蔣宇，賈曉民，趙杰

隨著胸部低劑量 CT 篩查的逐步推廣和普及，肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)(subsolid nodules,SSNs)的檢出率越來(lái)越高，尤其是在年輕、女性、非吸煙者中[1,2]。SSNs也稱為磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodules,GGNs)，在肺窗上表現(xiàn)為“云霧狀”密度增高結(jié)節(jié)灶，通過(guò)這些密度增加的區(qū)域，正常的肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)包括支氣管和血管仍可顯示。而在縱隔窗圖像上不能顯示或僅能顯示病灶的實(shí)性成分[3]。據(jù)其影像學(xué)上是否含有實(shí)性成分分為兩種亞型：純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodules,pGGNs)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)(part solid nodules,PSNs)[4]。SSNs可在各種良性疾病中檢出，包括炎性疾病、局灶性出血、纖維化以及非典型腺瘤樣增生。而高分辨CT上顯示SSNs還提示惡性腫瘤的可能性，如早期肺腺癌[5]。許多研究報(bào)告指出亞實(shí)性結(jié)節(jié)可能比實(shí)性結(jié)節(jié)具有更高的惡性潛能[6]。

據(jù)世界衛(wèi)生組織肺腺癌病理分類[7]，肺腺癌分為浸潤(rùn)前病變[非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)，原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)]，微浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma,IAC)。2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)關(guān)于肺癌篩查的指南指出pGGNs或?qū)嵭猿煞?5 mm的PSNs應(yīng)該密切隨訪。對(duì)于表現(xiàn)為SSNs的AIS或MIA患者，基于其100%的5年生存率，每年CT掃描隨訪是合理可靠的。而IAC的5年無(wú)病生存率只有74.6%[4,8]。此外，研究表明病理上疑為AIS或MIA的pGGNs可考慮行密切隨訪或局限切除(節(jié)段或楔形切除)，而肺葉切除仍然被認(rèn)為是IAC的標(biāo)準(zhǔn)外科治療方法[9]。因此，評(píng)價(jià)存在SSNs患者的IAC發(fā)生率，對(duì)于確定最佳治療方案和評(píng)估預(yù)后具有重要意義。

以往研究已經(jīng)通過(guò)定性或定量測(cè)量揭示SSNs的病理學(xué)類型或侵襲性與CT表現(xiàn)之間的相關(guān)性。目前研究表明[10,11]只有很少的研究探討了組織學(xué)類型與SSN質(zhì)量或CT差值之間的關(guān)系。事實(shí)上質(zhì)量測(cè)量可同時(shí)反映SSN體積和密度，其精確度可能優(yōu)于體積、直徑或CT值[12]。此外，尚未見基于肺結(jié)節(jié)分析軟件結(jié)合胸部HRCT對(duì)表現(xiàn)為SSNs的CT值與肺組織差值的報(bào)道。本研究我們使用肺結(jié)節(jié)分析軟件，自動(dòng)準(zhǔn)確測(cè)量SSNs的體積、CT值，結(jié)合HRCT測(cè)得正常肺組織CT值，由此計(jì)算出結(jié)節(jié)的質(zhì)量和CT差值。此外，還考慮了其他定量影像學(xué)特征。我們目的是探討這些影像學(xué)特征在鑒別IAC與MIA及浸潤(rùn)前病變的有效性。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性搜集2017年4月-2020年8月獲得明確病理診斷101例患者107個(gè)切除的SSNs的臨床與影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HRCT檢出至少1個(gè)直徑≤3 cm的SSNs；②pGGNs或?qū)嵭猿煞肿畲笾睆健? mm的PSNs；③術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行HRCT檢查者；④有完整的臨床和病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷證實(shí)的良性病變?nèi)缋w維化或慢性炎癥者；②彌漫性GGNs，間質(zhì)性肺病、毛細(xì)支氣管炎、肺部嚴(yán)重感染、外傷或合并腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤等肺基礎(chǔ)疾病而影響診斷者；③術(shù)前1個(gè)月內(nèi)未行HRCT檢查；④CT 圖像有金屬或呼吸偽影而影響圖像質(zhì)量者。

最后，共搜集101例患者107個(gè)SSNs，其中60個(gè)SSNs為pGGNs，47個(gè)為實(shí)性成分≤5 mm的PSNs。這項(xiàng)回顧性研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均放棄知情同意的要求。

