劉占國(guó)，程文靜，宋國(guó)紅，張茜茜，劉冰，劉桂芳，王登芹

加味地黃飲子聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙腎虛痰阻證臨床研究

劉占國(guó)1，程文靜2，宋國(guó)紅3，張茜茜3，劉冰3，劉桂芳3，王登芹3

1.濟(jì)寧市中醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272200；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272011； 3.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000

觀察加味地黃飲子聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙腎虛痰阻證的臨床療效，及對(duì)認(rèn)知功能、炎癥因子水平的影響。采用隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者分為治療組和對(duì)照組各40例。2組均予西醫(yī)常規(guī)療法治療。對(duì)照組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上予尼莫地平片，30 mg/次，3次/d，口服。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予加味地黃飲子，每日1劑，每日2次，口服。2組均1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。評(píng)價(jià)2組臨床療效，觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分、Blessed-Roth行為量表（BBS）評(píng)分，檢測(cè)白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，監(jiān)測(cè)2組安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)。治療組中醫(yī)療效總有效率為75%（30/40），對(duì)照組為5%（2/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。與本組治療前比較，治療組治療后中醫(yī)證候積分明顯下降，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分明顯提高，BBS評(píng)分明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）；2組治療后比較，治療組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，BBS評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。與本組治療前比較，2組治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯下降（＜0.01）；2組治療后比較，治療組IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組（＜0.05）。2組安全性指標(biāo)未見(jiàn)異常，均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。加味地黃飲子聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙腎虛痰阻證療效顯著，可明顯改善患者臨床表現(xiàn)，抑制炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知功能。

加味地黃飲子；非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙；腎虛痰阻證；炎癥反應(yīng)；臨床研究

非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）是血管性癡呆（vascular dementia，VD）的早期階段，但其對(duì)認(rèn)知功能的損害廣泛。該病起病隱襲，大多數(shù)患者未得到及時(shí)識(shí)別和關(guān)注，最終發(fā)展為VD。VCIND患者為癡呆最佳防控窗口人群，若能得到更多關(guān)注，則有機(jī)會(huì)延緩其向VD進(jìn)展。炎癥反應(yīng)是VCIND的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，多種炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)加快向VD的轉(zhuǎn)化進(jìn)程[1]。減輕炎癥反應(yīng)則可改善VCIND患者認(rèn)知功能，延緩進(jìn)展。VCIND屬中醫(yī)學(xué)“呆證”范疇。腎虛髓虧、痰濁內(nèi)阻為VCIND常見(jiàn)證型[2]。地黃飲子源自《圣濟(jì)總錄》，具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽(yáng)、益精填髓、化痰開(kāi)竅醒神之功[3]。眾多研究表明，地黃飲子在防治血管相關(guān)性認(rèn)知功能障礙方面療效顯著[4]。本研究在西醫(yī)常規(guī)療法基礎(chǔ)上，采用加味地黃飲子治療VCIND腎虛痰阻證，觀察其療效及對(duì)認(rèn)知功能、炎癥因子的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年10月－2020年9月濟(jì)寧市中醫(yī)院腦病科住院VCIND腎虛痰阻證患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各40例。2組性別、年齡、受教育年限、合并疾病等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)濟(jì)寧市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2019-002-01）。

表1 VCIND腎虛痰阻證患者一般資料2組比較

項(xiàng)目治療組（40例）對(duì)照組（40例） 性別（例） 男2626 女1414 年齡（±s，歲）61.03±7.2561.22±7.44 受教育年限（±s，年）10.82±3.6510.75±3.55 合并疾病[例（%）] 腦梗死35（87.5）37（82.5） 腦出血 5（12.5） 3（ 7.5） 高血壓31（77.5）32（80.0） 糖尿病28（70.0）26（65.0） 高脂血癥33（82.5）34（85.0）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]及《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定腎虛痰阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①智能減退；②腰酸腿軟；③頭重如裹。次癥：①倦怠思臥；②納呆脘脹；③肢體困重；④痰多吐涎；⑤思維遲鈍；⑥腦轉(zhuǎn)耳鳴；⑦神情淡漠。舌脈：舌體胖大或有齒印，苔白膩，脈沉細(xì)弱或濡沉弦遲。符合主癥①②或①③，且符合次癥4條及以上者，結(jié)合舌脈即可明確辨證。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[7]制定西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。存在認(rèn)知損害但未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)；臨床有血管性腦損害證據(jù)；認(rèn)知損害主要由血管性腦損害引起；認(rèn)知損害的發(fā)生和階梯式進(jìn)展及波動(dòng)與腦血管事件關(guān)系密切。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～80歲；③有腦血管病病史；④蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）[8]評(píng)分＜26分；⑤漢密頓抑郁量表（HAMD）[9]評(píng)分＜8分，除外抑郁癥；⑥Hachinski缺血量表[10]評(píng)分≥7分；⑦患者簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無(wú)受教育背景，書(shū)寫(xiě)、閱讀困難者；②小學(xué)文化水平而簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）[11]評(píng)分≤20分或中學(xué)及以上文化水平而MMSE評(píng)分≤24分者[12]；③合并其他影響認(rèn)知功能的疾病者，如帕金森病、癲癇、精神疾病、酒精中毒、多系統(tǒng)萎縮；④合并心、肝、腎功能或其他系統(tǒng)功能不全者；⑤近3個(gè)月服用可影響認(rèn)知功能的藥物者；⑥對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏者。

