董立朋，黎璐璐，譚龍，何文平

安康市中醫(yī)醫(yī)院肝膽外科，陜西 安康 725000

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是中國(guó)高發(fā)且常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和病死率均較高的特點(diǎn)。中國(guó)PHC中肝細(xì)胞癌約占90%，根治性手術(shù)是PHC的首選療法。但PHC早期多無(wú)典型表現(xiàn)，病情進(jìn)展過(guò)程亦較隱匿，醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查中易受到多結(jié)節(jié)、多中心等的干擾，肝硬化、門(mén)靜脈高壓等合并癥也較多，因此，部分患者確診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)失了最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)。對(duì)于中晚期無(wú)法給予手術(shù)治療的PHC患者目前臨床主要采用經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射頻消融、分子靶向治療、放療等進(jìn)行治療。TACE屬于介入治療，是臨床常用的治療方法，但由于栓塞劑可能在腫瘤內(nèi)填充的不完全，治療后腫瘤細(xì)胞可能不會(huì)完全壞死等，TACE的療效欠佳。射頻消融屬于微創(chuàng)手術(shù)方式，能夠直接清除腫瘤病灶。目前，臨床多認(rèn)為T(mén)ACE聯(lián)合射頻消融治療中晚期失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)的PHC患者的臨床療效更為理想，但對(duì)患者遠(yuǎn)期生存及生活質(zhì)量的研究相對(duì)較少。因此，本研究探討射頻消融聯(lián)合TACE在PHC患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年6月安康市中醫(yī)醫(yī)院收治的中晚期PHC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》中關(guān)于PHC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、病理學(xué)檢查等確診為中晚期PHC；②在安康市中醫(yī)醫(yī)院接受后續(xù)治療；③具有根治術(shù)治療指征；④病歷資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)浡透伟?；②合并門(mén)靜脈轉(zhuǎn)移、肝靜脈轉(zhuǎn)移；③存在射頻消融、TACE治療禁忌證；④合并其他惡性腫瘤；⑤處于心腦血管系統(tǒng)不良事件、各種慢性疾病急性發(fā)作等不適宜接受治療的時(shí)期；⑥合并免疫系統(tǒng)疾病或功能異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入84例中晚期PHC患者，其中2017年1月至2018年2月收治的42例中晚期PHC患者給予單純TACE治療，作為對(duì)照組，其中男27例，女15例；年齡46～69歲，平均（58.67±7.72）歲；最大腫瘤直徑為3～8 cm，平均（4.12±0.31）cm；Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)34例，B級(jí)8例。2018年3月至2019年6月收治的42例中晚期PHC患者給予TACE聯(lián)合射頻消融治療，作為聯(lián)合組，其中男26例，女16例；年齡45～71歲，平均（58.92±7.81）歲；最大腫瘤直徑為3～9 cm，平均（4.14±0.33）cm；Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)33例，B級(jí)9例。兩組患者性別、年齡和腫瘤直徑等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予單純TACE治療，穿刺點(diǎn)皮膚常規(guī)消毒鋪巾，Seldinger法行經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺，置入導(dǎo)管鞘后行數(shù)字減影血管造影（digital subtract angiography，DSA），選取腫瘤的主要供血?jiǎng)用}，插入導(dǎo)管后造影；詳細(xì)觀察腫瘤主要供血?jiǎng)用}在病灶內(nèi)的血管分布情況；經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物，吡柔比星20～30 mg、順鉑80 mg、碘化油5～15 ml、表柔比星20 mg，輸注完成后使用明膠海綿栓塞動(dòng)脈末端。治療后再行DSA檢查，觀察腫瘤病灶的血供，如有必要間隔4周再次給予TACE治療1次，根據(jù)患者情況總TACE治療次數(shù)為1～3次。

