汪斌，陳曉燕，陳辰，趙凱亮，齊浩龍，張愛民，丁佑銘，王衛(wèi)星

武漢大學人民醫(yī)院肝膽外科，湖北 武漢 430060

膽道感染是肝膽外科臨床常見的腹腔內(nèi)感染性疾病，按照發(fā)病部位可分為膽囊炎和不同部位膽管炎，根據(jù)發(fā)病急緩及病程經(jīng)過亦可分為急性、亞急性以及慢性炎癥等類型。膽道感染主要因膽道梗阻、膽汁淤滯及細菌感染造成，其中膽道結(jié)石是導(dǎo)致梗阻的最主要原因[1]。臨床上，膽道感染如不能有效控制，常進展迅速，可繼發(fā)膿毒血癥，并逐步發(fā)展至多器官功能衰竭、感染性休克而危及生命。目前，除手術(shù)治療及膽汁引流外，及時、合理、有效的抗菌治療是治療急性膽道感染十分重要的一環(huán)，不僅可以限制局部及全身炎癥反應(yīng)、防止手術(shù)切口感染及肝內(nèi)膿腫形成，還可協(xié)助控制病人病情以合理選擇手術(shù)時機[2]。本文就急性膽道感染抗菌藥物臨床應(yīng)用的焦點問題予以闡述。

一、急性膽道感染的診斷標準及嚴重程度評估

急性膽道感染的病程發(fā)展迅速，尤其是急性膽管炎，可因全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和(或)膿毒血癥造成多器官功能障礙綜合征(MODS)危及生命。因此，及時、準確地對急性膽道感染作出診斷和病情評估，對于指導(dǎo)早期治療(如：藥物的選擇、給藥時機、給藥形式)、降低膽道感染并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率、改善病人預(yù)后具有重要意義。目前多以《東京指南(2018/2013)》(TG18/TG13)推薦的急性膽囊炎/膽管炎診斷標準及嚴重程度評估標準作為參考。

TG18/TG13急性膽囊炎診斷標準[3]：A.局部炎癥體征：(1)墨菲征；(2)右上腹包塊/疼痛/壓痛。B.炎癥的全身表現(xiàn)：(1)發(fā)熱；(2)C反應(yīng)蛋白(CRP)升高；(3)白細胞計數(shù)升高。C.影像學表現(xiàn)(急性膽囊炎的影像表現(xiàn)特征)。診斷：(1)可疑診斷：A中任意1條+B中任意1條；(2)確定診斷：A中任意1條+B中任意1條+C。注意：應(yīng)排除急性肝炎，其他急腹癥、一級慢性膽囊炎。

急性膽囊炎嚴重程度可分為三級(輕、中、重度)[3]，一級(輕度)指膽囊僅有輕度炎癥改變，無重要臟器功能障礙，膽囊切除手術(shù)安全；二級(中度)指有明顯的膽囊局部炎癥表現(xiàn)(如壞疽性膽囊炎、膽囊周圍膿腫、肝膿腫或膽汁性腹膜炎)，右上腹壓痛并可觸及包塊，疼痛持續(xù)超過72 h，白細胞計數(shù)升高>18×109/L，以上任意1項表現(xiàn)均可評定為中度膽囊炎；三級(重度)指除急性膽囊炎表現(xiàn)外，伴隨以下任意1個器官功能障礙，如血壓降低需給予多巴胺或去甲腎上腺素治療維持，意識淡漠，氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)<300 mmHg，少尿，血肌酐>176 μmol/L(2.0 mg/dL)，凝血功能障礙，凝血酶原時間-國際標準化比值(PT-INR)>1.5 s，血小板計數(shù)<100×109/L。

急性膽管炎的診斷[4-6]則依據(jù)病人具有全身炎癥表現(xiàn)(如畏寒、發(fā)熱)，或?qū)嶒炇覚z查的炎癥表現(xiàn)證據(jù)(如白細胞升高、C反應(yīng)蛋白升高、黃疸或肝功能損傷)，或影像學上證實有膽管擴張，或有結(jié)石、支架、狹窄等，如具備上述表現(xiàn)之一，則臨床應(yīng)高度懷疑急性膽管炎可能。其他有助于診斷急性膽管炎的因素，包括右上腹或上腹部疼痛，膽道疾病史(如膽囊結(jié)石，膽道手術(shù)史，膽道支架植入史)。急性肝炎病人，有明顯的頻繁發(fā)作的全身炎癥反應(yīng)。當鑒別診斷困難時，病毒學和血清學檢測是必需的。對急性膽管炎的嚴重程度評估也與急性膽囊炎類似，評為三級(輕、中、重度)。如診斷急性膽管炎，伴隨高熱(≥39℃)，年齡≥75歲，白細胞計數(shù)異常(>12×109/L，或<4×109/L)，高膽紅素血癥[總膽紅素≥85 μmol/L(5 mg/dL)]，低蛋白血癥(<正常水平×0.7)，上述任意兩種表現(xiàn)均可評為二級(中度)急性膽管炎。三級(重度)則指急性膽管炎伴隨心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸功能等任意一個系統(tǒng)器官功能障礙。對不同嚴重程度的急性膽管炎，不只是“三級(重度)”和“二級(中度)”，對“一級(輕度)”急性膽管炎也一樣，早期診斷、早期膽道引流和(或)針對病因?qū)W的處理，以及抗菌藥物的應(yīng)用都是基礎(chǔ)治療措施。

