修超，于洋，姜倩男，王賀，林銳，張鐸

北華大學(xué)附屬醫(yī)院 a.醫(yī)學(xué)影像中心；b.神經(jīng)外科，吉林 吉林 132011

引言

腦出血全球發(fā)病率為12～15/10萬(wàn)人每年，是致死率、致殘率極高的腦部疾病[1-3]。2019年《中國(guó)腦出血診斷指南》中指出在我國(guó)腦出血占腦卒中比例為18.8%～47.6%[4]，并且這一數(shù)值在老年人群中尤為顯著，且呈逐年增多趨勢(shì)。腦出血發(fā)病兇險(xiǎn)，發(fā)病30 d的病死率高達(dá)35%～52%，僅有約20%的患者在6個(gè)月后能夠恢復(fù)生活自理能力，給醫(yī)療資源以及患者家庭都帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。

對(duì)于急性疑似腦出血的患者，進(jìn)入腦卒中綠色通道后首先推薦進(jìn)行常規(guī)CT檢查。CT平掃對(duì)于發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血灶具有很高的敏感性，被AIS指南列為I-推薦等級(jí)，A證據(jù)等級(jí)影像檢查手段[5]。然而在老年人群中，早期微出血與普遍存在的顱內(nèi)微小鈣化灶在CT圖像上均呈現(xiàn)中等密度，對(duì)鑒別診斷造成了一定難度。雖然通過(guò)病史、病灶位置、與解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系以及影像表現(xiàn)可以做出初步區(qū)分，但是混淆以及誤判斷依然存在。因此，對(duì)于疑似腦卒中患者更快、更早明確病因的診斷方法非常重要，同時(shí)對(duì)后續(xù)治療方法以及臨床護(hù)理路徑的選擇也具有重大指導(dǎo)意義。

以往研究表明雙能量CT成像有助于解決這一難題?；诟叩蚹V獲得的雙能量CT圖像可以對(duì)物質(zhì)成分進(jìn)行分析，獲得鈣圖以及虛擬去鈣圖，進(jìn)而定性、定量地評(píng)估微小鈣化灶與出血灶的不同表現(xiàn)，提高鑒別診斷效能。早期研究取得了很好的結(jié)果與表現(xiàn)[6-12]，但是某些問(wèn)題仍需要解決：① 微出血病灶的鑒別診斷是目前CT研究的盲區(qū)，傳統(tǒng)研究受到測(cè)量方法以及對(duì)圖像分辨率的考慮將微小病灶排除在研究范圍之外，然而在臨床上早期微小腦實(shí)質(zhì)內(nèi)病灶才是分析研究的重點(diǎn)，雖然磁共振T2*、SWI成像在此方面表現(xiàn)更好，但是檢查時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、患者禁忌癥等原因?qū)е缕湓谂R床開(kāi)展有限[13-14]；② 前期研究普遍采用最大層面法提取病灶感興趣區(qū)域，分析影像學(xué)表現(xiàn)，并設(shè)定定量分類鑒別模型閾值。這種方式受到測(cè)量者主觀人為選擇因素影響，面臨在使用過(guò)程中引入主觀偏倚以及測(cè)量誤差的問(wèn)題。因此針對(duì)微出血灶病灶需要更為合理有效的分析方法。

本研究中，回顧性收集我院疑似腦出血患者的雙能量顱腦平掃CT資料，利用第三方三維病灶分割工具對(duì)顱內(nèi)中等密度病灶進(jìn)行自動(dòng)的提取和劃分；并針對(duì)病灶大小進(jìn)行亞組分析，重新建立基于雙能量鈣圖以及虛擬去鈣圖的定量鑒別診斷模型，相關(guān)研究鮮有報(bào)道。我們首次采用此方法對(duì)腦出血患者進(jìn)行研究，以期其對(duì)臨床小鈣化灶與出血灶的鑒別診斷提供有利幫助。

1 材料與方法

1.1 患者的納入及分組

本實(shí)驗(yàn)為臨床診斷研究類型，實(shí)驗(yàn)中回顧性地收集了我院自2016年3月至2019年12月卒中中心收錄的急診患者157名，詳見(jiàn)圖1。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 懷疑腦出血的患者；② 基線掃描采用雙源雙能量進(jìn)行CT平掃，發(fā)現(xiàn)疑似高密度病灶；③ 病灶的CT值<100 HU；④ 有MRI或者隨訪對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 無(wú)MRI以及隨訪對(duì)照；② CT圖像質(zhì)量不滿足診斷要求。所有檢查項(xiàng)目均取得患者及其家屬知情同意書，并通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