1.5 治療方法

根據(jù)《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[7]，2組腦出血患者予調(diào)脂、降壓等控制危險(xiǎn)因素治療，其他患者予抗血小板聚集、調(diào)脂、控制血糖及血壓等西醫(yī)常規(guī)治療。對(duì)照組在西醫(yī)常規(guī)療法基礎(chǔ)上予尼莫地平片（30 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)BJ55741），30 mg/次，3次/d，口服。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予加味地黃飲子，藥物組成：生地黃9 g，熟地黃9 g，酒萸肉9 g，麥冬9 g，五味子12 g，石斛12 g，酒蓯蓉10 g，巴戟天10 g，黑順片（先煎）6 g，桂枝9 g，石菖蒲10 g，益智仁12 g，郁金12 g，茯苓12 g，制遠(yuǎn)志12 g，木香12 g，天麻10 g。濟(jì)寧市中醫(yī)院中藥房提供顆粒劑。每日1劑，每日2次，口服。2組均1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候評(píng)分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]于治療前后對(duì)2組進(jìn)行中醫(yī)證候評(píng)分。中醫(yī)主癥、次癥、舌脈按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。各項(xiàng)得分之和即為中醫(yī)證候積分。

1.6.2 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分

于治療前后對(duì)2組進(jìn)行MMSE評(píng)分[11]，包括定向力、即刻記憶、注意力和計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言功能（命名、復(fù)述、理解指令）及結(jié)構(gòu)模仿視空間共6個(gè)方面?？偡?0分，得分越高表明認(rèn)知功能越好。

1.6.3 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分

于治療前后對(duì)2組進(jìn)行MoCA評(píng)分，其對(duì)早期輕度認(rèn)知損傷的敏感度顯著高于MMSE[8]。MoCA評(píng)分包括視空間與執(zhí)行功能、抽象思維、記憶力、延遲回憶、注意力、語(yǔ)言能力、定向力、命名8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，通過(guò)11個(gè)檢查項(xiàng)目立體評(píng)估患者認(rèn)知功能。滿(mǎn)分30分，≥26分為正常，得分越低表明認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。

1.6.4 Blessed-Roth行為量表評(píng)分

于治療前后對(duì)2組進(jìn)行Blessed-Roth行為量表（BBS）[13]評(píng)分。BBS可整體評(píng)估患者過(guò)去6個(gè)月內(nèi)的生活能力、日常習(xí)慣和個(gè)性改變，在一定程度上反映患者認(rèn)知能力，在評(píng)估社會(huì)交往能力及獨(dú)立性方面作用更為突出。包括生活能力、日常習(xí)慣和個(gè)性改變?nèi)箜?xiàng)，21個(gè)小項(xiàng)，總分27分，評(píng)分越高表明認(rèn)知功能下降越明顯。

1.6.5 炎癥因子

于治療前后晨起抽取2組患者空腹靜脈血4 mL，ELISA檢測(cè)白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。嚴(yán)格按照試劑盒（上海臻科生物科技有限公司）說(shuō)明操作。

1.6.6 安全性指標(biāo)

于治療前后檢測(cè)患者血、尿、糞常規(guī)，心電圖，心肌酶譜，肝、腎功能，凝血功能。記錄研究過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.7 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]制定中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：癥狀、體征消失，或基本消失，積分減少率≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，95%＞積分減少率≥70%；有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，70%＞積分減少率≥30%；無(wú)效：癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，積分減少率＜30%。積分減少率（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

與本組治療前比較，治療組治療后中醫(yī)證候積分明顯下降（＜0.01）；2組治療后比較，治療組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組（＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組VCIND腎虛痰阻證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#＜0.05

2.2 2組治療前后認(rèn)知功能量表評(píng)分比較

與本組治療前比較，治療組治療后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分明顯提高，BBS評(píng)分明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）；2組治療后比較，治療組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，BBS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組VCIND腎虛痰阻證患者治療前后認(rèn)知功能量表評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#＜0.05

