熊星，漆萬銀

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma,IMCC)發(fā)病率在原發(fā)性肝癌中第二位，占比約10%～20%且發(fā)病率有上升趨勢[1]。以手術(shù)根治性切除為主是IMCC主流治療方案，然后患者預(yù)后較差，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率超過40%[2-3]。現(xiàn)有研究指出影響IMCC預(yù)后因素主要包括病灶大小、脈管侵犯、肝硬化背景、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣陽性以及腫瘤的多灶性等[4-7]。因此，明確IMCC術(shù)后預(yù)后影響因素對患者個體化治療方案的調(diào)整和制定有著重要的參考價值。目前，文獻提出了通過綜合IMCC預(yù)后危險因素建立Nomogram預(yù)測模型以實現(xiàn)對IMCC預(yù)后的評估[8-10]。然而，目前文獻多集中于臨床病理因素對IMCC預(yù)后模型的建立，聯(lián)合MR影像學(xué)征象仍鮮見文獻報道。本研究綜合分析通過建立對IMCC早期復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型，旨在為患者預(yù)后的評估提供客觀、量化的參考依據(jù)。

材料與方法

1.病例入組

搜集2013年1月-2018年6月本院手術(shù)治療的IMCC患者進行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前未行放化療、射頻消融等相關(guān)治療；② 術(shù)后行MR檢查，檢查時間與手術(shù)間隔不超過1個月；③ 經(jīng)手術(shù)證實為IMCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)圖像欠佳或資料佚失；②合并其他惡性腫瘤或存在遠處轉(zhuǎn)移。

2.MR檢查

本研究使用的是3.0T超導(dǎo)MRI(3.0T Achieva，荷蘭)，相控體線圈，外覆呼吸門控。掃描序列T1WI同反相位，呼吸門控觸發(fā)T2WI。動態(tài)增強掃描包括動脈期(20～35 s)、門脈期(55～65 s)、肝實質(zhì)期(3～5 min)，注射點根據(jù)患者血管情況選擇手背靜脈或者肘靜脈用高壓注射器注射對比劑(釓貝酸葡胺)，注射流率2 mL/s，劑量0.1 mmol/kg。

3.MR征象提取

采集MR征象① 動脈期強化征象[11-12]：彌漫高強化(表現(xiàn)為腫瘤高強化區(qū)域占比瘤灶整體超過70%)、環(huán)形強化(瘤灶周緣呈高強化)以及彌漫低強化(圖1)。②靜脈或延遲期充盈缺損。③ 瘤周膽管擴張。④ 肝包膜皺縮。⑤病灶形態(tài)：不規(guī)則/類圓形。⑥ 病灶數(shù)目：單灶/多灶。⑦ 病灶最大徑：若肝內(nèi)為多發(fā)病灶，則測量最大病灶。⑧肝硬化背景：存在/不存在。MR征象的提取由兩名具備副主任醫(yī)師職稱的影像診斷醫(yī)師共同閱片，并經(jīng)商討后達成一致意見。

圖1 IMCC動脈期強化征象。a)彌漫高強化；b)環(huán)形強化；c)彌漫低強化。

4.病例隨訪

患者手術(shù)后每隔3～6個月返院復(fù)查，影像學(xué)檢查包括腹部超聲、腹部CT、肝臟MRI或者全身PET，當(dāng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)時即為隨訪終點，并將1年內(nèi)復(fù)發(fā)定義早期復(fù)發(fā)[13]。

5.數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

結(jié) 果

1.IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素分析

經(jīng)過本研究設(shè)定的入組標(biāo)準(zhǔn)，最終納入IMCC患者共計92例，存在復(fù)發(fā)組30例、無復(fù)發(fā)組62例(圖2)。單因素分析顯示靜脈或延遲期充盈缺損、瘤周膽管擴張、肝包膜皺縮、性別、年齡、病灶形態(tài)、病灶數(shù)目以及肝硬化背景與IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)無關(guān)(P>0.05)；另一方面，動脈期強化模式、病灶最大徑、T分期、N分期、分化程度、脈管侵犯以及瘤內(nèi)壞死與IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05，表1)。

圖2 研究病例入組的流程圖

表1 IMCC早期復(fù)發(fā)的單因素分析

2.IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的多因素分析

多因素分析顯示動脈期強化模式(OR=4.39,95%CI：1.04～18.62,P=0.045)，T分期(OR=5.73,95%CI：1.28～25.77,P=0.023)，分化程度(OR=0.021,95%CI：0.05～0.89,P=0.034)、脈管侵犯(OR=4.74,95%CI：1.13～19.87,P=0.034)、瘤內(nèi)壞死(OR=7.15,95%CI：1.27～40.26,P=0.026)是預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

3.IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)列線圖預(yù)測模型的建立及驗證

基于多因素分析結(jié)果建立對IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型(圖3)。對各危險因素賦分結(jié)果顯示動脈期強化模式(彌漫高強化，0分；環(huán)形強化，35分；彌漫低強化，100分)、T分期(T1-2，0分；T3-4，72分)、分化程度(低分化，61分；中高分化，0分)、瘤內(nèi)壞死(不存在，0分；存在，70分)。

