰常不足”,加之后天調(diào)護(hù)不善或飲食失宜、情志不遂等,五臟氣血陰陽(yáng)失和以致五神不能藏納[10],王俊宏教授根據(jù)其多年診治ADHD的臨床經(jīng)驗(yàn),結(jié)合臨床證候分析,認(rèn)為脾氣虛、腎氣虛、心陰虛、肝陰虛等以上兩證或多證并見(jiàn)[11]。五臟中以脾、腎與其發(fā)病的關(guān)系最為密切,腎為先天之本,主水,文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)腎與腦無(wú)論在結(jié)構(gòu)聯(lián)系還是物質(zhì)基礎(chǔ)、功能屬性上均有密切的關(guān)系[12]。脾藏意,為后天之本,氣血生化之源,李東垣有“內(nèi)傷脾胃,百病由生”之語(yǔ)。馬祥雪等[13]綜合古籍文獻(xiàn)以及現(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)腦腸互動(dòng)、腦腸肽與“脾主運(yùn)化”也存在廣泛而深刻的聯(lián)系。

        故本病的核心病機(jī)在于先天不足,后天失養(yǎng)引起的氣陰兩虛,氣虛不能攝神、陰弱不能涵陽(yáng),故見(jiàn)神思渙散、多動(dòng)沖動(dòng)等癥,臨床可兼見(jiàn)厭食、挑食或大便秘結(jié)等胃腸道癥狀。故以益氣養(yǎng)陰立法,靜寧方由太子參、熟地黃、枸杞子、五味子、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓等藥味組成,太子參味甘性平,健脾益氣,養(yǎng)陰生津,為諸參中清補(bǔ)之品,熟地黃甘苦性溫,滋腎養(yǎng)陰,填補(bǔ)先天,兩者共為君藥;枸杞子氣寒味苦,補(bǔ)益肝腎,五味子為“生津之要藥,收斂之妙劑”,可以益精斂神,以上共為臣藥;遠(yuǎn)志安神定志、石菖蒲醒神開(kāi)竅、茯苓健脾寧神,3者共為佐使。諸藥合用,益氣養(yǎng)陰,健脾益腎,安養(yǎng)五臟,調(diào)和陰陽(yáng),可有效緩解ADHD患兒注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)等核心癥狀,改善SNAP-IV及Conners兒童行為量表(父母)各項(xiàng)積分,同時(shí)對(duì)胃腸道癥狀也有較好的治療作用。

        3.2 靜寧方對(duì)胃動(dòng)素、胃泌素的調(diào)節(jié)作用 胃動(dòng)素通過(guò)周期性釋放入血的濃度變化來(lái)調(diào)節(jié)胃腸移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(特別是遷移運(yùn)動(dòng)復(fù)合體的胃期Ⅲ相),且有證據(jù)表明胃動(dòng)素系統(tǒng)和腦-胰腺軸之間存在交叉作用,這表明胃動(dòng)素不僅發(fā)揮收縮作用,而且還發(fā)揮促食欲和胰島素分泌作用[14]。胃動(dòng)素水平的升高可以有效促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)及胃收縮,改善水和電解質(zhì)在胃腸道的運(yùn)輸[15]。胃泌素通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體發(fā)揮促進(jìn)胃酸分泌與胃腸道黏膜增殖的作用[16]。在胃腸疾病中,胃泌素往往表現(xiàn)為水平的降低[15,17]。但在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中,可能存在不同的變化趨勢(shì),陳志華等[18]研究發(fā)現(xiàn)小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)血清胃泌素-17明顯高于頭皮腫塊對(duì)照組,提示血清胃泌素水平可能與小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。目前有尚無(wú)研究表明胃腸道功能以及胃動(dòng)素、胃泌素與ADHD發(fā)病存在直接聯(lián)系,但同樣作為腦腸肽家族的成員,胃饑餓素已被證實(shí)其在胃黏膜含量與AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)[19],其基因多態(tài)性與ADHD發(fā)病存在相關(guān)性[20]。且在兒童常見(jiàn)的其他神經(jīng)精神疾病,如抽動(dòng)障礙、孤獨(dú)譜系障礙等相關(guān)的研究中,均表明上述疾病與食物不耐受、胃腸道功能等存在一定的關(guān)聯(lián)[21-22]。

        本研究結(jié)果顯示,ADHD組治療前胃動(dòng)素水平較空白對(duì)照組即健康兒童受試者偏低,經(jīng)靜寧方治療后有明顯的升高;而胃泌素水平在ADHD組(治療前)高于健康兒童,經(jīng)治療后顯著下降,這一變化趨勢(shì)與上述相關(guān)研究是相符的。以上結(jié)果表明ADHD發(fā)病與胃動(dòng)素分泌不足或胃泌素的分泌過(guò)多可能存在某種程度的關(guān)聯(lián)。

        綜上可見(jiàn),靜寧方對(duì)ADHD患兒核心癥狀和胃腸道癥狀的改善作用較明顯,且對(duì)胃動(dòng)素、胃泌素具有一定的調(diào)節(jié)作用,這對(duì)中醫(yī)臨床治療本病提供了新的思路。同時(shí)本研究也提示胃腸道與ADHD發(fā)病的是密切相關(guān)的,但需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)明確兩者之間的因果關(guān)系。

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