侯豪華,毛玲玲,梁玉紅,劉 蕓,劉學(xué)升,鄧寶成

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染科，遼寧 沈陽(yáng) 110001；2.遼寧省疾病預(yù)防控制中心，遼寧 沈陽(yáng) 110001；3.大連市疾病預(yù)防控制中心，遼寧 大連 116021)

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(sever fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)是近年來(lái)的新發(fā)感染病，2009年首次出現(xiàn)在湖北、河南、安徽、遼寧、江蘇等地?；颊咧饕憩F(xiàn)為發(fā)熱、乏力、肌痛,以及消化道癥狀等同時(shí)伴有血小板的嚴(yán)重降低。2010年我國(guó)首次分離出該病毒毒株并命名為“發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(SFTSV)”[1]，2018年國(guó)際病毒學(xué)委員會(huì)將該病毒納入布尼亞病毒目白纖病毒科班陽(yáng)病毒屬[2-3]。2012年和2013年在韓國(guó)、日本分別報(bào)道了該病毒[4-5]。美國(guó)出現(xiàn)與該病毒相關(guān)的heartland病毒[6]，2019年越南在回顧性病例研究中證實(shí)當(dāng)?shù)卮嬖赟FTSV[7]。SFTSV目前在全球范圍內(nèi)廣泛傳播，截至2018年我國(guó)在25個(gè)省份報(bào)道了該病例，共報(bào)道病例11 995例，實(shí)驗(yàn)室確診病例7 721例，病死率達(dá)10.5%[8]。SFTS主要的傳播途徑是蜱蟲叮咬，但是已證實(shí)直接接觸患者血液、體液也可以人人傳播[9]。遼寧省作為最早出現(xiàn)該疾病的幾個(gè)省份之一，確診病例主要集中在遼寧東部的丹東市，前期工作中我們對(duì)遼寧東部地區(qū)的病例進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)分析[10-11]。近年來(lái)遼寧東部地區(qū)SFTS發(fā)病率逐漸降低，但遼寧南部地區(qū)確診病例卻逐漸增多，尚缺乏遼寧南部地區(qū)病例特征、預(yù)后和預(yù)后影響因素的分析。本研究將2018—2020年遼寧南部地區(qū)大連市確診的SFTS病例作為研究對(duì)象，分析其臨床特征、預(yù)后及其影響因素，為提高危重患者的治愈率提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 臨床病例 收集2018年1月—2020年7月大連市疾病預(yù)防控制中心確診的SFTS患者112例。所有病例均是根據(jù)《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南》[12]進(jìn)行診斷，所有病例血清檢測(cè)SFTSV核酸均為陽(yáng)性(均采用熒光PCR技術(shù)進(jìn)行鑒定，試劑盒采用中山生物生產(chǎn)新布尼亞病毒核酸檢測(cè)試劑盒)。本研究已通過(guò)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入指標(biāo) 在本研究中，納入指標(biāo)包括患者年齡、發(fā)病到入院間隔、住院時(shí)間、感染途徑、臨床特征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布的變量，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的變量采用四分位數(shù)表示，組間比較通過(guò)非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，logistic回歸分析判斷與患者死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)及患者基本信息 本研究共納入112例患者，男性58例，女性54例。死亡病例33例，病死率達(dá)29.5%?；颊吣挲g分布在8～89歲，其中≥60歲的患者78例(69.6%)。所有患者發(fā)病時(shí)間分布在5—10月，以6～8月份較為集中，共81例患者(72.3%)；患者職業(yè)以農(nóng)民居多，共91例(81.3%)；均為散發(fā)病例，其中33例有明確的蜱蟲叮咬史，3例患者接觸過(guò)因該疾病死亡患者的體液或者血液后而感染。其他患者雖無(wú)明確的蜱蟲叮咬史，但均有野外工作史。77例(68.8%)患者合并有其他疾病，其中合并高血壓患者27例，合并糖尿病患者21例，合并房顫患者4例，合并支氣管炎患者11例，1例患者合并丙型病毒炎肝炎，1例患者合并乙型病毒性肝炎。死亡組患者合并糖尿病、高血壓、房顫的比例高于存活組，兩者之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 SFTS患者存活組與死亡組基本資料比較

