李建玉，鄭慧，王珊，徐麗瑩，廖美焱

乳腺癌是女性最常見且死亡率最高的惡性腫瘤[1]，乳腺磁共振成像是乳腺疾病診斷的重要工具[2]。據(jù)美國(guó)放射學(xué)會(huì)(American College of Radiology，ACR)提出的乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)，乳腺M(fèi)RI BI-RADS 4類病變不具有惡性腫瘤的典型影像學(xué)特征，惡性可能性為2%～95%。其中非腫塊樣病變(非腫塊樣強(qiáng)化)為不具備三維特征，無明顯占位效應(yīng)，不同于周圍正常乳房實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，常伴有脂肪或正常組織[3]。非腫塊樣病變可能為浸潤(rùn)性乳腺癌和原位癌共同存在的表現(xiàn)[4]。因非腫塊樣病變的邊界定義不清，對(duì)于以非腫塊樣病變形式存在的乳腺癌，保乳手術(shù)存在病變不能完整切除的風(fēng)險(xiǎn)。高危人群中MRI被多個(gè)國(guó)家和國(guó)際準(zhǔn)則推薦為重要的補(bǔ)充篩查手段，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MRI篩查幾乎可在所有評(píng)估人群中早期發(fā)現(xiàn)癌癥。在經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)的手中，MRI可改善手術(shù)方法，減少再次切除的次數(shù)，同時(shí)避免不必要的乳房切除術(shù)。本研究擬基于乳腺M(fèi)RI的影像學(xué)特征，建立BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，為臨床處理決策提供參考。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性分析本院2017年1月-2019年12月乳腺M(fèi)RI診斷為BI-RADS 4類非腫塊樣病變女性患者的影像及臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺術(shù)前1周內(nèi)MRI診斷為BI-RADS 4類非腫塊樣病變；②所有病變均經(jīng)手術(shù)或組織學(xué)活檢病理證實(shí)；③ MRI影像及臨床資料完整。本研究獲得了本單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2.成像方法及影像分析

使用Siemens Prisma 3.0T磁共振掃描儀、乳腺專用4通道線圈進(jìn)行掃描，俯臥位檢查。常規(guī)掃描序列包括：軸面T2WI，TR 1480 ms，TE 100 ms，層厚3 mm，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm；軸面抑脂T2WI，TR 4000 ms,TE 55 ms，層厚3 mm，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm；軸面T1WI，TR 4.0 ms，TE 1.3 ms，層厚3.0 mm，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm；擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)，TR 5800 ms，TE 100 ms，層厚3.0 mm，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)T1WI脂肪抑制1+7期Dynamic VIEWS序列，TR 4.0 ms，TE 1.3 ms，層厚1.2 mm，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm，激勵(lì)次數(shù)1，翻轉(zhuǎn)角度13°；最后掃描矢狀面T1WI延遲強(qiáng)化序列，TR 8.4 ms，TE 4.1 ms，層厚3.0 mm，F(xiàn)OV 200 mm×180 mm。增強(qiáng)掃描同時(shí)進(jìn)行數(shù)字減影形成最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)圖像。所有MR圖像在圖片存檔及通信系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)工作站進(jìn)行審查。在后處理工作站進(jìn)行時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-intensity curve，TIC)獲取，在病灶強(qiáng)化最明顯的期相(一般為第3期)選取病灶強(qiáng)化實(shí)質(zhì)部分，勾畫感興趣區(qū)((region of interest，ROI))，每個(gè)ROI面積在20～40 mm2，選取惡性程度最高的TIC曲線類型。表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖的ROI選擇勾畫病灶強(qiáng)化區(qū)所對(duì)應(yīng)的ADC圖中最暗的區(qū)域，同時(shí)應(yīng)該避免囊變、壞死或不增強(qiáng)的區(qū)域，測(cè)量病灶3個(gè)不同區(qū)域ROI值，記錄其平均值。

據(jù)2013年ACR BI-RADS診斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析BI-RADS 4類非腫塊樣病變患者的年齡、病灶大小(軸面測(cè)量病灶所累及的最大徑線)、乳腺腺體類型，背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化、分布、內(nèi)部強(qiáng)化方式、腋窩淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)改變(淋巴門消失或短徑>5 mm、邊緣不規(guī)則、皮質(zhì)不均勻、雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)不對(duì)稱)、相關(guān)特征是否陽(yáng)性(累及皮膚、乳頭或胸壁)、TIC類型。MIP陽(yáng)性表現(xiàn)為雙側(cè)乳腺供血不對(duì)稱的增加或病變周圍血管的陽(yáng)性征象[5]。臨床工作中MIP陽(yáng)性對(duì)于發(fā)現(xiàn)病變存在一定的敏感性，本研究將這個(gè)征象納入分析。本研究由兩名工作超過5年的高年資乳腺診斷醫(yī)師共同對(duì)MRI圖像進(jìn)行討論形成一致意見。

