胡曉坤，葛亞瓊，韋 煒

(1.皖南醫(yī)學(xué)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)系，安徽 蕪湖 241000；2.GE醫(yī)療，上海 210000；3.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科，安徽 合肥 230000)

胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)是用于治療壺腹周圍和胰腺惡性腫瘤或良性占位性病變的手術(shù)方式，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率30%～60%，主要包括胰瘺、膽瘺、腹腔膿腫、出血、胃排空延遲及傷口感染和裂開等[1]。胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)為PD術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)最大的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為10%～30%，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡[2]。目前臨床主要通過術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查及術(shù)中出血量、主胰管直徑等相關(guān)臨床指標(biāo)預(yù)測PD術(shù)后POPF，但效果欠佳，且部分指標(biāo)存在主觀性。本研究評估基于術(shù)前腹部增強(qiáng)CT的影像組學(xué)模型預(yù)測PD術(shù)后POPF的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年4月—2020年7月252例因壺腹周圍或胰腺占位而于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受PD患者，男137例，女115例，年齡13～83歲，平均(59.5±11.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受由同一專家團(tuán)隊(duì)施行的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式PD及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后護(hù)理和康復(fù)治療，手術(shù)基本流程一致，術(shù)后留置腹腔引流管；②術(shù)前15天內(nèi)接受腹部平掃及增強(qiáng)CT檢查；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT檢查前接受放射或化學(xué)治療；②術(shù)后并發(fā)其他與POPF無明顯相關(guān)疾病并影響預(yù)后。術(shù)后第3天或其后可測量的腹腔引流液中的淀粉酶水平>正常血清淀粉酶標(biāo)準(zhǔn)(125 IU/L)3倍以上、并伴隨相應(yīng)臨床癥狀時(shí)，診斷為POPF[3]。按7∶3比例將所有患者分為訓(xùn)練集(n=177)和測試集(n=75)。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery CT 750多排螺旋CT儀行腹部掃描，范圍自膈頂至髂棘水平，管電壓120 kVp，管電流240～300 mA，層厚5 mm，重建層厚1.25 mm，層間距5 mm，螺距1.375∶1。先行CT平掃，隨后以3.0 ml/s流率經(jīng)肘靜脈團(tuán)注非離子型對比劑碘海醇(300 mgI/ml)1.5 ml/kg體質(zhì)量，采集動脈期(30 s)、門靜脈期(70 s)和延遲期(180～300 s)圖像。

1.3 圖像分析與處理

1.3.1 特征提取 由2名具有15年以上腹部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師采用ITK-SNAP軟件(www.itksnap.org)分別于增強(qiáng)門靜脈期CT圖像中勾畫胰腺實(shí)質(zhì)三維感興趣容積(volume of interest, VOI)，使之盡量涵蓋正常胰腺組織并避開病灶及十二指腸(圖1)，結(jié)果不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商決定。以A.K軟件(GE Healthcare, AnalysisKit，Version：3.2.0.R)提取特征，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation efficient, ICC)評價(jià)2名醫(yī)師提取紋理特征的一致性，將ICC≥0.8的特征用于進(jìn)一步分析。

圖1 于增強(qiáng)門靜脈期CT圖像中勾畫胰腺VOI(紅色區(qū)域)示意圖 A.PD術(shù)后POPF(-)患者；B.PD術(shù)后POPF(+)患者

1.3.2 特征篩選 于訓(xùn)練集中應(yīng)用最大相關(guān)最小冗余(maximum correlation and minimum redundancy，mRMR)以減少冗余特征，并進(jìn)一步采用最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸進(jìn)行數(shù)據(jù)降維；采用十折交叉驗(yàn)證選擇最優(yōu)超參數(shù)λ，以篩選系數(shù)不為0者作為最優(yōu)影像組學(xué)特征，用于建立影像組學(xué)標(biāo)簽；計(jì)算患者層面影像組學(xué)評分(radscore)。以驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對所獲模型進(jìn)行驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)比較。對計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)。采用R 3.5.1軟件，以Logistic邏輯回歸分析構(gòu)建影像組學(xué)模型，預(yù)測PD后患者是否發(fā)生POPF。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評價(jià)影像組學(xué)模型的預(yù)測效能，計(jì)算相應(yīng)曲線下面積(area under the curve，AUC)，并以DeLong檢驗(yàn)比較影像組學(xué)模型預(yù)測訓(xùn)練集與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)AUC的差異。以Wilconxon檢驗(yàn)分別比較訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中POPF(-)與POPF(+)患者radscore的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 驗(yàn)證集PD后POPF(-)與POPF(+)患者一般資料比較(例)

2 結(jié)果

252例中，152例POPF(-)，100例POPF(+)。訓(xùn)練集177例中，107例POPF(-)，70例POPF(+)；測試集75例中，45例POPF(-)，30例POPF(+)。

2.1 一般資料比較 訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中，POPF(-)與POPF(+)患者間年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病及高血壓病史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1、2。

表1 訓(xùn)練集PD后POPF(-)與POPF(+)患者一般資料比較(例)

2.2 影像組學(xué)特征提取及篩選 共提取653個(gè)影像組學(xué)特征，包括一階直方圖特征、形態(tài)學(xué)特征、灰度共生矩陣特征(gray level co-occurrence matrix, GLCM)、區(qū)域大小矩陣特征(gray level size zone matrix, GLSZM)、灰度游程矩陣特征(gray level run length matrix, GLRLM)及小波變化和拉普拉斯變化(log)特征。經(jīng)特征降維(圖2A)等處理，發(fā)現(xiàn)最優(yōu)調(diào)諧參數(shù)Logλ=0.012 9時(shí)二項(xiàng)式偏差最小，據(jù)此選出14個(gè)系數(shù)不為0的最優(yōu)影像組學(xué)特征(圖2B、2C)。