因此，對那些給予初始的醫(yī)學治療(包括一般支持治療和抗菌藥物治療)后無反應(yīng)的急性膽管炎病人推薦早期進行膽道引流，或針對病因?qū)W的處理。

二、膽道感染細菌譜及藥物敏感性監(jiān)測

對于疑似急性膽道感染病人常推薦立即采取抗菌治療，優(yōu)先于經(jīng)皮、內(nèi)鏡及手術(shù)等治療措施。因此，了解膽道感染相關(guān)病原微生物譜及藥物敏感性情況對于指導(dǎo)膽道感染早期經(jīng)驗性用藥至關(guān)重要。膽道感染的細菌多直接或間接來自于腸道，目前，在我國引起膽道系統(tǒng)感染的致病菌中仍以革蘭陰性細菌為主(約占2/3)，前5位依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌和陰溝腸桿菌；革蘭陽性菌約占1/3，前3位依次為糞腸球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌；真菌僅占少數(shù)。值得注意的是，近年來我國膽道感染病原菌譜較過去有所變化，革蘭陽性菌、真菌所占比例顯著增加，且膽道病原菌比例也有所提升，其中超過半數(shù)是大腸埃希菌合并屎腸球菌感染。此外，厭氧菌在膽道感染中可能存在著較高比例，但受限于培養(yǎng)技術(shù)及設(shè)備，目前膽汁厭氧菌培養(yǎng)陽性率仍較低。

衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果(2011年度)顯示，膽汁標本中分離的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌對多種抗菌藥物產(chǎn)生一定的耐藥性，對青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物耐藥性較高，占55.6%～59.4%；對三、四代頭孢菌素耐藥率為28.9%～67.7%；大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢噻肟的敏感率持續(xù)在較低水平，分別為30.1%和37.9%，但對頭孢他啶和頭孢吡肟的敏感率保持在60%左右；大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物仍比較敏感，耐藥率小于2%。銅綠假單胞菌對抗菌藥物的耐藥率總體處于較高水平，敏感率大于70% 的僅有哌拉西林他唑巴坦(72.4%)、美羅培南(74.6%)、阿米卡星(85.6%)和多黏菌素(99.6%)。鮑氏不動桿菌較銅綠假單胞菌表現(xiàn)為更高的耐藥性，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為79.4%和61.9%。屎腸球菌對抗菌藥物耐藥率高于糞腸球菌，革蘭陽性細菌對萬古霉素和替考拉寧耐藥率較低[1-2，7-10]。

三、膽道感染病原學診斷

及時明確致病菌是有效管控急性膽道感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尤其針對具有高度耐藥風險的醫(yī)院獲得性感染病人。依據(jù)病原微生物學分析及藥敏結(jié)果，個體化地制訂抗菌治療方案、確保藥物抗菌譜涵蓋病原菌，能避免抗菌藥物的誤用、濫用，且能有效地控制膽道感染并改善預(yù)后。TG13[2]及世界急診外科學會(WSES)2016年指南[11]推薦，對于疑似膽道感染病人在手術(shù)或內(nèi)鏡膽汁引流操作前常規(guī)進行膽汁培養(yǎng)。除一級急性膽囊炎外，推薦送檢所有急性膽囊炎病人的膽囊膽汁標本。急性膽管炎病人膽汁培養(yǎng)陽性率為59%～93%，而急性膽囊炎病人膽汁培養(yǎng)陽性率為29%～54%。