3.統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 23.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差相等時(shí)使用參數(shù)檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，否則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，用中位數(shù)±四分位數(shù)間距表示。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以病例數(shù)(n)和組成比(%)表示。當(dāng)其中某一個(gè)計(jì)數(shù)值<5時(shí)，使用Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素及多因素logisitic回歸分析篩選BI-RADS 4類非腫塊樣病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用R軟件(版本R4.0.3)建立列線圖預(yù)測(cè)模型。

線型圖是評(píng)估腫瘤和醫(yī)學(xué)預(yù)后的常用工具，能夠據(jù)患者和疾病的特征評(píng)估個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)[6]。通過鑒別力及校準(zhǔn)曲線評(píng)估列線圖的預(yù)測(cè)性能。模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度用一致性指數(shù)(C-index)進(jìn)行評(píng)估，C-index的數(shù)值范圍為0.5～1.0，數(shù)值越大代表其鑒別能力越強(qiáng)。列線圖的校準(zhǔn)曲線是通過繪制散點(diǎn)圖進(jìn)行預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率的比較，每個(gè)散點(diǎn)均代表預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率的偏差，理想的列線圖預(yù)測(cè)模型的散點(diǎn)應(yīng)均落在45°斜線附近[6]。本研究采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1000次進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，并以本院2020年1-12月進(jìn)行乳腺M(fèi)RI檢查并經(jīng)手術(shù)或活檢病理證實(shí)的55例非腫塊樣病變患者(包括浸潤(rùn)性乳腺癌13例，導(dǎo)管原位癌3例，浸潤(rùn)性小葉癌3例，導(dǎo)管內(nèi)癌2例，浸潤(rùn)性實(shí)性乳頭狀癌1例，混合性癌1例，腺病6例，肉芽腫小葉性乳腺炎16例，慢性化膿性炎3例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤2例，纖維腺瘤2例，乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥伴膿腫形成1例，其他良性病變2例)用于外部驗(yàn)證。

結(jié) 果

1.臨床資料

120例女性患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，年齡21～77歲，平均42.8±12.1歲，良性病變74例包括乳腺腺病29例、肉芽腫性小葉性乳腺炎12例、纖維腺瘤6例、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤10例、慢性化膿性炎4例、導(dǎo)管上皮增生2例、纖維囊性乳腺病2例、硬化性淋巴細(xì)胞性小葉炎1例以及8例其他良性病變(慢性炎癥3例、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)2例、間質(zhì)玻璃樣變1例、脂肪壞死1例、汗管瘤1例)。惡性病變46例包括乳腺浸潤(rùn)性癌23例、導(dǎo)管原位癌9例、導(dǎo)管內(nèi)癌2例、混合性癌12例。

2.BI-RADS 4類非腫塊樣惡性病變獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示良惡性病變背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化、分布類型、內(nèi)部強(qiáng)化方式、腋窩淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)改變、MIP陽(yáng)性、TIC曲線類型、DWI和ADC值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。在多因素logistics回歸分析中，我們將輕微或輕度的背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與中度或明顯強(qiáng)化的背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化并未被納入方程。由于ADC是連續(xù)型變量，本研究通過繪制ADC的ROC曲線獲取ADC的最佳截取值為1.037×10-3mm2/s,將ADC值分為兩組納入多因素logistics回歸分析。多因素分析顯示分布類型、腋窩淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)改變、MIP陽(yáng)性和ADC值是非腫塊樣惡性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.05(表1、表2)。

表1 非腫塊樣病變MRI影像征象單因素分析結(jié)果 [n(%)]

表2 非腫塊樣病變MRI影像征象logistic回歸分析結(jié)果 [n(%)]