2.影像學(xué)檢查

采用GE Revolution CT掃描儀，常規(guī)取仰臥位,所有患者均在吸氣末屏氣后進(jìn)行掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流自動(dòng)調(diào)整，螺距為1.0，層厚5 mm，標(biāo)準(zhǔn)算法及肺算法進(jìn)行重組圖像，重組層厚0.625 mm，層間距1.25 mm，并做冠狀面、矢狀面重組。肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)的觀察采用中華放射學(xué)會(huì)胸部學(xué)組推薦的窗寬及窗位即肺窗窗寬1500 HU，窗位-600～650 HU；縱隔窗寬350 HU，窗位40 HU。

3.圖像采集與分析

由2名高年資放射科醫(yī)師對(duì)所有肺結(jié)節(jié)進(jìn)行后處理分析，雙方達(dá)成一致意見。將所有薄層圖像傳到PACS后處理工作站，使用深睿肺結(jié)節(jié)分析軟件，軟件可對(duì)肺部行自動(dòng)分割和可疑結(jié)節(jié)位置自動(dòng)檢測(cè)，系統(tǒng)將自動(dòng)統(tǒng)計(jì)結(jié)節(jié)的定量參數(shù)分析：平均直徑、最大/最小CT值、平均CT值、體積、最大橫截面積。SSNs質(zhì)量由以下公式計(jì)算：質(zhì)量=體積·(平均CT值+1000)；單位：mg。再以結(jié)節(jié)為中心，于肺窗結(jié)節(jié)最大薄層橫斷面上，勾畫與該病灶大小相似的周圍正常肺組織的感興趣區(qū)，測(cè)得周圍肺組織CT值，CT差值由以下公式計(jì)算：CT差值=平均CT值-肺組織CT值。每位醫(yī)師測(cè)量3次并取平均值，綜合兩位醫(yī)師數(shù)據(jù)為最終結(jié)果。

4.病理診斷

所有病理標(biāo)本由一名具有豐富肺部腫瘤診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資病理科醫(yī)師進(jìn)行審核。組織學(xué)診斷遵循2015年世界衛(wèi)生組織對(duì)肺腺癌的分類，分為AAH、AIS、MIA和IAC。這項(xiàng)研究我們將浸潤(rùn)前病變(包括AAH、AIS)和MIA歸為預(yù)后相似且較好的A組，將IAC分為B組。

5.統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

101名患者共檢出107個(gè)SSNs，其中女64例，男43例(平均年齡61.20±13.39歲，年齡30～86歲)；31例有吸煙史；93例為無(wú)癥狀篩查者，14例有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等癥狀。

其中pGGNs60例，實(shí)性成分≤5 mm的PSNs47例。根據(jù)病理檢查結(jié)果，將107個(gè)SSNs分為兩組：A組，包括AAH、AIS和MIA(n=52);B組，包括IAC(n=55)(圖1～3)。兩組患者的臨床資料比較性別、吸煙史、癥狀經(jīng)χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者年齡經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

圖1 男，63歲，AIS。a)結(jié)節(jié)分析軟件自動(dòng)檢測(cè)右肺上葉1枚pGGN(箭)，大小9mm×9mm，平均直徑9mm，體積328.4mm3，平均CT值-619HU，HRCT肺窗上計(jì)算CT差值157HU；b)病理圖像(HE×50)示以貼壁生長(zhǎng)為主的腺癌，傾向原位腺癌，切緣未見病變累及。 圖2 男，41歲，MIA。a)結(jié)節(jié)分析軟件自動(dòng)檢測(cè)左肺上葉1枚PSN(箭)，大小19mm×15mm，平均直徑17mm，體積2529.5mm3，平均CT值-629HU，HRCT肺窗上計(jì)算CT差值213HU；b)病理圖像(HE×50)示以貼壁為主的腺癌，局部?jī)A向微浸潤(rùn)。 圖3 女63歲，IAC。a)結(jié)節(jié)分析軟件自動(dòng)檢測(cè)右肺中葉1枚pGGN(箭)，大小9mm×6mm，平均直徑7.5mm，體積182.7mm3，平均CT值-429HU，HRCT肺窗上計(jì)算CT差值366HU；b)病理圖像(HE×50)示浸潤(rùn)性腺癌，未見明確脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵襲。