目前對于膽道感染是否常規(guī)進行血培養(yǎng)仍有爭議。雖有研究發(fā)現(xiàn)血培養(yǎng)與膽汁培養(yǎng)陽性結(jié)果一致性較好，但血培養(yǎng)整體陽性率較低[12-14]，其中急性膽管炎病人血培養(yǎng)陽性率為21%～71%，急性膽囊炎病人血培養(yǎng)陽性率僅為7.7%～15.8%[2]，且鮮有臨床研究表明急性膽道感染病人能從血培養(yǎng)中獲益。TG13指南[2]并不推薦對一級社區(qū)獲得性急性膽道感染病人常規(guī)進行血培養(yǎng)，僅推薦對嚴重膽道感染病人進行血培養(yǎng)，以期對調(diào)整治療方案發(fā)揮一定的指導(dǎo)作用。美國外科感染學會與感染性疾病學會(SIS-NA/IDSA)2010年指南[15]不推薦社區(qū)獲得性腹腔感染病人常規(guī)進行血培養(yǎng)，因為該結(jié)果并不會對治療方案或臨床結(jié)局產(chǎn)生影響。土耳其傳染病和臨床微生物學專業(yè)學會(EKMUD)2016年指南[16]同樣提出血培養(yǎng)結(jié)果對社區(qū)獲得性腹腔感染病人無法提供更有意義的信息，故不推薦常規(guī)進行血培養(yǎng)，僅推薦用于具有中毒癥狀或免疫抑制的病人，以了解是否存在菌血癥，從而決定抗菌治療的時長。

另外，對于是否常規(guī)進行厭氧菌培養(yǎng)，SIS-NA/IDSA 2010年指南[15]提出，如果社區(qū)獲得性腹腔感染病人接受了經(jīng)驗性抗厭氧菌治療，則不推薦進行厭氧菌培養(yǎng)。

對于病原學及藥敏實驗結(jié)果，應(yīng)該如何解讀，也應(yīng)引起臨床重視。TG13指南推薦在明確致病菌后，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適抗菌藥物進行目標治療。SIS-NA/IDSA 2017年指南[17]推薦應(yīng)對特定病人依據(jù)病原體培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌治療方案；對于接受感染灶清除及經(jīng)驗性抗菌治療后臨床療效滿意的低風險病人，不推薦依據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌治療方案；對于高風險病人，若藥敏結(jié)果提示致病菌對初始經(jīng)驗性抗菌藥物表現(xiàn)出耐藥性，則推薦考慮調(diào)整抗菌治療方案；此外，對于高風險病人，指南還推薦依據(jù)培養(yǎng)結(jié)果常規(guī)地降級或精簡抗菌治療，采取窄譜抗菌藥物，或針對所分離的致病菌進行目標治療。

四、膽道感染抗菌藥物的選擇

合理選擇經(jīng)驗性抗菌藥物需考慮諸多因素，包括膽道感染的嚴重程度、當?shù)丶毦V及其耐藥情況、所選抗菌藥物抗菌譜、抗菌藥物的藥動學和藥效學特性、病人肝腎功能情況、病人近期使用抗菌藥物及藥物不良反應(yīng)史等。其中病人近半年內(nèi)抗菌藥物使用史尤為重要，因為這大大增加了出現(xiàn)耐藥株的風險。TG13指南[2]依據(jù)急性膽囊炎/急性膽管炎嚴重程度及感染來源(社區(qū)獲得性膽道感染或醫(yī)院獲得性膽道感染)形成了膽道感染抗菌藥物推薦意見(表1)。SIS-NA/IDSA 2010年指南[15]也依據(jù)膽道感染嚴重程度及感染來源提出了成人膽道感染經(jīng)驗性抗菌藥物推薦意見(表2)。

表1 急性膽道感染抗菌藥物推薦(TG13)

表2 成人膽道感染經(jīng)驗性抗菌藥物推薦(SIS-NA/IDSA2010)

五、膽道感染抗菌藥物的給藥時機、用藥時長及給藥方式

抗菌治療是治療膽道感染的重要組成部分。及時、合理的抗菌治療不僅能限制全身炎癥反應(yīng)及局部炎癥，還可降低術(shù)后感染及肝內(nèi)膿腫形成的概率。但是，任何抗菌治療都不能替代解除膽道梗阻的治療措施，因此膽道感染抗菌治療恰當?shù)慕o藥時機、給藥方式及用藥時長顯得尤為關(guān)鍵。TG07指南提出[18]對于重度急性膽管炎病人，在立即解除梗阻、引流膽汁的同時采用合適的抗菌治療。SIS-NA/IDSA2010年指南[15]推薦對于診斷或疑似腹腔內(nèi)感染病人應(yīng)采取抗菌治療，尤其對于感染性休克的病人應(yīng)立即采取抗菌治療。TG13指南推薦一旦病人疑似診斷膽道感染應(yīng)立即考慮抗菌治療，優(yōu)先于經(jīng)皮、內(nèi)鏡及手術(shù)等治療措施；對于感染性休克的病人，應(yīng)盡可能在1 h內(nèi)明確診斷并采取抗菌治療；對于其他病人，應(yīng)盡可能在4 h內(nèi)明確診斷并采取抗菌治療。SIS-NA/IDSA2017年指南[17]同樣推薦對于表現(xiàn)出敗血癥或感染性休克的腹腔內(nèi)感染病人，應(yīng)盡可能在1 h內(nèi)明確診斷并立即采取抗菌治療；對于其他腹腔內(nèi)感染病人，應(yīng)在抗菌治療同時考慮下一步清除感染灶的措施。

