王鵬飛，李幼生

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院普通外科，上海 200011

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)多數(shù)為輕度、自限性的病程，而20%的病人可能發(fā)展為重癥，伴隨早期器官衰竭(38%)、需要干預(yù)(38%)以及預(yù)后不佳(15%)[1]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)常伴隨營(yíng)養(yǎng)狀況的紊亂、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的不耐受甚至腸衰竭，而腸衰竭和腸源性感染常被認(rèn)為是SAP死亡的起始環(huán)節(jié)，因此腸衰竭的防治、合理的營(yíng)養(yǎng)治療是SAP治療的重要組成部分[2]。

一、SAP中腸衰竭的病理生理

SAP有著典型重癥病人的病程，無(wú)論在以全身炎性反應(yīng)綜合征為特征的疾病早期，還是在以胰周或胰腺壞死感染為特征的疾病后期，胃腸功能障礙普遍受到關(guān)注，而且成為不可忽視的問(wèn)題。胃腸功能障礙有兩個(gè)概念，其中大家熟知的急性胃腸損害的定義及分級(jí)(Ⅰ～Ⅳ級(jí))由歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)腹部問(wèn)題工作組在2012年提出[3]，而腸衰竭的定義是在更早的1981年首次提出，2015年歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(ESPEN)對(duì)其定義、分類和治療做了相應(yīng)的更新[4]。腸衰竭被定義為“腸道功能降低至吸收宏量營(yíng)養(yǎng)素和(或)水和電解質(zhì)所需的最低限度以下，需要靜脈補(bǔ)充以維持健康和(或)生長(zhǎng)”。腸衰竭較急性胃腸損害側(cè)重于對(duì)腸道功能的描述，可分為：Ⅰ型，急性、短期，自限性；Ⅱ型，長(zhǎng)期的急性病癥，經(jīng)常出現(xiàn)在不穩(wěn)定的病人，需要數(shù)周或數(shù)月的治療；Ⅲ型，發(fā)生在相對(duì)穩(wěn)定的慢性或慢重癥病人?？梢?，對(duì)于SAP，Ⅰ型、Ⅱ型腸衰竭較為多見。

基于任何器官的衰竭都是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程，腸衰竭的大部分病因可歸結(jié)于原發(fā)性或者繼發(fā)性腸道低灌注，可源自血管閉塞或非閉塞(如低血壓，腹腔高壓)[4]。腸道由于其獨(dú)特的微血管解剖結(jié)構(gòu)，SAP全身炎癥情況下特別容易出現(xiàn)微循環(huán)障礙，包含的機(jī)制有：缺血再灌注、白細(xì)胞浸潤(rùn)、毛細(xì)血管灌注下降以及血管內(nèi)凝血[5]。腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)是腸衰竭的特殊形式，會(huì)直接導(dǎo)致內(nèi)臟低灌注。盡管腸衰竭病因大部分為非血管閉塞性，SAP內(nèi)臟靜脈血栓形成(splanchnic vein thrombosis，SVT)也不容忽視，可累及門靜脈、脾靜脈和腸系膜上靜脈(superior mesenteric vein，SMV)，或合并或單獨(dú)發(fā)生[6]。SVT可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，如門靜脈閉塞導(dǎo)致肝衰竭及腸淤血，SMV閉塞導(dǎo)致小腸缺血。AP病人內(nèi)臟血栓形成的病因是直接的炎癥過(guò)程，而不單純是因?yàn)橐姿ㄈ蚋吣隣顟B(tài)。

二、腸衰竭在SAP病程中的重要作用

SAP病程中常伴隨嚴(yán)重的系統(tǒng)免疫紊亂。在這些病人中，由于炎癥誘導(dǎo)的高代謝，靜息能量消耗增加，蛋白質(zhì)分解代謝和能量需求增加，同時(shí)會(huì)誘發(fā)胰島素抵抗。80%的SAP病人發(fā)生蛋白丟失和負(fù)氮平衡，氮損失20～40 g/d[7]。因此，大部分SAP病人都存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，營(yíng)養(yǎng)治療是AP管理(包括灌注、鎮(zhèn)痛、營(yíng)養(yǎng)、臨床和放射學(xué)評(píng)估、內(nèi)鏡、抗生素、手術(shù))的重要組成部分之一。對(duì)于腸衰竭的預(yù)防及早期處理，首要的是抗休克，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，減少血管活性藥物的使用，改善腹腔高壓，保障內(nèi)臟血流灌注。其他處理則包括應(yīng)用各種方法來(lái)治療與腸衰竭、腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受相關(guān)的癥狀[8]。

