張新軍，劉愛軍，徐娟，盧麗清

1深圳市薩米醫(yī)療中心（深圳市第四人民醫(yī)院）藥學部，廣東 深圳 519118

2暨南大學藥學院，廣州 510632

3中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學科，廣州 510010

乳腺癌是現(xiàn)今女性最易發(fā)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率日益增高，嚴重威脅女性的生命健康。全世界每年約有120萬例女性發(fā)生乳腺癌，其中50萬例死于乳腺癌，在西歐、北美等發(fā)達國家，乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤首位。乳腺癌成為了中國女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和病率呈逐年上升趨勢。乳腺癌新輔助化療是指在手術(shù)或放療的局部治療前，以全身化療為第一步，然后再進行局部治療，適應于腫瘤較大可手術(shù)的浸潤性乳腺癌，有助于降低腫瘤分期，縮小原發(fā)腫瘤，增加保乳手術(shù)率，消滅潛在的遠處未轉(zhuǎn)移病灶，從而提高患者的生存率，在局部進展期乳腺癌的治療中具有積極的意義。20世紀70年代乳腺癌的化療以氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、5-氟脲嘧啶等非蒽環(huán)類藥物為主，20世紀90年代以來，紫杉醇等新型藥物的應用豐富了其化療方案。本研究旨在分析乳腺癌Ⅱ/Ⅲ期的中國女性患者治療過程中，比較蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類（TEC/TTC）新輔助化療方案和以蒽環(huán)類為主（CEF/CTF）的聯(lián)合化療方案的安全性和有效性，以期為新輔助化療方案的選擇提供參考價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式，通過計算機在 The Cochrane Library、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、CNKI、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）及萬方數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻，檢索時限均為建庫至2020年12月。中文檢索詞為“乳腺癌”“新輔助化療方案”“TTC方案”“CTF方案”“TEC方案”“CEF方案”，英文檢索詞為“breastcancer” “neoadjuvantchemotherapy”“docetaxel”“epirubicin”“cyclophosphamide”“TTC”“TEC”“CTF”“CEF”“effect”“adverse effect”“adverse reactions”“ADRs”“randomized clinicaltrial”“RCT”。納入標準：①隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT），文獻類型主要為期刊文獻；②國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）乳腺癌TNM分期ⅡA～ⅢC期的女性患者，所有病例經(jīng)病理證實無遠處轉(zhuǎn)移，無化療禁忌證；③觀察組使用TEC/TTC方案，對照組使用CTF/CEF方案，觀察組和對照組使用相同的蒽環(huán)類藥物；④研究結(jié)局指標明確，在療效和不良反應上有足夠的數(shù)據(jù)。排除標準：①研究方法為觀察性研究、描述性研究、無對照研究、動物實驗或體外實驗；②研究對象既往接受過放化療或內(nèi)分泌治療；③研究結(jié)局指標雖有提及療效或不良反應，但無具體數(shù)據(jù)。結(jié)局指標：以臨床完全緩解率、總有效率為評價療效的主要結(jié)局指標，以脫發(fā)、心臟不良反應、血液不良反應、胃腸道不良反應等作為次要結(jié)局指標。

1.2 數(shù)據(jù)提取

由2名研究者按照納入及排除標準篩選文獻并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，主要包括各文獻納入的總病例數(shù)、臨床分期、化療方案、總有效例數(shù)和不良反應發(fā)生例數(shù)。

1.3 納入研究的方法學質(zhì)量評價

各納入RCT采用RevMan 5.3軟件Cochrane風險偏倚評估工具進行方法學質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3版軟件進行Meta分析。離散型變量采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI表示效應量的大小。采用

χ

檢驗分析合并研究之間是否存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，當

I

≤50%且

P

≥0.10時，表明各研究之間同質(zhì)性較好，采用固定效應模型分析；當

I

＞50%且

P

＜0.10時，表明各研究之間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，如臨床異質(zhì)性或方法學異質(zhì)性等，去除后若異質(zhì)性仍然存在，則采用隨機效應模型分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索過程