表1 患者臨床資料

影像學(xué)定量參數(shù)與不同病理類型的關(guān)系(表2)，經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)兩組患者最大CT值、最小CT值、最大橫截面積在A、B組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組患者平均直徑、平均CT值、CT差值、體積、質(zhì)量均明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者定量參數(shù)比較 [M(Q25,Q75)]

影響患者發(fā)生IAC的多因素logistic回歸結(jié)果見表3。以患者是否發(fā)生IAC為因變量，以平均直徑、平均CT值、CT差值、體積、質(zhì)量為自變量，采用進(jìn)入法建立二元logistic回歸模型。結(jié)果顯示CT差值、質(zhì)量在模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)且均為影響患者發(fā)生IAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素即CT差值每增加一個(gè)單位，患者發(fā)生IAC的風(fēng)險(xiǎn)是原來(lái)的1.006倍；質(zhì)量每增加一個(gè)單位，患者發(fā)生IAC的風(fēng)險(xiǎn)是原來(lái)的1.004倍。

表3 影響患者發(fā)生IAC的多因素logistic回歸

CT差值及質(zhì)量鑒別IAC與MIA和浸潤(rùn)前病變的ROC曲線(圖4)可知CT差值、質(zhì)量以及二者聯(lián)合鑒別IAC的曲線下面積分別為0.791、0.811、0.842，對(duì)應(yīng)P<0.05，說(shuō)明兩指標(biāo)對(duì)鑒別IAC與MIA和浸潤(rùn)前病變均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CT差值鑒別IAC的臨界值為342.55 HU，對(duì)應(yīng)的敏感度72.7%，特異度73.1%；質(zhì)量鑒別患者發(fā)生IAC的臨界值376.54 mg，對(duì)應(yīng)的敏感度72.7%，特異度80.8%；二者聯(lián)合鑒別IAC與MIA和浸潤(rùn)前病變對(duì)應(yīng)的敏感度81.8%，特異度75.0%。

圖4 CT差值及質(zhì)量鑒別發(fā)生IAC的ROC曲線

討 論

以往的研究AIS和MIA通常被視為葉下切除的指標(biāo)，若進(jìn)行完全切除且切緣為陰性，其術(shù)后5年無(wú)病生存率幾乎為100%[13]。因此，使用CT評(píng)價(jià)SSNs的侵襲性可能會(huì)影響肺結(jié)節(jié)管理方法的選擇。本研究結(jié)果提示SSNs的CT定量指標(biāo)對(duì)鑒別IAC與MIA及浸潤(rùn)前病變有重要意義且發(fā)現(xiàn)SSNs的CT差值和質(zhì)量是發(fā)生IAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其最佳臨界值分別為342.55 HU(敏感度72.7%，特異度73.1%)和376.54 mg(敏感度72.7%，特異度80.8%)。

本研究我們采用了不同于其他相關(guān)研究的分組方法來(lái)分析肺結(jié)節(jié)的定量影像學(xué)特征是否能區(qū)分IAC和MIA及侵襲前病變。通常來(lái)說(shuō)AAH不接受手術(shù)切除[13]；然而，無(wú)論是從CT上表現(xiàn)的磨玻璃外觀還是其他形態(tài)學(xué)特征來(lái)看AAH都不容易與AIS及MIA區(qū)分[14]。Ding等嘗試將AIS與MIA作為同一組，研究該組與IAC組的侵襲性[15]。他們認(rèn)為對(duì)于pGGNs其最大直徑>12 mm是IAC的可靠預(yù)測(cè)因子，而PSNs其最大直徑>15.4 mm更傾向IAC，但并未將AAH考慮在內(nèi)。本研究11個(gè)AAH被納入MIA及浸潤(rùn)前病變組(A組)，作為對(duì)Ding等研究的補(bǔ)充，這可能導(dǎo)致兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異。因此，這兩項(xiàng)研究的結(jié)果仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

