曹韻，鄭東風(fēng),#，林樾，文博，許雨薇

1南京中醫(yī)藥大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210008

2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院燒傷整形科，南京 210008

惡性黑色素瘤是一種黑色素細(xì)胞來(lái)源的高度惡性的皮膚腫瘤，發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，且因其容易轉(zhuǎn)移，可以在其他器官中發(fā)現(xiàn)。臨床上惡性黑色素瘤多具有明確的原發(fā)灶，但小部分惡性黑色素瘤患者在臨床診治中不能找到明確的原發(fā)灶。根據(jù)兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，原發(fā)灶不明的惡性黑色素瘤（melanoma of unknown primary，MUP）在惡性黑色素瘤人群中的發(fā)生率為3%左右。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院燒傷整形科收治1例53歲MUP女性患者，其右側(cè)腹股溝區(qū)域出現(xiàn)腫塊后就診。術(shù)后病理顯示轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。體格檢查及病史發(fā)現(xiàn)右小腿可疑色素沉著區(qū)域，但病理報(bào)告及其他檢查無(wú)法發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，進(jìn)行轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)清掃術(shù)后患者開始靶向治療，隨訪4個(gè)月，目前患者無(wú)病生存中。本文主要對(duì)MUP的病因、診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行探討。

1 病歷資料

患者，女，53歲，于2020年3月發(fā)現(xiàn)右側(cè)腹股溝腫塊，約雞蛋大小，無(wú)明顯疼痛。2020年8月14日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右側(cè)腹股溝腫塊切除術(shù)。術(shù)后病理提示為惡性黑色素瘤。行病理會(huì)診示：SRY盒轉(zhuǎn)錄因子 10（SRY-box transcription factor 10，SOX10）（+）、Ki-67（+，約20%）、黑色素-A（melan-A）（+），診斷意見為腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。2020年9月1日于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤科惡性黑色素瘤亞?？崎T診就診，?？撇轶w：右小腿皮膚見一指甲大小區(qū)域（約1.0 cm×0.7 cm）（圖1），大部分色素減退伴小部分淺褐色斑片，無(wú)紅腫破潰，未明顯高起于皮面，未觸及皮下明顯腫塊；全身淺表淋巴結(jié)未捫及明顯腫大；余皮膚未見明顯可疑黑痣及病損區(qū)域。詳細(xì)詢問病史，患者訴右小腿新生物已存在20余年，未引起重視，大小及色素改變不詳。既往無(wú)其他皮膚病損切除史，個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。行雙側(cè)腹股溝B超檢查，結(jié)果顯示：雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)，左側(cè)形態(tài)正常，右側(cè)形態(tài)失常。行正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT檢查，結(jié)果顯示：右側(cè)腹股溝惡性黑色素瘤術(shù)后；右側(cè)盆壁腫大淋巴結(jié)，葡萄糖代謝異常，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移；右側(cè)髂外血管旁及右側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)，部分稍大，部分糖代謝略高。2020年9月3日予多學(xué)科（腫瘤科、燒傷整形科、泌尿外科及PET-CT中心）專家會(huì)診，會(huì)診意見：建議行局部病灶擴(kuò)大切除術(shù)+右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