圖2 篩選影像組學(xué)特征示意圖 A.采用LASSO法篩選影像組學(xué)特征；B.影像組學(xué)特征LASSO系數(shù)的剖面圖；C.最終選出的14個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征及其權(quán)重

2.3 建立影像組學(xué)模型及評價(jià)其效能 針對訓(xùn)練集最優(yōu)影像組學(xué)特征參數(shù)行加權(quán)求和，計(jì)算radscore；建立影像組學(xué)模型，并對訓(xùn)練集及驗(yàn)證集進(jìn)行分類。

ROC曲線顯示，影像組學(xué)模型預(yù)測訓(xùn)練集PD術(shù)后患者是否發(fā)生POPF的AUC為0.82[95%CI(0.76，0.88)]，radscore截?cái)嘀禐?0.48時(shí)，其診斷準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為0.71、0.58、0.91、0.91及0.57；影像組學(xué)模型在驗(yàn)證集中的AUC為0.82[95%CI(0.72，0.91)]，診斷的準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為0.76、0.66、0.86、0.83及0.71，見圖3。DeLong檢驗(yàn)顯示，影像組學(xué)模型預(yù)測訓(xùn)練集與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.61，P=0.54)。經(jīng)Wilconxon檢驗(yàn)，影像組學(xué)模型對POPF(-)與POPF(+)有較好的區(qū)分度，訓(xùn)練集及驗(yàn)證集POPF(-)與POPF(+)患者radscore差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，見圖4。

圖3 影像組學(xué)模型預(yù)測PD術(shù)后患者POPF的ROC曲線 A.訓(xùn)練集；B.驗(yàn)證集

圖4 訓(xùn)練集(A)及驗(yàn)證集(B)POPF(-)與POPF(+)患者radscore比較箱式圖

3 討論

影像組學(xué)為影像定量分析技術(shù)，能挖掘圖像的深層次影像特征并客觀量化病灶特征，可用于定性診斷病變、對病情進(jìn)行分級及預(yù)測預(yù)后[4-5]。

PD為治療胰頭及其周圍腫瘤的常用手段，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高[6]。PD術(shù)后各種常見并發(fā)癥中，胰瘺對預(yù)后影響較大，且臨床難以預(yù)防。POPF存在繼發(fā)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括敗血癥、腹腔出血、腹腔膿腫、膿毒血癥及膿毒性休克等，嚴(yán)重者可致患者死亡[7]。術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測術(shù)后POPF對于指導(dǎo)制定治療方案及降低POPF發(fā)生率具有十分重要的臨床意義。

文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道，術(shù)后胰瘺發(fā)生、發(fā)展與多項(xiàng)臨床危險(xiǎn)因素相關(guān)，如胰腸吻合方式、胰腺質(zhì)地、胰管直徑及術(shù)中出血量等；但上述指標(biāo)均具有一定主觀性和不可控性，且缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間POPF發(fā)生率與相關(guān)危險(xiǎn)因素存在差異[10]。MAEHIRA等[11]的研究結(jié)果顯示，POPF(+)組平掃和增強(qiáng)動脈期胰腺實(shí)質(zhì)CT值顯著高于POPF(-)組、而增強(qiáng)靜脈期和延遲期CT值均低于POPF(-)組，并認(rèn)為上述表現(xiàn)對預(yù)測POPF風(fēng)險(xiǎn)有一定意義。BARBIER等[12]發(fā)現(xiàn)PD術(shù)后患者胰體厚度與主胰管直徑的比值與POPF顯著相關(guān)，可用于術(shù)前預(yù)測POPF。YU等[13]認(rèn)為，胰腺厚度、腹壁脂肪厚度、平掃胰腺CT值、平掃胰腺與脾CT值比值以及平掃CT胰腺與腹主動脈CT值比值均與POPF具有相關(guān)性。另一方面，上述研究均基于常規(guī)平掃CT，其分析存在一定主觀局限性。采用影像組學(xué)方法可量化醫(yī)學(xué)圖像的像素與空間分布關(guān)系，相比傳統(tǒng)影像學(xué)檢查更具客觀性，并能深層次挖掘圖像的影像學(xué)特征。

增強(qiáng)門靜脈期CT圖像中胰腺病灶與胰腺實(shí)質(zhì)及周圍組織分界較清，故相關(guān)影像組學(xué)研究[14]多針對該期圖像進(jìn)行分析。本研究基于術(shù)前增強(qiáng)門靜脈期CT提取并篩選胰腺實(shí)質(zhì)影像組學(xué)特征，建立預(yù)測PD術(shù)后POPF的影像組學(xué)模型，結(jié)果顯示該模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC均為0.82，即診斷效能好，且對于驗(yàn)證集數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確率稍高于訓(xùn)練集，可能與模型正則化過多有關(guān)。本研究共篩選出14個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征用以構(gòu)建影像組學(xué)模型，包括GLCM、GLRLM、log及小波變化特征等，其中GLRLM、GLCM及l(fā)og特征反映胰腺組織的異質(zhì)性和成分復(fù)雜性[15]，提示POPF(-)與POPF(+)患者CT所示胰腺組織灰度分布和體素強(qiáng)度存在差異。但本研究存在局限性：①單中心回顧性研究，缺乏外部驗(yàn)證；②未分析胰瘺程度,有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究，以提高結(jié)果的臨床適用性。

綜上所述，基于術(shù)前增強(qiáng)CT的影像組學(xué)模型能有效預(yù)測PD術(shù)后POPF。