高西杰，趙劍波，譚 卿，彭琦峰，高一平，王江云

作者單位：571500 海南 萬寧市人民醫(yī)院介入診療科（高西杰）；南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院血管與介入科（趙劍波、譚 卿、彭琦峰、高一平、王江云）

傳統(tǒng)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療后支架內(nèi)再狹窄及肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）發(fā)生率較高，Viatorr 專用覆膜支架應(yīng)用后1年分流道通暢率達(dá)76%～100%［1-2］，但對于顯性HE（overt hepatic encephalopathy，OHE）發(fā)生率影響的報道較少，對相關(guān)危險因素分析也不統(tǒng)一［3-5］。本文對242例接受Viatorr 覆膜支架行TIPS 治療術(shù)后隨訪3 個月以上患者進(jìn)行臨床評估，對OHE 發(fā)生率及危險因素進(jìn)行分析，旨在為手術(shù)適應(yīng)證選擇及OHE 預(yù)防提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2017年6月至2019年12月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院接受Viatorr 支架TIPS 術(shù)治療的303 例肝硬化伴發(fā)門靜脈高壓患者臨床資料，排除其中失訪49 例、圍手術(shù)期死亡12 例，將資料完整的242 例納入分析。242 例患者中男191 例，女51 例；年齡28～77 歲，平均（50.25±11.32）歲。發(fā)生OHE 者30 例，未發(fā)生OHE 者212 例；有2～3 級HE 病史12 例，脾切除病史33 例，曾行胃鏡下曲張靜脈套扎和硬化治療141 例。統(tǒng)計分析兩組患者年齡、乙型肝炎病史及腹水、血清總膽紅素、白蛋白、肌酐、血小板、鈉離子、纖維蛋白原、肝功能Child-Pugh評分、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分，術(shù)后1 d 和5 d 血氨、術(shù)后門靜脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）、出院后對高蛋白飲食控制宣教依從性等。

1.2 手術(shù)方法

所有入組患者均符合《中國門靜脈高壓經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)臨床實踐指南（2019年版）》［6］，術(shù)前患者或家屬簽署知情同意書，均接受上腹部CT平掃＋增強(qiáng)檢查，血管三維重建判斷是否伴發(fā)肝占位、門靜脈血栓形成，曲張靜脈走行、肝靜脈和門靜脈空間關(guān)系等。

患者仰臥位，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，靜脈滴注止痛和鎮(zhèn)定藥物；局部麻醉下穿刺股動脈成功后，引入Cobra 導(dǎo)管行間接門靜脈造影，觀察門靜脈走行、位置及血流情況；穿刺右頸內(nèi)靜脈導(dǎo)絲引入導(dǎo)引鞘（RUPS-100，美國Cook 公司），檢測右心房和下腔靜脈壓力，于肝右靜脈開口部引入穿刺針，透視監(jiān)測下穿刺門靜脈分支或主干分叉部，回抽有血后造影證實，引入導(dǎo)絲至脾靜脈，跟進(jìn)黃金標(biāo)記導(dǎo)豬尾導(dǎo)管造影觀察曲張分流靜脈并測門靜脈壓力，計算出分流術(shù)前PPG；根據(jù)曲張靜脈直徑選用合適大小金屬彈簧圈和/或醫(yī)用組織膠（北京康派特醫(yī)療器械公司）進(jìn)行栓塞；沿加硬導(dǎo)絲引入6 mm 直徑球囊導(dǎo)管（Mustang，美國Bosotn 公司）預(yù)擴(kuò)張肝內(nèi)穿刺道，根據(jù)球囊切跡及造影檢測確定擬用支架長度，植入直徑8 mm TIPS 專用覆膜支架（Vitorr 支架，美國Gore公司），6 mm 直徑Mustang 球囊后擴(kuò)張支架分流道，造影復(fù)查支架內(nèi)血流和異常曲張靜脈閉塞情況；再次檢測下段下腔靜脈和門靜脈壓力，計算出術(shù)后PPG，如下降至12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）之下或較術(shù)前下降超過50%結(jié)束手術(shù)，對不達(dá)標(biāo)者繼續(xù)用7 mm 球囊擴(kuò)張分流道，仍不達(dá)標(biāo)則擴(kuò)張至8 mm，再次測量并記錄壓力后無論達(dá)標(biāo)與否均結(jié)束手術(shù)。