聯(lián)合組患者給予TACE聯(lián)合射頻消融治療，TACE治療方法與對(duì)照組相同，完成1次TACE治療后4周行射頻消融治療：術(shù)前經(jīng)CT、MRI檢查明確病灶位置，決定穿刺點(diǎn)及路徑；使用射頻電針穿刺至病灶，開(kāi)啟電極使其能夠覆蓋整個(gè)病灶與周?chē)?.0 cm左右的范圍；視腫瘤情況調(diào)整射頻參數(shù)，通常治療功率為80～100 W，中心溫度保持90～110℃，每個(gè)病灶的治療時(shí)間≥20 min；操作結(jié)束后對(duì)針道進(jìn)行消融。術(shù)后4周復(fù)查如有必要?jiǎng)t再行射頻消融治療1次。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的臨床療效：以超聲檢查觀察腫瘤病灶的情況，完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，且持續(xù)4周及以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶半徑總和縮小≥30%，持續(xù)4周及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶半徑總和縮?。?0%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶半徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移腫瘤。治療總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②術(shù)前和術(shù)后4周，采用全自動(dòng)型生化分析儀檢測(cè)兩組患者的肝功能指標(biāo)水平，包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。③術(shù)前和術(shù)后4周，比較兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP），其中CEA、EGFR采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，AFP采用雙抗夾心法檢測(cè)。④出院前比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況，包括肝功損傷、脫發(fā)、消化系統(tǒng)反應(yīng)和骨髓抑制。⑤治療前和隨訪1年，采用簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查問(wèn)卷（the MOS item short from health survey，SF-36）評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，對(duì)生理功能、軀體疼痛、精神健康、社會(huì)功能、情感職能、一般健康狀況維度進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分范圍0～100分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越好。⑥術(shù)后，患者每月到院復(fù)查1次，3個(gè)月后改為每6個(gè)月復(fù)查1次，隨后改為每年復(fù)查1次，記錄兩組患者的預(yù)后情況，包括復(fù)發(fā)率和生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.742，

P

=0.006）；聯(lián)合組患者的治療總有效率為78.57%（33/42），明顯高于對(duì)照組患者的50.00%（21/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=7.467，

P

=0.006）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 肝功能指標(biāo)的比較

術(shù)前，兩組患者血清ALT、AST、ALB、TBIL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。術(shù)后4周，兩組患者血清ALT、AST、TBIL水平均低于本組術(shù)前，ALB水平高于本組術(shù)前，且聯(lián)合組患者血清ALT、AST、TBIL水平均低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 手術(shù)前后兩組患者肝功能指標(biāo)的比較

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

術(shù)前，兩組患者血清CEA、AFP、EGFR水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。術(shù)后4周，兩組患者血清CEA、AFP、EGFR水平均低于本組術(shù)前，且聯(lián)合組患者血清CEA、AFP、EGFR水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 手術(shù)前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.4 術(shù)后并發(fā)癥的比較

聯(lián)合組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為7.14%（3/42），低于對(duì)照組患者的23.81%（10/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=4.459，

P

=0.035）。（表4）

表4 兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況[ n（%）]

2.5 預(yù)后情況的比較

隨訪1年，聯(lián)合組患者的復(fù)發(fā)率為21.43%（9/42），明顯低于對(duì)照組患者的54.76%（23/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=9.894，

P

=0.002）；聯(lián)合組患者的1年生存率為90.48%（38/42），明顯高于對(duì)照組患者的66.67%（28/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=7.071，

P

=0.008）。

2.6 生活質(zhì)量的比較

出院前1天，兩組患者SF-36量表各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。隨訪1年，兩組患者SF-36量表各維度評(píng)分均高于本組出院前，且聯(lián)合組患者SF-36量表各維度評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表5）

表5 出院前和隨訪 1年兩組患者SF-36評(píng)分的比較

3 討論

PHC是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重要惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)每年新發(fā)PHC可高達(dá)100～150萬(wàn)例。中國(guó)為PHC的高發(fā)國(guó)家，發(fā)病率可占全球發(fā)病總例數(shù)的45%，居中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第二位。肝癌根治術(shù)為PHC的首選治療方法，但由于PHC的形成與進(jìn)展過(guò)程十分復(fù)雜，患者易合并其他多種慢性疾病，確診時(shí)多已經(jīng)進(jìn)入中晚期，失去了手術(shù)治療的黃金時(shí)機(jī)。近年來(lái)隨著介入、微創(chuàng)等技術(shù)的逐漸發(fā)展完善，各分期PHC的治療中均取得重要進(jìn)展。