圖1 患者的納入以及分組情況

1.2 圖像采集和分析方法

所有患者均采用西門子第二代雙源Somaton Definition Flash進(jìn)行掃描，kV選擇80 kV與Sn140 kV（帶能譜純化技術(shù)的雙能量掃描模式）；管電流使用CARE Dose4D自動(dòng)調(diào)節(jié)技術(shù)，其中參考管電流設(shè)為300 mAs。高低能量圖像分別重建并存儲(chǔ)在PACS系統(tǒng)中，圖像的重建層厚為0.75 mm，重建圖像間隔為0.5 mm。同時(shí)，高低能量圖像按照0.4的融合比例進(jìn)行線性融合形成混合120 kV圖像（模擬120 kV的掃描數(shù)據(jù)）。所有重建利用J37f軟組織重建卷積核以及SAFIRE迭代重建技術(shù)（迭代強(qiáng)度為2）[15-17]。

高低能量圖像傳輸?shù)轿鏖T子Syngo VIA（version VA48A，西門子醫(yī)療）后處理工作站，根據(jù)雙能量掃描下三物質(zhì)重構(gòu)原理，對(duì)鈣圖以及虛擬去鈣圖進(jìn)行重構(gòu)，并分別定性、定量分析鈣以及虛擬去鈣后病灶的影像表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)中具體處理方法通過(guò)利用“腦出血”應(yīng)用修改基物質(zhì)以及計(jì)算斜率獲得（修改后的斜率為1.44），利用第三方開(kāi)源3D Slicer分析工具對(duì)病灶進(jìn)行基于閾值的半自動(dòng)三維分割，并自動(dòng)獲得其平均CT值與在雙能量鈣圖/虛擬去鈣圖下的測(cè)量值，詳見(jiàn)圖2。

圖2 利用第三方軟件實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶的三維分割、顯示與t測(cè)量

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本實(shí)驗(yàn)以病灶為最小研究單位，連續(xù)性變量以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，等級(jí)資料以中位數(shù)與分位距表示。利用隨機(jī)分配方法將所有病灶分為訓(xùn)練組與測(cè)試組。利用Studentt與卡方檢驗(yàn)對(duì)兩組間基線資料差異性進(jìn)行分析。在等效120 kV圖像下以及鈣圖/虛擬去鈣圖上對(duì)病灶數(shù)值進(jìn)行測(cè)量，利用ROC分析方法比較基于常規(guī)CT值以及基于鈣圖/虛擬去鈣值診斷的診斷效能，并獲得最佳分類鈣化灶與出血灶的閾值。

主觀評(píng)估由兩位分別有7年以及9年神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生對(duì)“等效120 kV圖像+分類模型”和“雙能量鈣圖/虛擬鈣圖+分類模型”進(jìn)行5分值主觀評(píng)估。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為：-2為明確鈣化灶，-1為疑似鈣化灶，0為無(wú)法確認(rèn)，1為疑似出血灶，2為明確出血灶。觀察者在評(píng)審過(guò)程中沒(méi)有患者的基本信息、基線資料及其他參考資料，并且兩個(gè)觀察者之間互相獨(dú)立。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料與基線分析

研究中共回顧157例我院卒中中心就診的患者，其中男89名，女68名，平均年齡（63.6±5.9）歲。患者行雙能量CT掃描共收集得到189例疑似病灶，利用隨機(jī)數(shù)分類方法以1：1的比例對(duì)所有病灶進(jìn)行劃分，訓(xùn)練集94例，測(cè)試集95例，兩組間基線資料及比較分析結(jié)果如表1所示。

表1 研究對(duì)象基線資料情況

2.2 基于CT值與雙能量測(cè)量值的模型

根據(jù)隨訪金標(biāo)準(zhǔn)在訓(xùn)練集中分別針對(duì)CT值以及鈣圖/虛擬去鈣測(cè)量值建立邏輯回歸的分類模型。如表2所示，基于CT值的邏輯回歸模型CT值的OR值為1.095，具有一定的區(qū)分能力，準(zhǔn)確率為77.8%，在訓(xùn)練集中的假陽(yáng)、假陰、真陽(yáng)、真陰分別為 17、0、16、61；敏感度為 1（95%CI：0.759～1），特異度為 0.782（95%CI：0.671～0.864），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.485（95%CI：0.312～0.661），陰性預(yù)測(cè)值為1（95%CI：0.926～1）；模型擬合優(yōu)度Hosmer&Lemeshow檢驗(yàn)χ2=11.691，P=0.166。基于鈣圖/虛擬去鈣測(cè)量值的邏輯回歸模型中，鈣圖與虛擬去鈣測(cè)量值的OR值分別為1.301和0.764，區(qū)分鈣化灶與出血灶的準(zhǔn)確性為97.0%。在訓(xùn)練集中的假陽(yáng)、假陰、真陽(yáng)、真陰分別為0、3、33、58；敏感度、特異度分別為0.917（95%CI：0.764～0.978）與1（95%CI：0.922～1）；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值與陰性預(yù)測(cè)值分別為1（95%CI：0.870～1）和 0.951（95%CI：0.854～0.987）；擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=0.238，P>0.999。