我們熟知的SAP病程的兩個(gè)階段一般以2周左右作為分界，主要是基于病理生理和臨床特點(diǎn)來(lái)區(qū)分的。隨著現(xiàn)代重癥醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，SAP第二個(gè)死亡高峰顯得更為突出，通常由感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)引起。近年來(lái)，IPN的治療已發(fā)展為采用經(jīng)皮外引流、內(nèi)鏡內(nèi)引流及開放手術(shù)等多種方式“升階梯”的治療模式[9]。然而，SAP病情的復(fù)雜多變，對(duì)部分進(jìn)展迅速、微創(chuàng)治療無(wú)法奏效的病人應(yīng)跨越標(biāo)準(zhǔn)的“升階梯”的治療程序，直接進(jìn)行外科干預(yù)。大量證據(jù)表明胰腺炎后期的感染與腸源性感染密切相關(guān)[10]。腸源性感染的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，是腸衰竭情況下腸屏障功能障礙導(dǎo)致的門靜脈系統(tǒng)、肝臟的細(xì)菌移位。大量的臨床研究證實(shí)了SAP病人細(xì)菌移位的存在，并參與了膿毒癥的發(fā)展[10]。腸屏障功能不僅包括研究較多的腸黏膜屏障，腸血管屏障也應(yīng)該得到關(guān)注[11]。紊亂的菌群要移位進(jìn)入體循環(huán)，首先要突破腸黏液、腸上皮屏障轉(zhuǎn)移至腸黏膜基底層，但要進(jìn)入體循環(huán)，腸血管屏障是至關(guān)重要的一道防線。

腸源性感染在SAP病程中起重要作用是引入益生菌或者糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)預(yù)防SAP病人壞死感染的基礎(chǔ)，但在SAP中使用益生菌治療，目前仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)關(guān)于益生菌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究也得出了益生菌增加病人死亡率的結(jié)論[12]。這與補(bǔ)充益生菌可能增加病人胃腸道氧需求和引起胃腸道缺血有關(guān)。研究表明，SAP病人腸道微生物改變類似于其他ICU病人，其特征是機(jī)會(huì)變形菌的過(guò)度生長(zhǎng)，厚壁菌門和擬桿菌門減少，而部分細(xì)菌的重要產(chǎn)物短鏈脂肪酸，如丙酸鹽、丁酸鹽明顯下降[13-14]。最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究評(píng)估了西方飲食對(duì)AP微生物組、細(xì)菌播散和死亡率的影響，比較了FMT、抗生素腸道去污和丁酸鹽對(duì)IPN模型的治療作用[15]。喂食西方飲食的小鼠，死亡率、全身炎癥和細(xì)菌播散增加，其腸道微生物群特征是多樣性地喪失、大腸桿菌過(guò)度繁殖和丁酸鹽消耗導(dǎo)致的代謝譜改變。這些證據(jù)間接表明了飲食與腸道菌群的相互作用可以對(duì)SAP發(fā)病產(chǎn)生很大的影響。在預(yù)防方面，腸道去污降低了死亡率，但增加了革蘭陽(yáng)性菌的播散，而FMT的使用增加了死亡率和細(xì)菌播散。然而，口服和全身補(bǔ)充丁酸鹽均可降低死亡率和細(xì)菌播散，并逆轉(zhuǎn)了微生物群的改變。因此，在SAP中應(yīng)用FMT的治療同樣存在爭(zhēng)議，但補(bǔ)充短鏈脂肪酸可能具有預(yù)防IPN的治療潛力。