2.3 2組治療前后炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯下降（＜0.01）；2組治療后比較，治療組IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組（＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組VCIND腎虛痰阻證患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，ng/L）

注：與本組治療前比較，**＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#＜0.05

2.4 2組中醫(yī)療效比較

治療組總有效率為75%（30/40），對(duì)照組為5%（2/40），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組VCIND腎虛痰阻證患者中醫(yī)療效比較（例）

組別例數(shù)臨床痊愈顯效有效無(wú)效 治療組40003010 對(duì)照組4000 238

2.5 2組安全性評(píng)價(jià)

2組治療前后血、尿、糞常規(guī)及心電圖、心肌酶譜、肝腎功能、凝血功能均未見(jiàn)異常，2組患者未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

2002年，研究者提出了VCIND概念[14]，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究正在逐步形成體系，但至今尚未給出完整明確定義。Gorelick[15]將VCIND視為初始的認(rèn)知損害，多表現(xiàn)為認(rèn)知域功能受損，獨(dú)自生活能力正常，為了維持獨(dú)立生活能力需付出更多努力措施。本病發(fā)病初期病情輕微，癥狀隱匿，主要表現(xiàn)為記憶力、定向力、注意力和執(zhí)行力輕度下降，難以被患者本人和周?chē)税l(fā)現(xiàn)。VCIND是VD的預(yù)警信號(hào)，亦是防控VD的最佳時(shí)期，如未能早期識(shí)別和干預(yù)，認(rèn)知能力將不可逆轉(zhuǎn)地下降，最終發(fā)展為VD。炎癥反應(yīng)深度參與了本病的發(fā)生及進(jìn)展，腦脊液IL-6可能是VD的生物學(xué)標(biāo)志，可直接誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，提高趨化因子表達(dá)而聚集眾多炎癥因子以產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[16]。腦缺血再灌注損傷后，腦內(nèi)TNF-α表達(dá)迅速增加，TNF-α可調(diào)控N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體表達(dá)以降低NMDA興奮性突觸后電流，使海馬功能下降，記憶力受損[17]。TNF-α在腦缺血性損傷中可增加血腦屏障通透性、促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)、加速細(xì)胞凋亡，損傷認(rèn)知能力[18]。腦細(xì)胞損傷后可觸發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥因子可誘導(dǎo)產(chǎn)生具有炎癥趨化作用的IL-8，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，加速神經(jīng)元凋亡，不斷侵蝕損害認(rèn)知力[19]。因此，削弱炎癥因子導(dǎo)致的“瀑布效應(yīng)”是延緩甚至逆轉(zhuǎn)VCIND的基礎(chǔ)。

《雜病源流犀燭?中風(fēng)源流》有“中風(fēng)后，善忘”，葉天士《臨證指南醫(yī)案》有“中風(fēng)初起，神呆遺尿，老人厥中顯然”。VCIND病位在腦，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。腎者，封藏之本，主骨生髓，髓上聚于腦。腎虛則不能生精化髓，腦髓漸空；腎精虧虛，無(wú)以滋養(yǎng)后天，脾胃漸弱，水谷津液化生乏源，精髓無(wú)以充養(yǎng)，髓減腦消，神失所主；脾腎失調(diào)，津液失運(yùn)，痰濁內(nèi)生，清陽(yáng)不升，腦絡(luò)痹阻，蒙蔽清竅，敗壞腦髓形體，神機(jī)失用，周而復(fù)始，終成本病?！夺t(yī)林改錯(cuò)》言“高年無(wú)記性者，腦髓漸空”?！夺t(yī)學(xué)心悟》有“腎主智，腎虛則智不足”，表明腎精虧虛是本病的基礎(chǔ)。《景岳全書(shū)》有“痰迷心竅則遇事多忘”，《丹溪心法?健忘》指出“健忘，精神短少者多，亦有痰者”，《石室秘錄》載“痰勢(shì)最盛，呆氣最深”，均闡述了癡呆與痰濁密切相關(guān)。可見(jiàn)，腎虛髓虧為致病之本，痰濁內(nèi)阻為致病之標(biāo)。本病頑固膠著，纏綿難愈，故滋腎填髓、化痰祛瘀為阻止本病進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)；補(bǔ)元?dú)?、填精髓以治其本，化痰濁、祛瘀滯以治其?biāo)，標(biāo)本兼治，腎中精氣充足，化髓不竭，痰濁得清，脈絡(luò)暢通，神機(jī)得明，氣血清朗，神機(jī)靈運(yùn)。