值得一提地是我們只納入直徑≤3 cm的pGGNs和實(shí)性成分≤5 mm、總直徑≤3 cm的PSNs。入選標(biāo)準(zhǔn)的主要原因有3個(gè)：首先，取肺結(jié)節(jié)的直徑臨界值為3 cm。與直徑>3 cm的SSNs相比對(duì)于直徑≤3 cm的SSNs的管理存在很大爭(zhēng)議。其次，0.6～3 cm的pGGNs臨床T分期被分為cTis；pGGNs>3 cm被認(rèn)為是鱗狀為主型腺癌。總直徑≤3 cm且實(shí)性成分≤5 mm的PSNs認(rèn)為是cT1mi；如果PSNs的實(shí)性成分>5 mm，則T分期由實(shí)性成分[16]的大小決定。第三，臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)pGGNs和實(shí)性成分≤5 mm的PSNs有相同的生物學(xué)行為，因此把他們放在一起。

質(zhì)量可以同時(shí)反映肺結(jié)節(jié)的體積和密度，從而更準(zhǔn)確地反映結(jié)節(jié)特征[12]。因此，質(zhì)量有助于鑒別SSNs中IAC的發(fā)生，其精確度可能優(yōu)于直徑、密度或體積。本研究單變量分析顯示兩組患者平均直徑、體積、質(zhì)量等方面存在顯著差異，而在二元logistic回歸分析中質(zhì)量的診斷效能更高，其最佳臨界值是376.54 mg。Lim等[17]報(bào)道鑒別IAC和AIS/MIA的質(zhì)量最佳臨界值是0.472 g，Liu等[10]報(bào)告指出區(qū)分IAC和AAH/AIS/MIA的質(zhì)量最佳臨界值為386 mg。這種差異可能是由于納入SSNs的類型和大小不同造成的。本研究我們納入直徑≤3 cm的pGGNs和總直徑≤3 cm且實(shí)性成分≤5 mm的PSNs，而Lim等[17]僅納入直徑≥1 cm的pGGNs且未納入AAH；Liu等[10]報(bào)告鑒別IAC和AAH/AIS/MIA的質(zhì)量臨界值為386 mg，僅適用于pGGNs。此外，Son等[18]報(bào)告IAC與MIA或AIS之間的質(zhì)量在單變量分析上存在顯著差異；但是，在多變量分析中沒(méi)有顯著差異。

以往對(duì)SSNs的定量影像學(xué)特征分析多集中在最大/最小CT值和平均CT值等[19-21]。但平均 CT 值即使避開血管等部位仍易受患者年齡、病灶的部位、患者不同的呼吸程度、是否合并肺部基礎(chǔ)疾病、是否注射對(duì)比劑等因素的影響。本研究采用結(jié)節(jié)與肺組織的CT差值作為定量指標(biāo)，用來(lái)減少各種因素對(duì)于研究的影響，具有較可靠的診斷效能。經(jīng)ROC曲線分析CT差值是鑒別IAC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng) CT 差值>342.55 HU，鑒別SSNs發(fā)生IAC的敏感度72.7%，特異度73.1%，AUC 0.791。謝超等報(bào)道CT差值作為IAC的預(yù)測(cè)因素，當(dāng)閾值為226 HU，敏感度和特異度分別為81.94%和85.71%，AUC為0.87。這種差異可能是由于謝超等僅納入pGGNs且病理類型未包含AAH造成的。

本研究利用ROC分析危險(xiǎn)因素對(duì)鑒別IAC和MIA及浸潤(rùn)前病變的診斷價(jià)值，經(jīng)ROC分析，質(zhì)量和CT差值二者結(jié)合起來(lái)，AUC值為0.842，這表明與這些因素的單獨(dú)使用相比聯(lián)合使用有助于更準(zhǔn)確地鑒別IAC的發(fā)生。

本研究還存在一些局限性。本研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，所選擇的SSNs僅包含外科手術(shù)后的SSNs，排除了有長(zhǎng)期隨訪但沒(méi)有手術(shù)干預(yù)的SSNs，樣本存在選擇偏倚；第二，測(cè)量方法存在誤差，盡管是計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算，但人為勾畫肺組織的感興趣區(qū)不能避開所有的血管、支氣管等，這些都存在誤差，影響結(jié)果的重復(fù)性。

綜上所述，我們認(rèn)為CT差值和質(zhì)量的最佳臨界值分別為342.55 HU和376.54 mg，可作為鑒別IAC與MIA和浸潤(rùn)前病變的可靠指標(biāo)。聯(lián)合這兩個(gè)指標(biāo)鑒別IAC與MIA和浸潤(rùn)前病變的效能大于單獨(dú)指標(biāo)。