根據(jù)檢索策略，初步篩選相關(guān)文獻636篇，中文543篇，英文93篇。通過閱讀文題、摘要或全文，根據(jù)納入標準，排除重復文獻、非隨機對照試驗、回顧性文獻、非臨床研究等563篇，最終納入11篇，其中6篇為多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺（TEC）聯(lián)合治療方案

vs

5-氟脲嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺（CEF）聯(lián)合治療方案，5篇為多西他賽+吡柔比星+環(huán)磷酰胺（TTC）聯(lián)合治療方案

vs

5-氟脲嘧啶+吡柔比星+環(huán)磷酰胺（CTF）聯(lián)合治療方案。

2.2 納入文獻研究的基本信息

共納入11篇文獻，均為中文，發(fā)表年份2007—2014年，共911例患者。（表1）

表1 11篇納入文獻的基本信息

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

本研究納入的11篇文獻均提及“隨機”二字，僅4篇文獻描述了其具體的隨機方法。所有文獻均未報道是否采用隱藏及設盲，均報道了是否有失訪或退出情況，其中1篇文獻顯示4例鎖骨上淋巴結(jié)陽性的ⅢC期患者因經(jīng)2個周期的CTF變化不顯著改用TTC方案而出組。6篇文獻分析了觀察組和對照組的基線資料，分析顯示兩組基線資料比較具有可比性。綜合其他因素，本研究納入的11篇文獻方法學質(zhì)量評價等級為中低等。（表2）

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 TEC/TTC新輔助化療方案對比CEF/CTF聯(lián)合化療方案治療乳腺癌有效性的Meta分析

本研究納入的11篇文獻，以臨床完全緩解率和總有效率為指標分別進行Meta分析，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性。采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示，TEC/TTC新輔助化療方案臨床完全緩解率、總有效率均明顯高于CEF/CTF聯(lián)合化療方案（OR=1.84、2.32，95%CI：1.32～2.57、1.69～3.19，

P

＜0.01）。其中TEC

vs

CEF的6篇文獻共425例患者，TEC完全緩解率高于 CEF（OR=2.13，95%CI：1.25～3.64，

P

=0.006），TEC總有效率高于CEF（OR=2.65，95%CI：1.68～4.18，

P

＜0.01）；TTC

vs

CTF的5篇文獻共486例患者，TTC完臨床全緩解率高于CTF（OR=1.68，95%CI：1.10～2.56，

P

=0.02），TTC 總有效率高于 CTF（OR=2.03，95%CI：1.30～3.17，

P

=0.002）。（圖1、圖2）

圖1 TEC/TTC新輔助化療方案對比CEF/CTF聯(lián)合化療方案治療乳腺癌患者臨床完全緩解率的Meta分析森林圖

圖2 TEC/TTC新輔助化療方案對比CEF/CTF聯(lián)合化療方案治療乳腺癌患者總有效率的Meta分析森林圖

2.5 TEC/TTC新輔助化療方案對比CEF/CTF聯(lián)合化療方案治療乳腺癌患者的安全性分析

11篇文獻中，2篇文獻只是給出結(jié)論，對有數(shù)據(jù)的9篇文獻提取不良反應數(shù)據(jù)，常見不良反應包括心臟毒性、白細胞減少、血小板減少、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、惡心嘔吐，共667例患者，考慮各研究間異質(zhì)性較大，使用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，TEC

vs

CEF共229例，TEC脫發(fā)率高于 CEF（OR=6.17，95%CI：2.08～18.31，

P

=0.001），TEC白細胞減少率高于 CEF（OR=4.17，95%CI：1.27～13.74，

P

＜0.05）；TTC

vs

CTF共438例，TTC脫發(fā)率與CTF比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=14.83，95%CI：0.96～228.56，

P

=0.05），TTC白細胞減少率高于 CTF（OR=3.84，95%CI：1.72～8.55，

P

=0.001）（圖3、圖4）。TEC/TTC新輔助化療方案和CEF/CTF聯(lián)合化療方案的心臟不良反應、血小板減少、神經(jīng)毒性、惡心嘔吐比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。

圖3 TEC/TTC新輔助化療方案對比CEF/CTF聯(lián)合化療方案治療乳腺癌患者脫發(fā)率的Meta分析森林圖

圖4 TEC/TTC新輔助化療方案對比CEF/CTF聯(lián)合化療方案治療乳腺癌患者白細胞減少率的Meta分析森林圖

3 討論

3.1 納入研究的質(zhì)量小結(jié)