1.3 術(shù)后處理與隨訪

術(shù)后給予患者護(hù)肝及門冬氨酸鳥氨酸、利福昔明等預(yù)防HE，囑患者至出院后1 個月內(nèi)每天僅食相當(dāng)于一個雞蛋的蛋白質(zhì)，如果無明顯異常，術(shù)后2個月左右逐漸恢復(fù)正常飲食，使身體逐步適應(yīng)術(shù)后相對高血氨狀態(tài)。建議術(shù)后口服乳果糖（15 mL/d）12 個月，根據(jù)便秘情況加減量；口服利福昔明（1 片/次，每日3 次）6 個月。

所有患者均隨訪3 個月以上，通過門診或電話問卷方式進(jìn)行HE 評估，West-Haven 分級2～4 級為OHE［7-8］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

242 例肝硬化門靜脈高壓患者TIPS 術(shù)后OHE發(fā)生率為12.4%（30/242），其中因OHE 死亡7 例，West-Haven 分類3 級以上及復(fù)發(fā)型OHE 12 例（3 例行分流道限流術(shù)，2 例行肝移植術(shù)），發(fā)作型患者11 例（均有過量高蛋白食物攝入史）。發(fā)生OHE 組、未發(fā)生OHE 組患者平均年齡分別為（59.83±11.49）歲、（51.17±11.20）歲，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；TIPS 術(shù)后平均PPG 值分別為（11.08±4.31）mmHg、（12.9±5.20）mmHg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料

各變量參數(shù)單因素分析后，將年齡、Child-Pugh評分、MELD 評分、術(shù)后1 d 血氨、PPG、術(shù)前腹水納入多因素分析。Bootstrap 自助重抽樣（1 000 次）法計算出相關(guān)危險因素系數(shù)，最終建立回歸方程顯示，高齡、PPG 是TIPS 術(shù)后發(fā)生OHE 的獨(dú)立危險因素，見表2；年齡與PPG、Child-Pugh 評分、MELD 評分的ROC 曲線AUC 值分別為0.728、0.607、0.599（圖1），表明年齡與PPG 聯(lián)合指標(biāo)對術(shù)后發(fā)生OHE 的預(yù)測價值最高。

圖1 ROC 曲線分析

表2 兩組患者Bootstap 分析

3 討論

2011年國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會（ISHEN）發(fā)布SONIC 分級標(biāo)準(zhǔn)，將其輕微型HE（minimal HE，MHE）和West-Haven 分類中HE 0 級、1 級合稱為隱匿性HE（covert HE，CHE），而West-Haven 2～4 級臨床癥狀較易辨認(rèn)，統(tǒng)稱為OHE［9］。由于HE 診斷主要依據(jù)臨床癥狀，長期隨訪過程中難以量化，MHE很難納入統(tǒng)計，且其對患者生活質(zhì)量影響較小。本研究中患者隨訪采用自制問卷，主要針對不能門診復(fù)查患者，而MHE 臨床資料不易獲得，故僅將OHE納入統(tǒng)計范圍。TIPS 術(shù)后HE 發(fā)生與術(shù)前肝功儲備狀態(tài)、有無HE 病史及支架類型、直徑等因素有關(guān)［10］。有研究顯示高齡、高血肌酐水平、低血鈉、低蛋白是應(yīng)用聚四氟乙烯覆膜支架行TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的危險因素，認(rèn)為術(shù)后HE 發(fā)生受多種因素影響［5］。在可控制曲張靜脈出血前提下，理論上PPG 降低程度越小，發(fā)生OHE 的可能性越??；應(yīng)用6 mm 支架擴(kuò)張可降低HE 發(fā)生率［11］。本研究分析兩組患者年齡、術(shù)前乙型肝炎病史及腹水、血清總膽紅素、白蛋白、肌酐、血小板、鈉離子、纖維蛋白原、肝功能Child-Pugh 評分、MELD 評分、術(shù)后PPG 值等指標(biāo)，結(jié)果證實年齡、術(shù)后PPG 值是TIPS 術(shù)后發(fā)生OHE 的獨(dú)立危險因素，患者年齡增加、各臟器功能衰退，對腸道產(chǎn)生的有害物質(zhì)清除和耐受能力下降，導(dǎo)致OHE發(fā)生率增高；術(shù)后PPG 值與OHE 發(fā)生率直接相關(guān)，PPG 值越低，分流道越通暢，大量未經(jīng)肝臟代謝的有毒物質(zhì)隨血流直接進(jìn)入體循環(huán)，同時門靜脈血流量下降，肝功能受損，OHE 發(fā)生率增加；年齡結(jié)合PPG 比Child-Pugh 評分、Meld 評分單項預(yù)測TIPS術(shù)后發(fā)生OHE 的價值更高。

