張方圓，劉子瑋，陳玉瑩，賈妍

子宮體中腎管腺癌（mesonephric adenocarcinoma of the uterus corpus，UCMA）是一種起源于正常的中腎管殘留組織或其過度增生的婦科惡性腫瘤，常表現(xiàn)為陰道出血，腫瘤細(xì)胞包含嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞結(jié)構(gòu)呈管狀、導(dǎo)管狀、乳頭狀、網(wǎng)狀及實(shí)體結(jié)構(gòu)等，免疫組織化學(xué)染色對其確診具有重要意義，其中GATA3是中腎管腺癌特異性標(biāo)志物。分子學(xué)常表現(xiàn)為體系的KRAS、ARI1A 突變和1q 重復(fù)突變。UCMA 預(yù)后較差，不同分期治療方案不同，包括手術(shù)和輔助性治療，手術(shù)為全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)±盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，輔助性治療包括紫杉醇/卡鉑化療±放療。UCMA 診治尚未形成統(tǒng)一規(guī)范，現(xiàn)報(bào)告吉林大學(xué)第二醫(yī)院（我院）收治的1 例UCMA，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以期提高對該病的認(rèn)識(shí)，豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，減少對該病的誤診和漏診。

1 病例報(bào)告

患者 女，71 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.8 kg/m2，絕經(jīng)20年，因絕經(jīng)后不規(guī)則陰道出血1 個(gè)月，于2020 年8 月14 日收入院。1 個(gè)月前患者陰道出血，色鮮紅，以晚上為多，無血塊，無腹痛?；颊哂诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以斷血流片，6片/次，3 次/d，未見效?；颊咚熘廉?dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，盆腔磁共振成像（MRI）檢查示：子宮肌層內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)灶，考慮多發(fā)子宮肌瘤并部分變性可能性大，左側(cè)附件區(qū)囊性灶，囊腫？骶管囊腫。建議手術(shù)治療?；颊咚熘廖以壕驮\，婦科檢查：分泌物量少，色正常，宮頸光滑，萎縮，可于子宮前后壁觸及多個(gè)結(jié)節(jié)，活動(dòng)性良好，壓痛陰性，雙附件區(qū)未觸及明顯異常。婦科彩色多普勒超聲示：宮腔線清，內(nèi)膜約0.4 cm，宮腔回聲不均，前后壁均見低回聲結(jié)節(jié)。超聲診斷：子宮多發(fā)肌瘤，請結(jié)合臨床。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（CEA）2.24 μg/L（參考范圍0～5 μg/L），糖類抗原125（CA125）15.10 U/mL（參考范圍0～35 U/mL），CA19-9 7.22 U/mL（參考范圍0～37 U/mL），β2-微球蛋白2.89 μg/L（參考范圍0.6～2.3 μg/L），絕經(jīng)后卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測指數(shù)（ROMA 指數(shù)）18.21%（參考范圍0～25.3%），鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）3.60 μg/L（參考范圍0～1.5 μg/L）。診斷為：子宮多發(fā)性平滑肌瘤。于全身麻醉下行腹腔鏡下全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)。術(shù)中剖視子宮，見子宮內(nèi)膜粗糙，可見1個(gè)大小約1.0 cm 腫物，送檢快速病理：子宮內(nèi)膜癌，浸潤肌壁深層。但考慮患者年齡較大，且合并高血壓，術(shù)中血壓不穩(wěn)定，遂決定結(jié)束手術(shù)。術(shù)后常規(guī)病理（見圖1、2）：（子宮內(nèi)膜）腺癌，中等分化，結(jié)合形態(tài)學(xué)特征及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果支持UCMA，浸潤至子宮肌壁深層（外1/3 層），脈管內(nèi)見有癌栓，宮頸管未見癌，雙側(cè)附件未見癌，子宮多發(fā)性平滑肌瘤，慢性宮頸炎。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）均陰性，Ki67 陽性率40%，P53 陽性率5%（弱陽性），P16 部分陽性，小核特異組蛋白1（MLH1）、丹皮多糖2（PSM2）、MutS 同 源 蛋 白 6（MSH6）、MSH2 均 陽 性，BRAFV600E 突變特異性抗體（VE1）、D2-40 均陰性，CD31、GATA3 均陽性，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）部分陽性?；颊咝g(shù)后行白蛋白紫杉醇/卡鉑化療3 個(gè)療程，隨訪4 個(gè)月，未見復(fù)發(fā)，目前仍在隨訪中。