2.2 患者臨床癥狀以及體征 患者入院時(shí)主要表現(xiàn)為發(fā)熱，其次是乏力、惡心、腹瀉、嘔吐、厭食等消化道癥狀以及淋巴結(jié)腫大，部分患者出現(xiàn)皮疹、腹痛、咳嗽咳痰表現(xiàn)。嚴(yán)重患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和出血癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)是舌顫、反應(yīng)遲緩、表情淡漠，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙。出血主要表現(xiàn)為瘀點(diǎn)、瘀斑、牙齦出血、消化道出血等。存活組與死亡組兩組患者在入院時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和出血比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 SFTS患者存活組與死亡組臨床癥狀比較(例)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果 SFTS患者往往會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞(WBC)和血小板(PLT)的降低。分析SFTS患者入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果顯示，存活組患者和死亡組患者均出現(xiàn)了血小板的降低，同時(shí)可能伴有肝酶、心肌酶的升高，腎功能、凝血等指標(biāo)的升高。存活組和死亡組患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較，鈣離子(Ca2+)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原活動(dòng)度(APTT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清清蛋白(ALB)、PLT、C反應(yīng)蛋白(CRP)、病毒載量各組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 SFTS患者存活組與死亡組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

2.4 SFTS患者預(yù)后相關(guān)因素分析 單因素分析共納入17個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和13個(gè)臨床特征評(píng)估與存活組、死亡組之間的關(guān)系，結(jié)果表明，存活組與死亡組患者在年齡、基礎(chǔ)疾病、住院時(shí)間，以及入院時(shí)合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或者出血表現(xiàn)，Ca2+、ALT、AST、LDH、CK、Cr、BUN、PT、APTT、ALB、PLT、CRP、病毒載量水平之間存在差異(均P<0.05)。將單因素分析中P<0.05的因素納入logistic分析中，結(jié)果病毒載量水平、早期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出血表現(xiàn)、CK>170 U/L可作為患者預(yù)后的影響因素。見表4。

表4 SFTS患者預(yù)后相關(guān)因素logistic分析結(jié)果

3 討論

SFTS屬于新發(fā)感染病，無(wú)特異性較高的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，早期確診困難，需要與其他蜱傳疾病相鑒別，該疾病目前尚無(wú)早期的診斷手段和明確的治療方案，早期識(shí)別，早期對(duì)癥治療是降低病死率的有效手段。據(jù)報(bào)道在2009年發(fā)現(xiàn)該疾病，初始病死率高達(dá)30%[1]，我國(guó)平均病死率為10.5%[8]。遼寧省是SFTS發(fā)病率較高的省份，近年來(lái)確診病例不斷增加。前期研究發(fā)現(xiàn)，遼寧東部地區(qū)SFTS病死率已經(jīng)從發(fā)病初的12.1%降至3.2%[10]，但目前遼南大連地區(qū)病死率仍然高達(dá)29.5%。前期研究[10]對(duì)遼寧東部地區(qū)患者的臨床特征以及預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析，本研究結(jié)果表明兩地病例臨床特征以及預(yù)后影響因素?zé)o明顯差異。

SFTS病例多分布在4—10月，7、8月為高發(fā)月份，農(nóng)民和丘陵、山地工作者屬于高發(fā)人群，因其工作環(huán)境更易接觸到蜱蟲，感染的概率更大。SFTS主要的傳播途徑是蜱蟲叮咬，接觸患者的體液或者血液也可能引起人人傳播。研究[13]表明，感染途徑不同可能導(dǎo)致患者不同的結(jié)局，通過(guò)接觸患者體液血液而感染的病例往往癥狀較輕，預(yù)后較好。本研究發(fā)生人際傳播的3例感染者，其中1例患者死亡。在人際傳播引起的聚集性發(fā)病研究中，并非所有接觸患者血液體液的人都會(huì)感染，3例感染患者中1例死亡，其余兩例存活，人際傳播可能與遺傳易感性有關(guān)[14]。在本研究中，蜱蟲叮咬在危重組與普通組之間的差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)研究[15-16]表明，年齡因素可以作為SFTS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與此一致，可能是因?yàn)楦吣挲g組患者的免疫力較差，在SFTSV感染動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)免疫力正常的大鼠對(duì)SFTSV不敏感，但是基因敲除免疫缺陷的鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，甚至死亡。