TIPS 對術(shù)后HE 發(fā)生率的影響目前仍有爭議。Trebicka 等［12］統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示TIPS 術(shù)后有34.59%（64/185）患者出現(xiàn)HE。也有研究顯示TIPS 術(shù)后1年OHE 發(fā)病率為38%［13］。Viatorr 覆膜支架是TIPS 手術(shù)專用支架，植入后僅裸支架位于門靜脈內(nèi)，不影響門靜脈血流，對肝功能影響小，理論上有助于降低HE 發(fā)生率，但術(shù)后HE 發(fā)生率報道不一。Fonio等［14］報道術(shù)后6、12 個月HE 發(fā)病率分別為36%、27%。Miraglia 等［15］報道術(shù)后OHE 發(fā)生率為6%。Perarnau 等［16］認(rèn)為Viatorr 覆膜支架可提高TIPS 分流道通暢率，HE 發(fā)生率并未明顯增加。國內(nèi)報道應(yīng)用Viatorr 覆膜支架行TIPS 術(shù)后HE 發(fā)病率為5.9%～17.4%［17-18］。本研究中肝硬化門靜脈高壓患者TIPS 術(shù)后OHE 發(fā)生率為12.40%（30/242），低于上述部分文獻(xiàn)報道，考慮可能原因是，①術(shù)中逐級擴(kuò)張分流道：在降低PPG 值達(dá)標(biāo)的前提下，盡量減小分流道直徑，減少分流血量，減少未經(jīng)肝臟代謝血液對腦細(xì)胞功能的影響；②術(shù)中常規(guī)栓塞曲張靜脈，有助于降低出血發(fā)生率，增加門靜脈向肝血流，改善肝功能。TIPS 術(shù)后經(jīng)門靜脈入肝血流明顯減少，提供肝細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)減少導(dǎo)致功能受損，對血氨分解能力下降，誘導(dǎo)HE 發(fā)生［19］。有研究報道TIPS 術(shù)中用組織膠栓塞曲張靜脈的止血療效及OHE 發(fā)生率與單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用彈簧圈栓塞相比相近［20］。本研究認(rèn)為粗大的曲張靜脈及較快的血流會增加組織膠濃度，應(yīng)先用彈簧圈栓塞減慢血流速度，防止組織膠逃逸所致肺栓塞。

根據(jù)病程OHE 分為發(fā)作型、復(fù)發(fā)型和持續(xù)型3種亞型［21］，發(fā)作型常為自限性，給予高蛋白飲食控制及通便藥物治療后臨床預(yù)后良好。本研究中發(fā)作型OHE 患者占36.67%（11/30），經(jīng)過隨訪皆因飲食控制不佳誘發(fā)，通過術(shù)后加強(qiáng)宣教、建立隨訪團(tuán)隊指導(dǎo)患者加強(qiáng)飲食管理和藥物治療后未再次發(fā)作；對難治性O(shè)HE 患者中3 例患者行分流道限流術(shù)治療取得滿意效果，但1 例術(shù)后因門靜脈壓力增高再次出現(xiàn)曲張靜脈出血，給予胃鏡套扎后好轉(zhuǎn)。

［利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：高西杰、王江云對研究思路或設(shè)計有關(guān)鍵貢獻(xiàn)，譚 卿、彭琦峰、高一平參與了研究數(shù)據(jù)獲取分析解釋過程，趙劍波參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容］