肝臟的血供主要通過(guò)門(mén)靜脈與肝動(dòng)脈雙重途徑，其中以門(mén)靜脈的供血量相對(duì)更高，而PHC病灶的主要供血渠道為肝動(dòng)脈，因此，阻斷肝動(dòng)脈血供成為治療的重點(diǎn)。TACE為PHC的常用介入治療方法，通過(guò)向肝癌病灶的主要供血?jiǎng)用}灌注化療藥物，發(fā)揮阻斷腫瘤病灶血供、殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，TACE治療可上調(diào)肝癌組織相關(guān)促血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)、主動(dòng)性建立側(cè)支循環(huán)、術(shù)后栓塞不完全等問(wèn)題，導(dǎo)致患者預(yù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率較高。射頻消融屬于微創(chuàng)手術(shù)，通過(guò)射頻對(duì)病灶產(chǎn)生熱損傷效應(yīng)，促使病灶壞死，其作用更直接、確切，能夠直接清除腫瘤組織。但射頻消融的治療效果受到諸多因素的影響，如腫瘤大小、數(shù)量、血管侵犯情況等。單純射頻消融治療難以完全消融直徑較大的腫瘤，因此，單純射頻消融治療時(shí)存在一定的局限性。上述兩種治療方式單獨(dú)使用可存在一定的缺陷和局限性，聯(lián)合應(yīng)用的治療效果更好。TACE可阻斷腫瘤病灶的血供，減少熱沉效應(yīng)，為射頻消融治療奠定了良好基礎(chǔ)，促使射頻消融獲得更為理想的效果。同時(shí)，TACE治療中的碘油可輔助射頻消融的熱能傳導(dǎo)，提高熱效應(yīng)，從而更有效殺滅腫瘤細(xì)胞。因此，TACE后應(yīng)用射頻消融能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高療效。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組患者的治療總有效率為78.57%，明顯高于對(duì)照組患者的50.00%，表明射頻消融用于TACE后可提高PHC治療的臨床療效，與郭曉笛、Yuan等的研究結(jié)果相符。術(shù)后4周，聯(lián)合組患者的肝功能優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能夠減輕PHC的肝功能損傷。TACE通過(guò)向肝癌病灶的主要供血血管灌注化療藥物并對(duì)其進(jìn)行栓塞，可促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死。對(duì)照組患者的療效欠佳且術(shù)后肝功能相對(duì)較差，可能是由于單純TACE治療的療效受到病灶供血的影響，可能出現(xiàn)栓塞不完全的情況，導(dǎo)致化療藥物灌注后的藥效差異較大，栓塞后亦可能出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)而影響腫瘤病灶血供阻斷效果，特別是中晚期PHC患者需經(jīng)1～3次的TACE治療，導(dǎo)致化療藥物用量較大，從而對(duì)肝功能造成一定程度的損傷。聯(lián)合組患者術(shù)后4周的血清CEA、AFP、EGFR水平均低于對(duì)照組，表明射頻消融用于TACE后能夠進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤標(biāo)志物水平升高，從而改善患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為7.14%，低于對(duì)照組患者的23.81%，表明射頻消融用于TACE后能夠減少化療藥物的使用量，提高治療安全性。隨訪1年，聯(lián)合組患者的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，1年生存率高于對(duì)照組，表明TACE后應(yīng)用射頻消融可降低患者的復(fù)發(fā)率，提高生存率。

綜上所述，射頻消融聯(lián)合TACE治療中晚期PHC患者，能夠改善臨床療效，減輕肝功能損傷，降低術(shù)后血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善預(yù)后和生活質(zhì)量。