3.列線圖模型構(gòu)建與評(píng)估

據(jù)多因素logistic回歸分析結(jié)果通過R軟件構(gòu)建預(yù)測(cè)BI-RADS 4類非腫塊樣惡性病變風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型(圖1)。據(jù)每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素所對(duì)應(yīng)的分值標(biāo)尺(0～100)得到該因素相對(duì)應(yīng)的得分，對(duì)各項(xiàng)因素的得分相加獲得總分，從總分向下投射得到相對(duì)應(yīng)的BI-RADS 4類非腫塊樣病變的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)概率值。構(gòu)建的列線圖模型表明非腫塊樣病變表現(xiàn)為腋窩淋巴結(jié)腫大、MIP陽(yáng)性、病變呈節(jié)段分布、病灶A(yù)DC值≤1.037×10-3/mm2的患者，列線圖模型評(píng)分越高，該病變?yōu)閻盒缘娘L(fēng)險(xiǎn)越大。本研究的內(nèi)部驗(yàn)證及外部驗(yàn)證C-index分別為0.905(95%CI：0.849～0.961)、0.843(95%CI：0.735～0.950)，表明該模型具有較好的鑒別及預(yù)測(cè)BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變風(fēng)險(xiǎn)的能力。通過繪制預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的校準(zhǔn)曲線進(jìn)行一致性測(cè)試，每個(gè)散點(diǎn)均代表非腫塊樣病變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)概率的分布情況，較寬虛線代表理想曲線，提示理想的列線圖預(yù)測(cè)模型的所有散點(diǎn)均應(yīng)落在45°斜線附近，較細(xì)虛線代表實(shí)際曲線，代表本研究120例病灶實(shí)際預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)線代表偏倚校準(zhǔn)曲線，代表采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1000次進(jìn)行偏倚校準(zhǔn)，評(píng)估列線圖的實(shí)際觀察表現(xiàn)[7]。在內(nèi)部驗(yàn)證及外部驗(yàn)證中均顯示本研究的列線圖模型預(yù)測(cè)BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變風(fēng)險(xiǎn)概率與實(shí)際BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變風(fēng)險(xiǎn)概率相關(guān)性良好(圖2)。典型的非腫塊樣惡性病變的MRI影像學(xué)表現(xiàn)見圖3，典型的非腫塊樣良性病變的MRI影像學(xué)表現(xiàn)見圖4。

圖1 預(yù)測(cè)BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。

圖2 列線圖a)內(nèi)部驗(yàn)證與b)外部驗(yàn)證校準(zhǔn)曲線散點(diǎn)圖。

圖3 典型的乳腺非腫塊樣良惡性病變的MRI影像學(xué)表現(xiàn)。病例1，女，28歲。MRI圖像示病灶位于左乳外下象限。a)T1WI抑脂減影早期明顯強(qiáng)化，病灶呈節(jié)段樣分布；b)延遲期可見病灶呈簇環(huán)狀強(qiáng)化，病灶中央?yún)^(qū)強(qiáng)化減低；c)矢狀面明顯顯示節(jié)段分布病變；d)腋窩矢狀面見淋巴結(jié)腫大;e)DWI圖見病變強(qiáng)化區(qū)彌散受限高信號(hào);f)ADC圖見病變強(qiáng)化信號(hào)明顯減低，平均ADC值約0.825×10-3mm2/s；g)MIP 圖像左側(cè)乳腺病變區(qū)血管增多、增粗，MIP陽(yáng)性；h)雙側(cè)腋窩軸面見左側(cè)腋窩比右側(cè)腋窩淋巴結(jié)數(shù)量增多，體積增大，箭示結(jié)構(gòu)改變的淋巴結(jié)。據(jù)列線圖模型示該病變的惡性概率>99%，病理診斷為非特殊類型浸潤(rùn)性乳腺癌。

圖4 病例2，女，37歲。MRI圖像示病灶位于左乳外傷象限。a)T1WI抑脂減影早期輕度強(qiáng)化，病灶呈線樣分布(箭)；b)延遲期見病灶強(qiáng)化均勻，較早期強(qiáng)化明顯；c)矢狀面見病灶線樣分布；d)腋窩矢狀面未見明顯腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)腋窩結(jié)構(gòu)對(duì)側(cè);e)雙側(cè)腋窩軸面DWI圖見病變強(qiáng)化區(qū)彌散受限高信號(hào);f)ADC圖見病變強(qiáng)化信號(hào)輕微減低，平均ADC值約1.353×10-3mm2/s；g)MIP圖像示雙側(cè)乳腺血管對(duì)側(cè)，未見明顯異常增粗、增多征象；列線圖模型提示該病變的惡性概率約為11%，病理診斷為汗管瘤。

討 論

乳腺非腫塊樣病變病理類型廣泛，缺乏典型的影像表現(xiàn)，臨床上容易漏診或誤診[8,9]。非腫塊樣病變可由乳腺癌不同階段的病變組成[4]。Machida等[10]研究顯示惡性非腫塊樣病變最常見的病理類型為原位導(dǎo)管癌(76/131,58%)。本研究中BI-RADS 4類非腫塊樣病變主要為浸潤(rùn)性乳腺癌(23/46，50%)。有研究顯示磁共振可用于非腫塊樣病變良惡性的診斷與鑒別診斷的價(jià)值，未見磁共振對(duì)非腫塊樣病變的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型相關(guān)研究報(bào)道[11,12]。本研究基于BI-RADS 4類非腫塊樣病變的4項(xiàng)MRI影像特征(即腋窩淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)改變、MIP類型、分布類型和ADC值)建立了乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，內(nèi)部驗(yàn)證與外部驗(yàn)證的C-index分別為0.905、0.843，且它們的校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示該列線圖模型預(yù)測(cè)的非腫塊樣病變?nèi)橄侔╋L(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性良好。