對于膽道感染抗菌治療的用藥時長，目前缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究。但普遍認同感染灶(如膽道梗阻)是否得到有效控制是決定抗菌治療時長的關(guān)鍵因素。SIS-NA/IDSA 2010年指南[15]推薦對于感染灶得到有效處理的復(fù)雜腹腔感染病人，其抗菌治療時長為4～7 d。此外，一項回顧性研究及一項前瞻性研究表明急性膽管炎病人在充分膽汁引流、體溫恢復(fù)正常后，短程(3 d)抗菌治療是有效的[19-20]。TG13指南[2]依據(jù)膽道感染嚴重程度、感染來源(社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性)、特殊情況等分別提出了推薦意見(表3)。此外，對于社區(qū)獲得性急性膽囊炎抗菌治療中止時機，TG13指南[2]特別強調(diào)，輕度急性膽囊炎病人，若膽囊切除術(shù)后感染灶被有效控制，則應(yīng)在術(shù)后24 h內(nèi)停止抗菌治療；中、重度急性膽囊炎病人，在膽囊切除術(shù)后應(yīng)繼續(xù)給予抗菌治療；對于出現(xiàn)膽囊周圍膿腫或膽囊穿孔的病人，抗菌治療應(yīng)持續(xù)至術(shù)后病人體溫、白細胞恢復(fù)正常，且無腹部異常體征時停止。一項隨機對照研究也表明急性膽囊炎病人膽囊切除術(shù)后24 h繼續(xù)使用抗菌治療并無益處[21]。

表3 膽道感染抗菌藥物推薦使用時長(TG13)

膽道感染抗菌藥物的給藥方式，目前主要有口服和靜脈滴注兩種，但大多數(shù)情況下以靜脈滴注為主。SIS-NA/IDSA 2017年指南[17]推薦，腹腔內(nèi)感染病人在恢復(fù)腸道功能后，合理選用生物利用度高的口服抗菌藥物替代靜脈滴注藥物；但口服抗菌治療僅適用于短程療法，不能超過目前所推薦的抗菌治療時長。TG07指南[22]推薦對于腹痛癥狀較輕、炎癥反應(yīng)不明顯的輕度急性膽囊炎病人可采取口服抗生素治療，甚至可不使用抗菌治療，僅予觀察處理。TG13指南[2]提出對于能耐受口服給藥的急性膽管炎和急性膽囊炎病人，可予以口服抗菌藥物治療。Park等[23]進行的一項隨機對照研究表明，對于伴有菌血癥的急性膽管炎病人，在有效膽道引流后盡早(術(shù)后第7天)由靜脈滴注轉(zhuǎn)換為口服抗菌藥物治療，其療效不劣于傳統(tǒng)10 d靜脈滴注抗菌治療。依據(jù)所分離出致病菌的敏感性，TG13推薦了幾種針對膽道感染具有代表性的口服抗菌藥物(表4)。

表4 膽道感染口服抗菌藥物推薦(TG13)

六、抗菌藥物的膽汁排泄

膽道分泌是人體消除或代謝藥物的一條重要途徑。傳統(tǒng)觀點認為，藥物的膽道排泄是膽道感染抗菌藥物選擇需要考慮的一個要素，抗菌藥物在膽道的富集能有效治療膽道感染[24]。然而，有研究卻表明由于膽道梗阻的存在、膽道內(nèi)壓力的上升，抗菌藥物的膽道分泌也隨之受限或停止[25-27]。因此，盡管考慮抗菌藥物的膽汁分泌能力具有一定的合理性，但暫不推薦將其作為膽道感染抗菌藥物選擇的主要因素進行考慮。期待日后更多關(guān)于膽道感染抗菌藥物膽汁分泌的高質(zhì)量隨機對照研究予以論證。常見抗菌藥物膽道分泌能力見表5。

表5 抗菌藥物膽道分泌能力

綜上所述，對不同程度的膽道感染，抗菌藥物的合理使用發(fā)揮著重要作用，膽道感染抗菌藥物的臨床選擇需要從膽道感染的嚴重程度、膽道感染細菌譜及藥敏監(jiān)測情況、病原菌的診斷、經(jīng)驗及敏感抗菌藥物的合理選擇、抗菌藥物的使用方法等方面綜合考量，及時地手術(shù)及膽道引流，恰當?shù)目咕幬锸褂?，才是控制膽道感染的良策?/p>