加味地黃飲子以熟地黃、生地黃、酒萸肉滋補(bǔ)腎陰，酒蓯蓉、巴戟天溫壯腎陽(yáng)，共為君藥；借黑順片、桂枝辛熱之性溫養(yǎng)下元、攝納浮陽(yáng)，麥冬、石斛、五味子補(bǔ)腎養(yǎng)肺，金水相生，壯水濟(jì)火，均為臣藥；制遠(yuǎn)志與石菖蒲、茯苓合用，開(kāi)竅化痰，交通心腎，是為佐藥。郁金、木香、天麻三者聯(lián)用活血行氣、散郁通絡(luò)，益智仁溫陽(yáng)、暖脾、益智。全方陰陽(yáng)并補(bǔ)，上下同治，治本治下，共奏益精填髓、化痰開(kāi)竅之功。地黃飲子可通過(guò)調(diào)節(jié)腦組織中的超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平而減輕氧化應(yīng)激損傷，從而改善認(rèn)知功能[20]。宋琳[21]研究表明，地黃飲子可阻斷炎癥反應(yīng)對(duì)海馬神經(jīng)元的傷害，其機(jī)制與下調(diào)TNF-α及IL-1β的過(guò)度表達(dá)、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增殖有關(guān)。熟地黃可通過(guò)提高腦組織抗氧化酶活性，抑制β-半乳糖酶表達(dá)，從而提高學(xué)習(xí)記憶能力[22]。程小明等[23]研究發(fā)現(xiàn)，酒萸肉改善認(rèn)識(shí)能力的機(jī)制可能與其提高SOD活性、增加乙酰膽堿含量有關(guān)。

綜上所述，加味地黃飲子聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法可減輕VCIND腎虛痰阻證患者臨床癥狀，改善認(rèn)知功能，在一定程度上延緩VCIND向VD進(jìn)展，其機(jī)制可能與降低IL-6、IL-8、TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

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Clinical Study on ModifiedPrescription Combined with Western Routine Medicine Therapy for Treatment of VCIND with Kidney-deficiency and Phlegm-obstruction Syndrome

LIU Zhanguo1, CHENG Wenjing2, SONG Guohong3, ZHANG Qianqian3, LIU Bing3, LIU Guifang3, WANG Dengqin3

To observe the clinical efficacy of ModifiedPrescription combined with Western routine medicine therapy for treatment of vascular cognitive impairment no dementia (VCIND) with kidney-deficiency and phlegm-obstruction syndrome, and the effects on cognitive function and the level of inflammatory factors.Totally 80 patients were divided into treatment group and control group according to random table number method, with 40 cases in each group. Both groups received Western medicine routine therapy. The control group was given nimodipine tablets 30 mg/time, 3 times/d, orally on the basis of conventional treatment. The treatment group was given ModifiedPrescription on the basis of control treatment, 1 dosage a day, twice a day, orally. In both groups, 1 month was 1 course of treatment, and 3 consecutive courses were treated. TCM syndrome scores, mini-mental state examination (MMSE) score, Montreal cognitive assessment (MoCA) score, Blessed-Roth behavior scale (BBS) score, detection of interleukin (IL)-6, IL-8, and tumor necrosis factor-α (TNF-α) level before and after treatment were observed. Safety indicators and adverse reactions of both groups were monitored.The total effective rate of TCM efficacy was 75% (30/40) in the treatment group and 5% (2/40) in the control group. The difference between the two groups was statistically significant (<0.05). Compared with before treatment, the TCM syndrome scores of the treatment group decreased significantly after treatment, the scores of MMSE and MoCA were significantly improved, and the BBS scores significantly decreased, with statistical significance (<0.01); after treatments, the TCM syndrome scores in the treatment group were lower than those of the control group, the scores of MMSE and MoCA were higher than those of the control group, and the BBS scores were lower than those of the control group, with statistical significance (<0.05). Compared with before treatment, the levels of IL-6, IL-8 and TNF-α in the two groups significantly decreased after treatment (<0.05); after treatment, the levels of IL-6, IL-8 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those of the control group (<0.05). There were no abnormalities in the safety indicators of the two groups, and no adverse reactions occurred.ModifiedPrescription combined with Western routine medicine therapy for treatment of VCIND with kidney-deficiency and phlegm-obstruction syndrome has obvious clinical efficacy, which can significantly improve patient symptoms, inhibit inflammatory response, and improve cognitive function.

ModifiedPrescription; vascular cognitive impairment no dementia; kidney-deficiency and phlegm-obstruction syndrome; inflammatory reaction; clinical study

R277.72

A

1005-5304(2021)10-0116-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202104580

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃（2019-0461）

王登芹，E-mail：wdq2928526@163.com

（收稿日期：2021-04-17）

（修回日期：2021-06-02；編輯：季巍?。?/p>