越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)應(yīng)該作為SAP病人首選的營(yíng)養(yǎng)治療方案。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不僅為了預(yù)防和治療營(yíng)養(yǎng)不良，而且還能夠保護(hù)腸屏障功能，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低全身感染和局部膿毒癥并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。這里要強(qiáng)調(diào)的是腸衰竭的防治，不能僅僅用所謂的早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(early enteral nutrition，EEN)策略來(lái)代替原發(fā)病的治療。腸衰竭的防治首先還在于原發(fā)病的處理，即胰腺炎及胰腺炎并發(fā)癥的處理。在中后期如果不能消除引起腸衰竭的因素，腸屏障功能損害，發(fā)生全身膿毒癥、腸道低灌注的概率會(huì)大幅上升。

三、腸衰竭與腸蘇醒

近10年來(lái)“胰腺休息理論”已經(jīng)逐漸退出歷史舞臺(tái)[16]，而口服喂養(yǎng)在輕、中度AP病人中被證實(shí)安全且耐受性良好，僅16.3%的輕度AP病人出現(xiàn)口服喂養(yǎng)不耐受。2020年ESPEN、2018年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(AGA)和2005年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)工作組(BSG)指南建議不能口服喂養(yǎng)的SAP病人應(yīng)給予EEN[8，17-19]，不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的病人應(yīng)延遲給予腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition， PN)。而鼻飼優(yōu)先選擇鼻胃(nasogastric，NG)途徑，胃潴留病人則使用鼻空腸(nasal jejunal，NJ)途徑。由于AP相關(guān)的周圍臟器炎，胃出口梗阻的存在妨礙了胃喂養(yǎng)，甚至需要同時(shí)空腸喂養(yǎng)和胃引流減壓。但對(duì)于不伴胃潴留的SAP病人，NG和NJ途徑的選擇仍存在爭(zhēng)議。此前發(fā)表的包括多個(gè)小型RCT的薈萃分析得出結(jié)論，NG和NJ途徑腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在死亡率、器官衰竭、感染率、成功率和手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥、需要手術(shù)干預(yù)、并發(fā)癥和疼痛加重方面沒有差異[20]。雖然使用NJ途徑可能會(huì)降低吸入性風(fēng)險(xiǎn)，但NG途徑插管更容易在床邊實(shí)施。

“腸蘇醒”的概念可能有助于揭示在AP中使用胃喂養(yǎng)的合理性?！澳c蘇醒”或者“腸道喚醒”概念最早源于創(chuàng)傷病人的EEN治療[21]，之后大量RCT證實(shí)了EEN在危重病人中應(yīng)用的安全性及有效性。后由Petrov與Windsor在AP中提出，其核心在于重視早期腸道功能恢復(fù)對(duì)AP預(yù)后的影響[22]。腸道功能障礙與器官衰竭和死亡率顯著增加相關(guān)[23]，調(diào)節(jié)腸道功能(通過(guò)向腎周間隙注射利多卡因)可顯著改善臨床預(yù)后[24]。為了將發(fā)生腸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)降到最低并達(dá)到最佳效果，應(yīng)在循環(huán)相對(duì)穩(wěn)定后開始喂養(yǎng)，這與大多數(shù)ICU病人處理的原則相似。關(guān)于最佳的營(yíng)養(yǎng)開始時(shí)間，由于疼痛、嘔吐或腸梗阻，早期喂養(yǎng)在大部分SAP病人中可能并不成功，可能需要延遲超過(guò)24 h[8，18]。另一方面，“腸蘇醒”理論除了基于EEN對(duì)腸屏障的保護(hù)作用，還否定了進(jìn)食會(huì)刺激SAP胰腺外分泌增加[16]。已經(jīng)證實(shí)，部分SAP會(huì)出現(xiàn)明顯的胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，可能與廣泛胰腺壞死導(dǎo)致功能性薄壁組織喪失或主胰管阻塞密切相關(guān)。PEI的臨床診斷上具有一定的困難，但體重減輕在AP治療后并不少見，被認(rèn)為是PEI的替代標(biāo)志。24%的病人1年內(nèi)出現(xiàn)大于10%的體重減輕，其風(fēng)險(xiǎn)與SAP嚴(yán)重程度有關(guān)[25]。正在進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性、多中心隊(duì)列研究，評(píng)估AP后PEI的發(fā)病率及對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量的影響[26]。隨訪評(píng)估包括了糞彈性蛋白酶1水平、問(wèn)卷調(diào)查和血液檢測(cè)。