圖1 53歲MUP患者右小腿新生物

2020年9月9日于燒傷整形科住院接受治療。入科后對(duì)患者進(jìn)一步進(jìn)行體格檢查、肛門指檢及生殖器檢查，未見明顯異常。完善手術(shù)前檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查，各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常。為明確患者右小腿淺褐色斑片病理性質(zhì)及其是否為原發(fā)灶，于2020年9月10日行皮膚腫瘤切除術(shù)，將切除組織送病理檢查。由于患者右小腿疑似原發(fā)灶不明顯，原發(fā)灶不能明確，為查明原發(fā)灶，完善相關(guān)檢查?；颊呤装l(fā)疾病是腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮以腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首要原發(fā)灶。盆腔CT及宮腔B超提示宮腔疾病可能?；颊咴谀暇┐髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院行宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytology test，TCT）及人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）檢查，其中宮頸TCT顯示：非典型鱗狀上皮細(xì)胞（不能明確意義）。為排除陰道及宮頸原發(fā)惡性黑色素瘤可能，于2020年9月10日請(qǐng)婦科會(huì)診，行陰道鏡檢查，術(shù)中窺見：宮頸口7點(diǎn)處見贅生物樣突起，直徑約0.5 cm，表面色黑，未見血管樣搏動(dòng)，予宮頸活檢。為排除腸道內(nèi)原發(fā)灶可能，于2020年9月11日行電子腸鏡檢查，未見明顯異常。2020年9月16日宮頸活檢結(jié)果顯示（圖2A）：局灶高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變[宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅱ～Ⅲ級(jí)]，未見明顯惡性黑色素瘤原發(fā)灶。考慮到膀胱鏡檢查為有創(chuàng)檢查，對(duì)患者損傷較大，在排除其余可能轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)的原發(fā)灶后，于2020年9月17日行膀胱鏡檢查，未見明顯異常。2020年9月22日右小腿疑似原發(fā)灶病理結(jié)果顯示（圖2B）：皮膚組織角化過度，表皮輕度萎縮，真皮淺層小血管增生擴(kuò)張、充血，血管周圍極少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見噬色素細(xì)胞沉積。免疫組化結(jié)果顯示：噬色素細(xì)胞中細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），S100（-），SOX10（-），黑色素瘤相關(guān)抗原 45（human melanoma black 45，HMB45）（-），A103（-），CD68（+），CD163（+）。特殊染色：剛果紅染色（-），甲基紫染色（-），過碘酸雪夫染色（periodic acid-Schiff stain，PAS）（-），淀粉酶消化后過碘酸雪夫染色（diastase periodic acid-Schiff stain，DPAS）（-）。該新生物與惡性黑色素瘤原發(fā)灶不符。因腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其他淋巴結(jié)未見明顯腫大，經(jīng)科內(nèi)討論，診斷為MUP。于2020年9月27日聯(lián)合泌尿外科行腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹腔鏡髂淋巴結(jié)清掃術(shù)。切除組織送病理活檢，病理結(jié)果顯示（圖2C、2D）：6枚送檢的右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)中2枚可見腫瘤組織轉(zhuǎn)移，7枚送檢的右側(cè)髂血管淋巴結(jié)中4枚可見腫瘤組織轉(zhuǎn)移。傷口達(dá)到臨床治愈后，患者于2020年10月11日出院，囑其出院后于腫瘤科就診進(jìn)行抗腫瘤治療。

圖2 53歲MUP患者的病理結(jié)果（蘇木精-伊紅染色，×200）

2020年10月28日患者于腫瘤科就診，入院前基因檢測(cè)結(jié)果提示v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）基因突變。行全身檢查后，口服靶向藥物維羅非尼治療，每日2次，每次4片，每片240 mg。服藥期間患者出現(xiàn)皮疹、全身乏力、食欲不振等不良反應(yīng)。隨訪4個(gè)月，生存良好，期間于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院復(fù)查1次，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)征象。

2 討論

2.1 MUP的診斷

MUP定義為在皮下、淋巴結(jié)或其他內(nèi)臟器官檢測(cè)到的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，且沒有明確的原發(fā)灶跡象。MUP的首次診斷是由Pack等在1952年報(bào)道了1917—1950年的1190例惡性黑色素瘤患者，其中29例（2.4%）被分類為隱匿性原發(fā)灶惡性黑色素瘤。

MUP的診斷標(biāo)準(zhǔn)于1963年由Das Gupta等首次提出。MUP的診斷應(yīng)排除以下患者：①未接受全面身體檢查，包括肛門、生殖器和眼科檢查；②具有眼眶摘除病史；③具有胎記、雀斑、慢性甲溝炎或皮膚病損而接受外科手術(shù)或非外科手術(shù)但未進(jìn)行病理檢查；④在淋巴液引流的皮膚區(qū)域出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大和瘢痕。

但臨床工作中，很少有醫(yī)師或研究者使用Das Gupta完整的診斷標(biāo)準(zhǔn)去定義MUP。例如在Sirvan等研究中，所有患者均接受了胃腸外科、眼科、皮膚科和耳鼻喉科檢查，女性患者進(jìn)行了婦科檢查。同樣，Utter等排除了具有異常部位癥狀的患者，如眼部變色、視力改變、陰道或肛門出血或阻塞、口腔病變和鼻塞等。雖然MUP在診斷上具有異質(zhì)性，但臨床中均是根據(jù)患者的病史、體格檢查、病理學(xué)檢查以及影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行診斷。

在臨床中，應(yīng)根據(jù)患者病情進(jìn)行針對(duì)性檢查，而非進(jìn)行大量無(wú)實(shí)際臨床意義的檢查。Tos等的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)103例MUP患者的主要檢查應(yīng)僅限于詳細(xì)的病史并結(jié)合組織病理學(xué)檢查和PET-CT檢查，應(yīng)避免過度的特殊檢查。本文報(bào)道的患者存在腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移史，結(jié)合病史及PET-CT檢查結(jié)果，進(jìn)行了陰道鏡、腸鏡、膀胱鏡等針對(duì)性檢查，并未進(jìn)行眼科或耳鼻喉科等其他檢查，因?yàn)檠劭萍岸呛砜频绕渌麑？茩z查在本病例中是缺乏意義的。