表2 基于CT值以及鈣圖/虛擬去鈣圖的模型參數(shù)

兩個(gè)邏輯回歸模型診斷效能ROC分析結(jié)果如圖3所示。利用CT值進(jìn)行分析，邏輯回歸分類模型的AUC曲線下面積為0.718（95%CI：0.616～0.806），而利用鈣圖/虛擬去鈣獲得AUC曲線下面積為0.995（95%CI：0.951～1.000）。兩種方法的Delong檢測(cè)值為z=4.335，P<0.001。

圖3 訓(xùn)練集中診斷模型區(qū)分鈣化灶與出血灶的ROC曲線分析

2.3 測(cè)試集的分析結(jié)果

在測(cè)試集中利用之前獲得的邏輯回歸模型以及最佳閾值對(duì)所有病灶進(jìn)行鑒別診斷驗(yàn)證。以準(zhǔn)確性作為衡量的標(biāo)準(zhǔn)，基于CT值的邏輯回歸模型最佳閾值選取0.565，模型預(yù)測(cè)得分小于閾值為出血灶，大于閾值為鈣化灶；基于鈣圖/虛擬去鈣的邏輯回歸模型最佳閾值選取為0.152，模型預(yù)測(cè)得分小于閾值為出血灶，大于閾值為鈣化灶。利用此閾值對(duì)測(cè)試集中數(shù)據(jù)進(jìn)行診斷結(jié)果，見(jiàn)表3。

表3 基于CT值與鈣圖/虛擬去鈣測(cè)量值模型的預(yù)測(cè)結(jié)果

基于CT值的模型AUC曲線下面積為0.817（95%CI：0.724～0.890），而利用鈣圖/虛擬去鈣獲得AUC曲線下面積為0.994（95%CI：0.951～1.000）。兩種方法的Delong檢測(cè)值為z=3.676，P=0.0002，見(jiàn)圖4。

圖4 測(cè)試集中診斷模型區(qū)分鈣化灶與出血灶的ROC曲線分析

2.4 主觀評(píng)估結(jié)果

兩位影像醫(yī)生分別采用CT圖像結(jié)合分析模型、鈣圖/虛擬去鈣圖像結(jié)合分析模型對(duì)測(cè)試集數(shù)據(jù)進(jìn)行了主觀判斷。按照五分制評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，明確及高度疑似被認(rèn)定為可以正確提供診斷信息，錯(cuò)誤疑似或錯(cuò)誤分類被認(rèn)定為錯(cuò)誤判斷，由此得出兩位影像醫(yī)生的主觀評(píng)估結(jié)果，見(jiàn)圖5。兩位觀察者基于CT圖像診斷的評(píng)估得分具有高度一致性，Kappa分析值為0.831，P<0.001。對(duì)缺血灶的判斷要好于對(duì)鈣化灶的鑒別，在43例鈣化灶中錯(cuò)誤地分類或僅憑CT圖像無(wú)法給出明確的病灶分別為15例和16例，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)缺血灶的判斷。

圖5 對(duì)測(cè)試集數(shù)據(jù)的主觀診斷結(jié)果

兩位觀察者基于雙能量CT圖像對(duì)病灶的類型都給出了準(zhǔn)確的判斷，觀察者之間的Kappa值為0.948，P<0.001，高度一致。同時(shí)，對(duì)于病灶的診斷確信度也高于基于CT圖像的診斷結(jié)果，在94例病灶中，明確診斷（五分制得分為-2或2）的病例數(shù)比例分別為75、78，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組基于CT值的診斷結(jié)果（觀察者1為63例，觀察者2為65例），兩者之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病例展示如圖6所示。