除了PEI，胰腺內(nèi)分泌功能也應(yīng)得到關(guān)注。大約23%的病人在AP后新診斷為糖尿病[27]。糖尿病通常是由于胰島細(xì)胞的損失、腸促胰島素分泌受損及胰島素釋放減少。繼發(fā)于胰腺疾病的糖尿病，稱為胰源性或3c型糖尿病(type 3c diabetes melitus，T3cDM)。目前較為公認(rèn)的T3cDM診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：在糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，必須符合(主要標(biāo)準(zhǔn))：(1)存在PEI；(2)存在胰腺病理改變；(3)不存在1型糖尿病相關(guān)的自身免疫抗體[28]。認(rèn)識(shí)PEI在此亞型糖尿病治療中作用至關(guān)重要。首先，AP后β細(xì)胞功能障礙或者缺失，腸道吸收障礙及腸促胰素分泌減少，機(jī)體對(duì)高血糖反應(yīng)敏感性降低，導(dǎo)致依賴于胰島素。其次，胰多肽分泌的缺失將導(dǎo)致胰島素受體下調(diào)，胰島素抵抗，這是T3cDM與1型糖尿病重要的病理機(jī)制區(qū)別之一[29]。臨床上，病人通常比1型、2型糖尿病病人更容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良和營(yíng)養(yǎng)缺乏。最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)空腸喂養(yǎng)與胃喂養(yǎng)相比，血漿胰島素、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)1和GLP-2濃度顯著升高，繼而胰島素敏感性增加[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，上段小腸可感知葡萄糖觸發(fā)葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1依賴的途徑來(lái)降低葡萄糖的產(chǎn)生[31]。因此，對(duì)于SAP病人選擇NJ途徑會(huì)不會(huì)比NG途徑在控制血糖方面更具優(yōu)勢(shì)？需要進(jìn)一步研究。

此外，近幾年內(nèi)鏡“升階梯”治療模式得到了一定的推廣和發(fā)展[9，32]。對(duì)于需要內(nèi)鏡下引流(經(jīng)胃或十二指腸壁透壁引流)的AP病人，營(yíng)養(yǎng)治療仍有許多未解決的問(wèn)題[33]。在內(nèi)鏡下引流時(shí)，許多因素可能會(huì)影響選擇NG，或NJ，還是同時(shí)進(jìn)行空腸喂養(yǎng)和胃減壓。比如，對(duì)于胰腺包裹性壞死，應(yīng)用經(jīng)鼻-膿腔導(dǎo)管反復(fù)沖洗的病人需要同時(shí)空腸喂養(yǎng)和胃引流[1]。而使用大的金屬支架可以促進(jìn)壞死組織的自發(fā)清除，但由于通過(guò)NG途徑的食物丸或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，特別是在胃排空延遲的情況下，有阻塞支架的風(fēng)險(xiǎn)[1]。最后，對(duì)于腸外瘺或者腹腔開放合并空氣瘺的病人，原則上盡可能利用剩余可用的腸道或腸段，以減少長(zhǎng)期禁食所致的并發(fā)癥發(fā)生。隨著治療模式的轉(zhuǎn)變和多樣化，營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)該個(gè)體化。

四、結(jié)語(yǔ)

SAP胃腸功能障礙受到普遍關(guān)注，而且成為不可忽視的問(wèn)題。SAP以Ⅰ型、Ⅱ型腸衰竭較為多見，營(yíng)養(yǎng)治療是SAP管理的重要部分。SAP第二個(gè)死亡高峰通常由IPN引起，與腸道微生態(tài)改變和腸源性感染密切相關(guān)?！澳c蘇醒”的概念可能有助于揭示在AP中使用胃喂養(yǎng)的合理性。PEI、T3cDM也是應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。