乳腺M(fèi)RI具有優(yōu)秀的軟組織分辨率，不僅可以提供解剖學(xué)特征，還可以反映病灶的功能學(xué)改變[13]。乳房MRI被廣泛用于乳腺癌患者術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)的狀態(tài)，其表現(xiàn)優(yōu)于超聲或鉬靶等其他技術(shù)[14]。既往研究表明腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者重要的預(yù)后因素，對(duì)于確定是否需要輔助全身化療或術(shù)后放療至關(guān)重要[15]。本研究建立的預(yù)測(cè)模型表明腋窩淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)改變是預(yù)測(cè)BI-RADS 4類非腫塊乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.387，P=0.019)。MRI動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MIP圖像可以清晰顯示腫瘤血管及強(qiáng)化病灶。Zhao等[5]研究發(fā)現(xiàn)MIP陽(yáng)性可以幫助區(qū)分惡性和良性乳腺病變，其特異度和敏感度分別為86.4%、82.9%。本研究結(jié)果顯示MIP陽(yáng)性在惡性病變中更為多見(P<0.05)。這可能是由于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)需要營(yíng)養(yǎng)供給，從而刺激了新血管生成，與正常血管相比腫瘤血管中血管內(nèi)皮細(xì)胞增多、血流阻力降低和腫瘤代謝高等[16]。同時(shí)，本研究在部分良性非腫塊病變中也可見到MIP陽(yáng)性，包括11例肉芽腫性小葉性乳腺炎，3例慢性化膿性炎，1例硬化性淋巴細(xì)胞性小葉性炎，2例為其它慢性炎癥，6例乳腺腺病和2例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，這些病例的病理類型主要是炎癥和乳腺增生癥。乳腺的炎性改變使得病灶周圍的腺體組織存在充血腫脹的情況，血管可在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)中生成，同時(shí)增加了血管的數(shù)量，擴(kuò)張了血管，進(jìn)行血管減影時(shí)可顯示病灶周圍的血管增多、增粗；對(duì)于乳腺增生癥的病例MIP表現(xiàn)為陽(yáng)性，可能的原因是隨乳腺增生程度的增加,組織血管生成因子的表達(dá)增強(qiáng),從而刺激血管生成。既往的研究表明背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)具備一定的相關(guān)性，在一定程度上能反映人體組織器官受腫瘤影響發(fā)生的一系列微環(huán)境的改變[17]。Thompson等[18]Meta分析納入了18項(xiàng)研究(包括1910例乳腺癌病人和2541名對(duì)照者)表明在高危婦女中中度或輕度背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化與較高的乳腺癌發(fā)病率有關(guān)，而在平均風(fēng)險(xiǎn)水平組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，本研究的單因素分析顯示背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化可能與乳腺癌的發(fā)生存在相關(guān)性，Logistic回歸分析中我們將輕微或輕度強(qiáng)化與中度或明顯強(qiáng)化進(jìn)行分類對(duì)比，結(jié)果顯示背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化并未并納入回歸方程中。本研究BI-RADS 4類非腫塊樣病變惡性病變最常見的分布類型為節(jié)段樣分布，良性病變以區(qū)域分布為主。本研究結(jié)果顯示節(jié)段樣分布為乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(0=0.000),局灶分布與多區(qū)域分布也與惡性病變存在顯著相關(guān)性。Chloé等[4]研究對(duì)MRI影像征象及病理特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示節(jié)段樣分布與乳腺炎或?qū)Ч馨┫嚓P(guān)；纖維化和假血管瘤性間質(zhì)增生與區(qū)域非腫塊樣病變相關(guān)。與正常和良性乳腺組織相比乳腺惡性組織擴(kuò)散明顯受限，ADC值顯著降低[19]。本研究列線圖模型可看出ADC值越低惡性腫瘤的可能性就越高，這是因?yàn)閻盒阅[瘤細(xì)胞數(shù)量增加、細(xì)胞核大、大分子蛋白豐富和細(xì)胞外間隙減少等因素使彌散能力顯著下降,但同時(shí)ADC值可能受到病灶內(nèi)出血或壞死等因素影響,所以一般在勾畫ROI時(shí)應(yīng)避免病灶出血或壞死區(qū)[20]。

綜上所述，本研究基于乳腺BI-RADS 4類非腫塊樣病變磁共振影像相關(guān)特征表現(xiàn)，建立了一個(gè)數(shù)據(jù)化的乳腺M(fèi)RI BI-RADS 4類非腫塊樣惡性病變預(yù)測(cè)模型圖，可對(duì)乳腺非腫塊樣病變患者進(jìn)行個(gè)性化的惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有助于臨床診治。