圖6 病例展示

2.5 基于病灶大小的亞組分析結(jié)果

測(cè)試集94例病灶中共有28例病灶的最大直徑小于5 mm，占比29.5%。按病灶大小進(jìn)行劃分，兩組虛擬 120 kV的CT值分別為（69.4±15.6）vs.（66.2±16.4）（t=0.888，P=0.377），鈣圖/虛擬去鈣的測(cè)量值分別為[（21.87±23.99）/（44.59±18.90）]vs.[（18.16±27.21）/（45.52±19.40）]，兩組間t檢驗(yàn)同樣不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（鈣圖t=0.625，P=0.533，虛擬去鈣t=-0.215，P=0.830）。<5 mm亞組與>5 mm亞組分別基于CT值以及鈣圖/虛擬去鈣的診斷結(jié)果如表4所示。在病灶直徑<5 mm亞組中，基于CT值診斷的敏感性、特異性分別為0.5（95%CI：0.240～0.760）和1（95%CI：0.747～1）；基于鈣圖/虛擬去鈣的診斷敏感度、特異度分別為1（95%CI：0.732～1）和0.867（95%CI：0.584～0.977）。對(duì)于病灶直徑>5 mm亞組，基于CT值診斷的敏感性、特異性分別為0.933（95%CI：0.660～0.997）和0.706（95%CI：0.560～0.821）；基于鈣圖/虛擬去鈣的診斷敏感度、特異度分別為1（95%CI：0.850～1）和0.973（95%CI：0.842～0.999）。診斷敏感度、特異度在<5 mm與>5 mm亞組中不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表4 基于病灶大小的亞組分析結(jié)果[n（%）]

3 討論

中高密度鈣化灶與缺血灶的鑒別診斷一直是困擾臨床的難題[18]，尤其對(duì)于微小病灶來(lái)說(shuō)鑒別難度更大?；诖?，本研究針對(duì)病灶大小的亞組進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示：基于CT值的預(yù)測(cè)結(jié)果受病灶大小影響較大，而采用了全新的基于鈣圖/虛擬去鈣的診斷方法，沒(méi)有受到病灶大小的影響。本研究建立了全新的三維病灶分析模型，更有益于反映病灶的整體情況，同時(shí)消除傳統(tǒng)最大截面分析方法在感興趣區(qū)域選擇過(guò)程中的主觀偏倚和測(cè)量誤差。之前的體外模體研究以及臨床研究已經(jīng)證實(shí)雙能量CT掃描在區(qū)分鈣質(zhì)和出血方面的可行性，雙能量掃描分別采用高低兩個(gè)kV的球管對(duì)患處進(jìn)行掃描，由于物質(zhì)在不同kV下CT值的變化趨勢(shì)各不相同，因此可以有效地區(qū)分出常規(guī)120 kV掃描下無(wú)法鑒別的衰減值相近的物體[19]。尤其在急診科腦卒中患者中，對(duì)于提高鈣質(zhì)與出血的鑒別診斷、提升醫(yī)生的診斷準(zhǔn)確度與診斷信心有很大的幫助，可以有效改善患者繼續(xù)監(jiān)測(cè)以及短期隨訪成像的規(guī)劃安排。然而前期研究中[20]，<5 mm病灶因?yàn)闊o(wú)法準(zhǔn)確獲得測(cè)量值以及圖像分辨率而被排除在研究之外，但這類微出血會(huì)引起多種臨床表現(xiàn)，尤其是有認(rèn)知障礙、腦卒中、增加卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。因此，早期分辨腦微出血對(duì)于明確患者治療路徑選擇有重要幫助。本研究利用的三維病灶分析彌補(bǔ)了以往研究無(wú)法分析微小病灶（直徑<5 mm）的不足，且所建立的診斷模型可以應(yīng)用于不同大小的病灶之中，其診斷準(zhǔn)確性沒(méi)有任何差異，可以對(duì)早期的腦微出血與鈣化灶進(jìn)行鑒別診斷。當(dāng)然本研究還有很多不足之處：本研究是單中心回顧性研究，并且受到門診患者數(shù)量、金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照以及納入排除標(biāo)準(zhǔn)的限制，本研究納入的患者數(shù)量還需要進(jìn)一步擴(kuò)充。

4 結(jié)論

本研究利用雙源雙能量掃描獲得鈣圖/虛擬去鈣圖像，進(jìn)而對(duì)病灶物質(zhì)成分進(jìn)行分析，建立分類預(yù)測(cè)模型。此方法可以大幅提升出血灶與鈣化灶的診斷能力，降低誤診率，提升醫(yī)生的診斷信心與腦卒中綠色通道的工作效率。