圖3 IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)列線圖。 圖4 IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線。 圖5 Model-whole(動脈期強化模式、T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死)對比Model-part(T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死)的決策曲線分析。

對預(yù)測模型的校準(zhǔn)度評估顯示通過觀察校準(zhǔn)曲線可得出(圖4)，模型的預(yù)測值及實際觀察值擬合較好。此外，Brier系數(shù)等于0.099，模型的預(yù)測校準(zhǔn)能力較好。

對預(yù)測模型的區(qū)分度評估顯示該預(yù)測模型的C-index為0.911(95%CI：0.876～0.947)，提示該預(yù)測模型具備較好的區(qū)分能力。

4.MR動脈期強化模式對IMCC術(shù)后早期預(yù)測模型貢獻度

以動脈期強化模式、T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死作為預(yù)測因子時，該預(yù)測模型的C-index為0.911(95%CI：0.876～0.947)。不納入動脈期強化模式建立Model-part時該模型的C-index降低為0.878(95%CI：0.839～0.918)；此外，決策曲線分析顯示Model-whole與Model-part比較體現(xiàn)出更高的凈獲益(圖5)。

討 論

手術(shù)根治性切除是IMCC唯一有效的治療方案，由于手術(shù)根治率較低且術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率仍較高，限制了手術(shù)方案的總體獲益。針對IMCC術(shù)后不良預(yù)后危險因素的評估是目前研究熱點，尚無統(tǒng)一定論。列線圖是能夠簡化、直觀、可視化表達各因子對結(jié)局變量的預(yù)測價值，實現(xiàn)對結(jié)節(jié)變量的量化預(yù)測。有鑒于此，本研究在綜合既往臨床病理因素的列線圖基礎(chǔ)上進一步聯(lián)合MR影像學(xué)征象，為開發(fā)新的預(yù)測因子，完善預(yù)測模型的客觀全面性提供有效的參考工具。

本研究針對IMCC預(yù)后因子，最終入組建模的指標(biāo)包括動脈期強化模式、T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死；更高的T分期、分化程度更差、瘤內(nèi)壞死以及動脈期彌漫低強化與IMCC不良預(yù)后密切關(guān)聯(lián)。一項meta分析結(jié)果表明[6]低分化的膽管細(xì)胞癌預(yù)后往往更差；Zhou等[14]研究指出膽管細(xì)胞癌容易發(fā)生瘤灶壞死且發(fā)生壞死的瘤灶預(yù)后更差,本研究亦得到類似結(jié)果。值得一提的是本研究進一步發(fā)現(xiàn)動脈期彌漫低強化是預(yù)測IMCC不良預(yù)后的獨立危險因素。筆者綜合既往文獻發(fā)現(xiàn)其原因可能在于Baheti等[15]研究提出IMCC動脈期彌漫低強化的病理基礎(chǔ)是病灶壞死率更高造成的。既往發(fā)現(xiàn)[16-17]IMCC在CT或MRI增強掃描表現(xiàn)為動脈期強化明顯時此類病灶相對于動脈期低強化者的侵襲性更低且總體生存率更好。另一方面，針對MRI動脈期乏血供特點亦是造成IMCC不良預(yù)后的重要危險因素,本研究結(jié)果與之相符[18-19]。Kang等[20]研究發(fā)現(xiàn)分化程度較好的IMCC動脈期強化程度更好，而分化差的類型由于較多的壞死更易表現(xiàn)為動脈期低強化。由此推測，瘤灶動脈期低強化與更低的分化程度相關(guān)聯(lián)，造成其較差的預(yù)后。

為建立預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖，本研究以動脈期強化模式、T分期、分化程度、瘤內(nèi)壞死作為預(yù)測因子時，該預(yù)測模型的C-index為0.911(95%CI：0.876～0.947)；且該模型的校準(zhǔn)曲線及Brier系數(shù)表現(xiàn)較好，提示本研究建立預(yù)測模型具有較好的臨床應(yīng)用價值。此外，在不納入動脈期強化模式建立Model-part時，該模型的C-index降低為0.878(95%CI：0.839～0.918)；相應(yīng)的決策曲線分析亦顯示Model-whole與Model-part比較體現(xiàn)出更高的凈獲益，此結(jié)果很好地說明了MR動脈期強化模式對預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要貢獻價值。

綜上所述，本研究綜合臨床病理因素及影像學(xué)指標(biāo)建立了預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型。更進一步證明了MR動脈期強化模式對預(yù)測IMCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要性，動脈期彌漫低強化的類型預(yù)后更差。本研究亦存在一定的局限性首先是本研究屬于單中心研究，可能存在一定程度的選擇偏倚；其次，本研究入組病例數(shù)有限，有待進一步擴充分析。