圖1 子宮病理圖（HE×100）

圖2 腫瘤細(xì)胞GATA3彌漫陽性（EnVision×100）

2 討論

UCMA 是一種罕見的婦科惡性腫瘤，來源于正常的中腎管殘留組織或者殘留組織的過度增生。中腎管殘留組織主要位于卵巢旁、宮頸側(cè)壁及間質(zhì)，很少見于子宮體及陰道[1]。因此，中腎管腺癌最常發(fā)生在宮頸，UCMA 罕見。其臨床表現(xiàn)常見異常陰道出血。絕經(jīng)后婦女出現(xiàn)陰道出血，應(yīng)主要考慮以下兩方面疾?。荷车姥装Y和生殖道腫瘤。生殖道炎癥包括老年性陰道炎、宮頸炎、宮頸息肉和子宮內(nèi)膜炎等。生殖道腫瘤分為：①良性腫瘤，如子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜良性息肉等。②惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌和輸卵管癌。該患者婦科檢查見分泌物量少，色正常，生殖道炎癥可能性較小。本例患者宮頸表面光滑，入院后完善宮頸癌篩查，人乳頭瘤病毒（HPV）陰性，液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）提示無上皮內(nèi)病變或惡性病變（NILM），暫不考慮宮頸癌。雙附件區(qū)未捫及明顯異常，附件疾病的可能性較小。該患者絕經(jīng)后陰道出血，BMI 為22.8 kg/m2，考慮子宮內(nèi)膜癌的可能性較大，但患者子宮內(nèi)膜0.4 cm，內(nèi)膜未顯著增厚，遂未行診斷性刮宮。且當(dāng)?shù)豈RI 及我院彩色超聲均提示子宮多發(fā)肌瘤，因而入院診斷為“子宮多發(fā)肌瘤”。術(shù)中常規(guī)剖視子宮后見內(nèi)膜粗糙且伴腫物，遂送檢快速病理，病理回報(bào)子宮內(nèi)膜癌。結(jié)合本病例，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)：①對于絕經(jīng)后陰道出血的患者，建議嚴(yán)格從生殖道炎癥、腫瘤進(jìn)行鑒別診斷；②絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜較薄，即使內(nèi)膜僅0.4 cm，若出現(xiàn)陰道出血，也應(yīng)行診斷性刮宮或者宮腔鏡檢查。③術(shù)中切除子宮后，建議剖視子宮，若發(fā)現(xiàn)異常建議送檢快速病理。

由于UCMA 罕見，臨床表現(xiàn)無特異性，如同本例患者，該類患者常表現(xiàn)為陰道出血，診斷困難，常依賴于細(xì)胞學(xué)、活檢病理、免疫組織化學(xué)和分子學(xué)特征。①細(xì)胞學(xué)方面，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核常呈泡狀和成角，并含有少量的、淡色到嗜酸性的細(xì)胞質(zhì)。缺乏鞋釘細(xì)胞、鱗狀或黏液分化細(xì)胞[2]。②組織學(xué)方面，細(xì)胞結(jié)構(gòu)為管狀、導(dǎo)管狀、乳頭狀、網(wǎng)狀及實(shí)體結(jié)構(gòu)等，伴立方至柱狀上皮，管狀囊性結(jié)構(gòu)常分泌嗜酸性成分[2]。③免疫組織化學(xué)染色常為配對盒基因8（PAX8）、GATA3 和CD10 陽性，ER、PR、P16 和野生型P53 陰性。本病例并未檢測CD10，且患者P53 弱陽性，P16部分陽性，可見UCMA 的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果還需進(jìn)一步研究。已有研究表明，GATA3 可被認(rèn)為是中腎管腺癌特異性標(biāo)志物。PAX8、CD10 陽性也是其特征[3]。常需要與子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌和透明細(xì)胞癌鑒別。中腎管腺癌的上皮為有限的假分層，內(nèi)皮為立方形，而內(nèi)膜樣癌及漿液性癌表現(xiàn)為明顯的假分層，并且?guī)缀跛械闹心I管腺癌患者病理都存在腔內(nèi)嗜酸性分泌物[1]。通過組織學(xué)上缺乏鞋釘細(xì)胞、伴明顯的細(xì)胞透明化、嗜酸性基質(zhì)、GATA3 及PAX8陽性可與透明細(xì)胞癌鑒別[4-5]。④分子學(xué)常伴體系的KRAS、ARI1A 突變和1q 重復(fù)突變[6]。另外，Na 等[7]對12 個(gè)UCMA 病理標(biāo)本進(jìn)行二代測序，結(jié)果顯示16 個(gè)基因中42 個(gè)單核苷酸突變，大多數(shù)為KRAS（10/12）和ARID1A（9/12）突變。在16 個(gè)基因區(qū)域內(nèi)可見拷貝數(shù)變異，包括57 個(gè)擴(kuò)增和10 個(gè)缺失，最常見的是1q 重復(fù)突變（11/12）。

UCMA 國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期Ⅲ～Ⅳ期的患者多于同分期宮頸中腎管腺癌，預(yù)后也較同分期的子宮內(nèi)膜癌差。治療需全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)±盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，根據(jù)患者FIGO 分期及一般狀況決定是否進(jìn)行輔助性治療。輔助性治療包括紫杉醇/卡鉑化療±放療。研究表明，36.4%（4/11）的患者在手術(shù)之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，無進(jìn)展生存期為4～10 個(gè)月，最易轉(zhuǎn)移至肺部，相關(guān)機(jī)制仍不清楚，但可能經(jīng)血液轉(zhuǎn)移。與宮頸中腎管腺癌相比，UCMA 更易轉(zhuǎn)移至肺部[7]。另外，腫瘤體積大、腫瘤邊界不清、合并腫瘤細(xì)胞壞死、有絲分裂活躍、FIGO 分期晚和脈管浸潤等都與癌灶轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)。并且在多元回歸分析中，F(xiàn)IGO 分期晚、有絲分裂活躍和脈管浸潤是疾病發(fā)展、轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。用于預(yù)測子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的病理學(xué)特征也可以用來評估UCMA 的預(yù)后[7]。另外，合并KRAS/NRAS 突變的患者，對KRAS/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的靶向抑制劑有效[8]。本例患者術(shù)后進(jìn)行紫杉醇/卡鉑方案化療，效果良好。

綜上所述，UCMA 臨床特征不明顯，預(yù)后較差，未來需要更多的報(bào)道及相關(guān)研究，為患者提供更加規(guī)范的治療。