本研究共納入11篇文獻，各文獻的質(zhì)量差異較大，多項文獻存在方法學質(zhì)量和報道結(jié)果不足的問題。第一，所有文獻都提到了納入和排除標準，也描述了受試者的基本資料，但僅6篇文獻分析了兩組的基線可比性，其他文獻均無描述，基線情況不清可能造成選擇性偏倚和研究對象的異質(zhì)性偏高。第二，11篇文獻均提到隨機分配，但僅4篇文獻描述了具體隨機方法，隨機設計方案的合理性有待考察。第三，納入的各個文獻，藥物的使用劑量也有差異，表柔比星4個劑量，吡柔比星3個量，氟尿嘧啶3個劑量，環(huán)磷酰胺3個劑量，劑量的差異容易導致研究對象的異質(zhì)性和分析結(jié)果的偏倚。第四，所有文獻均未報道是否采用分配隱藏，這將導致選擇性偏倚。研究結(jié)果表明，在分配隱藏不清楚的試驗中比數(shù)降低可被夸大30%，在隱藏不充分的試驗中可被夸大41%。第五，所有文獻均未描述設盲，不利于對結(jié)果觀察測量的客觀性和可靠性。第六，在文獻關(guān)于不良反應的論述中，有2篇文獻沒有詳細的數(shù)據(jù)支撐，只是給出簡單的結(jié)論，并且在已有的不良反應中沒有對應的情況分級或者分級標準不明確。綜上所述，本研究可能存在較高偏倚，總體納入研究的文獻質(zhì)量不高，結(jié)果的可信度偏差。

3.2 TEC/TTC新輔助化療方案對比CEF/CTF聯(lián)合化療方案治療乳腺癌患者的有效性和安全性分析

乳腺癌是一種全身性疾病，常伴發(fā)臨床微小轉(zhuǎn)移灶。以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是乳腺癌新輔助化療的標準化療方案，并且已成為國際上普遍接受的治療局部晚期乳腺癌的標準化方案。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌經(jīng)新輔助化療后臨床完全緩解或病理學完全緩解患者的長期生存率可顯著提高，目前臨床上，常用的新輔助化療主要包括環(huán)磷酰胺+氨甲喋呤+氟尿嘧啶（CMF）、環(huán)磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶（FAC）、氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺（FEC）、多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺（TAC）方案等，而目前對于新輔助化療方案的選擇并沒有統(tǒng)一的標準。近年來以蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合的新輔助化療方案通過不同的機制作用于腫瘤細胞，無交叉耐藥性，在臨床上得到越來越多的應用。本研究旨在通過Meta分析的方法，對比TEC/TTC新輔助化療方案和CEF/CTF聯(lián)合化療方案在乳腺癌患者治療中的有效性和安全性差異，以期為乳腺癌臨床化療方案的選擇提供參考。

本研究Meta分析顯示，TEC/TTC新輔助化療方案的臨床完全緩解率、總有效率均高于CEF/CTF聯(lián)合化療方案，說明TEC/TTC新輔助化療方案更有利于乳腺癌患者腫瘤的縮小和進一步治療，與之前的報道相似。兩種方案的心臟不良反應、血小板減少、神經(jīng)毒性和惡心嘔吐比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），而TEC/TTC新輔助化療方案脫發(fā)率和白細胞減少率均高于CEF/CTF聯(lián)合化療方案，可能與蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物兩者脫發(fā)及骨髓抑制的不良反應疊加有關(guān)，也有可能與本研究Meta分析時納入文獻的異質(zhì)性有關(guān)，而且脫發(fā)和白細胞減少這兩項的異質(zhì)性檢驗均差于其他項，說明發(fā)表偏倚的風險較高。

綜上所述，對比CEF/CTF聯(lián)合化療方案，TEC/TTC新輔助化療方案在治療乳腺癌Ⅱ/Ⅲ期的中國女性患者中有更好的臨床療效，但是也更容易發(fā)生脫發(fā)和白細胞減少的癥狀，臨床上應密切關(guān)注。由于納入研究及病例數(shù)較少，文章質(zhì)量不高，所以需要更多、更詳細的高質(zhì)量RCT報道以增加證據(jù)的強度。