SFTSV具有泛噬性，會(huì)對(duì)人體的各個(gè)器官、細(xì)胞產(chǎn)生損傷，引起相應(yīng)的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的升高。SFTS患者臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、厭食、惡心、嘔吐等消化道癥狀，以及肌肉酸痛、咳嗽、咳痰、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，嚴(yán)重患者會(huì)出現(xiàn)瘀血、瘀斑、消化道出血等出血癥狀，或者舌體、肢體顫動(dòng)、神志不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和出血表現(xiàn)可以作為判斷患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10,17]。本研究中33例死亡患者，入院時(shí)30例患者已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，16例患者出現(xiàn)出血癥狀。logistic分析結(jié)果顯示，早期神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和出血表現(xiàn)可作為影響患者預(yù)后的因素。當(dāng)患者合并基礎(chǔ)疾病時(shí)，會(huì)增加患者病死率。本研究高血壓、糖尿病、房顫三個(gè)指標(biāo)，存活組與死亡組患者比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究顯示，當(dāng)患者合并慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病時(shí)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高[18]。

研究[19-20]顯示，SFTS實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化可用來(lái)預(yù)測(cè)患者疾病進(jìn)展，患者預(yù)后。SFTSV可以侵襲患者各個(gè)器官，在本研究中患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝、腎、心肌、血液受損的癥狀，出現(xiàn)ALT、AST升高，ALB的降低反映肝臟受損的情況。研究發(fā)現(xiàn)，患者以肝酶升高為主，較少出現(xiàn)膽紅素的異常，反映以肝細(xì)胞受損為主。死亡組患者出現(xiàn)明顯的凝血功能異常，PT時(shí)間延長(zhǎng)，APTT降低，存活組與死亡組患者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BUN、Cr的變化反映腎受損嚴(yán)重程度，死亡組患者較存活組患者升高明顯，而在存活組患者中大多數(shù)患者的BUN水平正常，肌酐輕微升高。本研究中，AST/ALT的水平升高，提示AST水平的升高不僅是肝功能受損引起，還包括心肌功能的受損。LDH、CK升高明顯，CK可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的指標(biāo)。研究[21-22]顯示，LDH水平升高可作為SFTS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP水平反映患者細(xì)菌病毒感染程度，死亡組患者出現(xiàn)明顯升高。SFTS患者往往伴有不同程度的離子紊亂，主要表現(xiàn)為低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥，K+和Na+降低兩組間差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ca2+降低兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

病毒載量的變化對(duì)于預(yù)測(cè)患者的疾病進(jìn)展具有一定的價(jià)值，持續(xù)的病毒載量檢測(cè)可以用于判斷患者所處疾病階段以及預(yù)后。在本研究中，存活組與死亡組患者入院時(shí)病毒載量具有明顯的差異，且可作為患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究[21]表明，在疾病的不同階段病毒載量有變化。發(fā)熱期存活組與死亡組患者病毒載量都處于一個(gè)較高的水平，在多器官功能障礙期，存活組患者體內(nèi)病毒開始逐漸清除，而死亡組患者病毒載量仍處于較高水平，對(duì)于判斷疾病進(jìn)展有一定的幫助。本研究局限之處是未對(duì)患者不同階段的病毒載量進(jìn)行對(duì)比研究，缺乏患者治療過(guò)程中細(xì)胞因子水平變化的相關(guān)數(shù)據(jù)，無(wú)法判斷細(xì)胞因子水平在SFTS疾病進(jìn)展中的作用。

目前，SFTS患者的治療仍以對(duì)癥治療為主，利巴韋林治療SFTS存在爭(zhēng)議性，血漿置換能夠讓進(jìn)展迅速的SFTS患者臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)得到改善，但是能否降低SFTS患者的病死率還未證實(shí)。目前一項(xiàng)回顧性研究[23]提示,鈣通道阻滯劑可有效降低SFTS病死率，也許可為SFTS治療提供依據(jù)，開發(fā)有效預(yù)防SFTS疫苗以及治療藥物依舊是目前該疾病的研究重點(diǎn)。

綜上所述，遼寧南部大連地區(qū)SFTS患者的臨床特征和預(yù)后影響因素分析結(jié)果與遼寧東部地區(qū)無(wú)明顯差異，但目前大連地區(qū)病死率卻遠(yuǎn)高于遼寧東部等地區(qū)，大連地區(qū)高病死率的原因是否與兩地病毒株和毒力差異，以及兩地臨床治療差異等相關(guān)，需要進(jìn)一步的研究闡明。