2.2 MUP的病因

關(guān)于MUP的病因，目前尚未達(dá)成共識(shí)。主要存在以下幾種假說(shuō)：①原發(fā)灶在自身免疫介導(dǎo)下的自發(fā)性消退；②先前切除的未做病理檢查的原發(fā)性惡性黑色素瘤；③原發(fā)性淋巴結(jié)惡性黑色素瘤，其中良性痣細(xì)胞的聚集體已在淋巴結(jié)中被發(fā)現(xiàn)。

目前認(rèn)為原發(fā)灶的消退是最有可能的MUP病因。MUP的病因是原發(fā)灶的消退最早于1965年由Smith和Stehlin提出，研究中9例MUP患者存在皮膚可疑病變史，隨后消退了，留下了皮膚上非典型的色素沉著或脫色變化，具有提示原發(fā)灶消退的組織病理學(xué)特征。Singh等報(bào)道的1例腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MUP患者在皮膚檢查時(shí)也發(fā)現(xiàn)了斑塊狀單純性結(jié)節(jié)和痣。自發(fā)性惡性黑色素瘤消退的機(jī)制被認(rèn)為是由免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的。消退性黑色素瘤的特征在于高水平的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，這也有助于獲得更好的預(yù)后。

本文報(bào)道的病例在進(jìn)行全身體格檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)右小腿有一可疑病灶，部分色素減退伴小部分淺褐色斑片，趨向于原發(fā)灶消退的病因解釋。

2.3 MUP的治療

根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）黑色素瘤分期系統(tǒng)，如果在初次就診時(shí)即發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)或皮下受累，則MUP被分為Ⅲ期，如果在組織學(xué)上證實(shí)內(nèi)臟部位有原發(fā)性惡性黑色素瘤，則將其分類為Ⅳ期。

對(duì)于MUP患者而言，不應(yīng)該將未找到明確的原發(fā)灶作為臨床手術(shù)的禁忌證，而應(yīng)當(dāng)采取與有明確原發(fā)灶的惡性黑色素瘤（melanoma of known primary，MKP）相同的治療，與MKP相同，手術(shù)依然是MUP患者的首選治療方式。一項(xiàng)回顧性研究分析了78例MUP患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受區(qū)域性淋巴結(jié)清掃術(shù)的Ⅲ期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MUP患兒的復(fù)發(fā)率低至11%。在Ⅲ期MUP中，接受手術(shù)患者的生存優(yōu)勢(shì)大于未接受手術(shù)的患者。

在過去的十年中，分子靶向治療和免疫治療改變了轉(zhuǎn)移性MKP的治療前景，其顯著改善了MKP的預(yù)后。與相同分期的MKP相比，分子靶向治療和免疫治療在MUP中的作用尚未得到充分體現(xiàn)。但一項(xiàng)大型研究表明，MUP患者和相同分期的MKP患者之間基因突變的分子模式相似。因此目前在MUP患者中也推薦使用分子靶向治療及免疫治療。

2.4 MUP的預(yù)后

在一項(xiàng)納入2084例MUP患者的Meta分析中，Ⅳ期患者的中位生存期和5年生存率分別為9.9個(gè)月和16.2%，而Ⅲ期患者分別為48個(gè)月和45.9%。

對(duì)于相同分期的MUP與MKP，似乎MUP具有更好的生存優(yōu)勢(shì)。這種優(yōu)勢(shì)可能被認(rèn)為是由于原發(fā)灶的消退是在免疫介導(dǎo)下產(chǎn)生的，是機(jī)體自身免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的

結(jié)果

，但目前尚未被證實(shí)。根據(jù)Meta分析

結(jié)果

，在相同分期下，MUP患者的生存率稍優(yōu)于MKP患者。Weide等研究發(fā)現(xiàn)，與初診時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MKP患者相比，初診時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移MUP患者的預(yù)后明顯更佳（MUP患者的中位生存期為65個(gè)月，MKP患者的中位生存期為24個(gè)月）。MUP患者并未表現(xiàn)出比相同分期MKP患者更糟糕的結(jié)局，反而可能更好。

綜上所述，MUP是惡性黑色素瘤的一種特殊類型，目前MUP最可能的病因是原發(fā)灶的免疫介導(dǎo)的消退，因缺乏大數(shù)據(jù)的臨床研究而未形成達(dá)成共識(shí)的治療指南。MUP較為罕見，在國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，本文報(bào)道了1例MUP病例，排除原發(fā)灶后，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)并根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行靶向治療，隨訪4個(gè)月后，患者仍無(wú)病生存中。